專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的新化合物、它們的制備方法及它們作為藥物的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188，及Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340403-410，描述了一種非經(jīng)典的5-羥色胺受體，現(xiàn)在稱為5-HT4受體，以及也為5-HT3受體拮抗劑的ICS205-930，作為這種受體的拮抗劑。
WO 91/16045(SmithKline and French Laboratories Limited)描述了心臟的5-HT4受體拮抗劑在治療前房心律失常及中風(fēng)中的用途。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)，WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040及WO 93/18036(SmithKline Beecham plc)描述了具有5-HT4受體拮抗劑活性的化合物。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了某些也具有5-HT4受體拮抗劑性質(zhì)的新化合物。
因此，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽，以及通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用作5-HT4受體拮抗劑的藥物方面的用途
X-CO-Y-Z (Ⅰ)其中X是單環(huán)或多環(huán)芳香基，如式(a)(b)(c)(d)(e)(f)或(g)的基團
其中L是N或CRs其中Rs是氫，C1-6烷氧基，鹵素，C1-4烷基或氰基;
Q是NRa1，CH2，O或SW是CH或N;
這里X1-(CH2)x-X2形成5-7元環(huán)其中X1是O或S;
X2是O，S，NR或NRCO其中R是氫或C1-6烷基;及X是1，2或3;
X3及X4之一為N和另一個為C;及X5是N或CR其中R是氫、C1-6烷氧基、鹵、C1-6烷基或氰基;
Ra1是氫、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、芳烷基、C2-6烷?；駽2-6烷酰基C1-3烷基;
Ra3是氫，鹵，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基;
Ra4是氫，鹵，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Rb1是C1-6烷氧基;及Rb2是氫、氯或氟;
Rb3是氫、C1-6烷基、被C1-6烷基任意取代的氨基，鹵素、羥基或C1-6烷氧基;
Rb4是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;及Rb5是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
Rc是氫、C1-6烷氧基、鹵或C1-6烷基;
Rd1是氫、氨基、鹵、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基;
Rd2是氫、鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
Rd3是氫、鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
Rd4和Rd5分別是氫和C1-6烷基;
Re1是氫、鹵素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-7?；?、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-7酰氨基、羥基、硝基或氨基、氨基羰基、或氨基磺?；我獾乇灰换騼蓚€選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、和C3-8環(huán)烷基C1-4烷基的基團N-取代的或被C4或C5多亞甲基雙取代;苯基或苯基C1-4烷基，在苯環(huán)上被一或兩個鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任意取代;
Re3是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
Re4是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
X6-X7是NRZ-CO或CRf1Rf2-CRf3Rf4其中R2和Rf1-Rf4分別為氫或C1-6烷基;和/或Rf1/Rf2和Rf3/Rf4一起為一個鍵和/或Rf1/Rf2/Rf3/Rf4連接形成C3-6多亞甲基;
Raf是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基;
Rbf是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Xg是O、S、SO、SO2、CH2、CH、N或NR其中R是氫或C1-6烷基;
A是2-4個碳原子飽和或不飽和的多亞甲基鏈;
Rg1和Rg2是氫或C1-6烷基;
Rg3是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基;
Rg4是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Y是O或NH;
Z是子式
其中-(CH2)n1連接在碳上;和n1是0、1、2、3或4;
q是0、1、2或3;
Ra是鏈長1-6個碳原子終端被R7取代的直鏈或支鏈亞烷基，其中R7是芳基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、5或6元單環(huán)雜芳基或通過碳原子連接的9或10元稠雙環(huán)雜芳基，或R7是C2-7烷氧羰基或仲或叔羥基取代的C1-6烷基;及R6是氫或C1-6烷基;
或其中CO-Y鍵被雜環(huán)生物(電子)等排物替代的通式(Ⅰ)化合物。
烷基或含烷基基團的實例包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支鏈、直鏈或環(huán)烷基為較合適。C1-4烷基包括甲基、乙基、正-及異丙基，正、異、仲和叔丁基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，它們可被一或多個多至4個碳原子的烷基任意取代。
芳基包括被一或多個選自鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基任意取代的苯基或萘基。
鹵包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氯。
對于通式(Ⅰ)中含Y的酰胺或酯鍵的合適的生物等排物為下式
]中虛線環(huán)表示在5-元環(huán)的任何位置的一或兩個雙鍵;H、J和I分別代表氧、硫、氮或碳，條件是H、J和I中至少一個不為碳;U代表氮或碳。
合適的生物等排物的實例在EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Led.)中被描述為X、Y和Z，如噁二唑部分。
式(a)中L優(yōu)選是C-H、C-CH3、C-Cl或C-OCH3。
式(a)中Q優(yōu)選是NRa1。
Ra1優(yōu)選是氫或甲基或乙基。
Rb1優(yōu)選是甲氧基。
Rb3優(yōu)選是氨基。
Rb4優(yōu)選是鹵。
Rb5優(yōu)選是氫。
取代基為鹵時選自氟、氯、溴和碘，Ra4為鹵素時優(yōu)選為碘。
X1-(CH2)x-X2部分合適的實例包括O-(CH2)2-O、O-(CH2)3-O、O-CH2-O、O-(CH2)2-NR、O-(CH2)2-S或O-(CH2)2-CONR，其中任何亞甲基鍵可被一或兩個C1-6烷基任意取代，如甲基。優(yōu)選的X1-(CH2)2-X2是O-(CH2)2-O。
Rd1優(yōu)選是氫或氨基。
Rd2優(yōu)選是氫或鹵。
Rd3優(yōu)選是氫或鹵。
Rd4和Rd5常為氫，當(dāng)Ra4/Rd5為C1-6烷基時，常是甲基。特別是Rd4和Rd5為甲基使含X1和X2的雙取代基為O-C(CH3)2-O。
Re1優(yōu)選是CF3或乙基X5優(yōu)選是N，C-H或C-OCH3;
Re3優(yōu)選是氫。
Re4優(yōu)選是氫或鹵，如碘。
X6-X7的合適的實例是為CRf1Rf2-CRf3Rf4時包含CH2-CH2和CH＝CH，然而X6-X7優(yōu)選是NRz-CO如NH-CO或者NEt-CO。
Raf優(yōu)選是氫。
Rbf優(yōu)選是氫或鹵，如碘。
A的含義包括-CH2-(CH2)r-CH2-其中r是0、1或2;-CH2-CH＝CH;-C(CH3)＝CH-或當(dāng)Xg是CH或N時，A可為-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其它實例在后面的實施例中敘述。
Rg1和Rg2常為氫或Rg1和Rg2是偕二甲基。
r常為1。
Rg3優(yōu)選是氫。
Rg4優(yōu)選是氫或鹵，如氟。
X的其它合適的含義在PCT/GB93/020208，PCT/EP93/02808，PCT/EP93/02775、PCT/EP93/02809、PCT/GB93/02130(均以SmithKline Beecham plc的名義)中有敘述。
Y優(yōu)選是O或NH。
當(dāng)q是2時n1優(yōu)選是1和氮雜環(huán)優(yōu)選接在4-位碳原子上。
好的Z含義包括4-哌啶甲基和4-吡咯烷基甲基，被RaN-取代。
R7含義當(dāng)為單環(huán)雜芳基時包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基或噻唑基(所有可能異構(gòu)體)。R7為雙環(huán)雜芳基時包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑、喹啉基和異喹啉基(所有可能的異構(gòu)體)。
R7含義當(dāng)為3-8元雜環(huán)基時，包括由C或N連接的、被一或兩個N、O或S間斷的多亞甲基環(huán)，例如N-連接的哌啶基或吡咯烷基。
通式(Ⅰ)化合物藥物上可接受的鹽包括與常規(guī)酸如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸的酸加成鹽以及與藥物上可接受的有機酸如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘油磷酸及葡萄糖-1-磷酸的酸加成鹽。
藥物上可接受鹽的實例包括通式(Ⅰ)化合物的季衍生物如被化合物Rx-T季化的化合物，其中Rx是C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7環(huán)烷基，和T是對應(yīng)于酸的陰離子的基團。Rx的合適的實例包括甲基、乙基及正和異丙基;及芐基和苯乙基。合適的T的實例包括鹵化物如氯化物、溴化物和碘化物。
藥物上可接受鹽的實例也包括內(nèi)鹽如N-氧化物。
通式(Ⅰ)化合物、它們藥物上可接受的鹽(包括季衍生物及N-氧化物)也可形成藥物上可接受的溶劑化物，如水合物、它包括提到的任一通式(Ⅰ)化合物或其鹽。
其中CO-Y是酯或酰胺鍵的通式(Ⅰ)化合物可通過常規(guī)的Z部分和合適的酸偶合制備。合適的方法在GB2125398A(Sandoz Limited)，GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170及WO 92/05174(Beecham Groupp.l.c)中有敘述。當(dāng)CO-Y被雜環(huán)生物等排物替代時，合適的方法在EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中有敘述，也須參考EP-A-501322(Glaxo Gloup Limited)。
本發(fā)明也包括制備其中X是式(d)的通式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括使合適的苯甲酸衍生物與合適的醇或胺反應(yīng)。這個方法包括苯甲酸衍生物，其中的芳香取代基是最終的通式(Ⅰ)化合物需要的或者是到那時可轉(zhuǎn)化的，與含有Z或那時可轉(zhuǎn)化基團的醇或胺反應(yīng)，隨后若需要，轉(zhuǎn)化苯甲酸取代基和/或Z，并任意形成藥物上可接受的鹽。
芳香取代基轉(zhuǎn)化的合適的實例包括氫到氯的氯化、硝基到氨基的還原、脫鹵化氫反應(yīng)如脫溴化氫反應(yīng)，和/或2，3-二取代苯甲酸與乙二醇的加工作用形成苯并二噁烷。但是，X的任何加工作用通常在酯或酰胺偶合前進行。
含Z部分轉(zhuǎn)化的合適的實例包括通過取代和/或脫保護對N-取代基的常規(guī)修飾，或在2-，3-或4-取代哌啶為所需終產(chǎn)物的情況下，對合適的吡啶衍生物的還原。
含中間體的Z含義在后面提及的SmithKline Beecham plc名下的專利公開中有敘述。
本發(fā)明化合物是5-HT4受體拮抗劑，因此確信它們可用于治療或預(yù)防胃腸疾病、心血管疾病和CNS疾病。
它們在治療刺激性腸綜合癥(IBS)上有潛在優(yōu)勢，特別是在IBS腹瀉方面，即這些化合物抑制了5-HT通過活化腸神經(jīng)無刺激腸蠕動的能力。在IBS的動物模型中，這可以很方便通過排糞速度的減少來測量。它們在與IBS有關(guān)的尿失禁的治療中也有潛在的用途。
它們在治療其它胃腸疾病方面也有潛在的用途，如那些與上消化道蠕動有關(guān)的疾病，和如作為止吐劑。特別地，它們在治療胃-食管反流疾病和消化不良引起的噁心和胃癥狀方面具有潛在的作用。催吐劑活性是由細(xì)胞者素劑/放射誘導(dǎo)嘔吐的已知的動物模型測定。
可抑制與5-HT有關(guān)的心房纖維性顫動和其它心房心律失常的特殊的心臟5-HT4受體拮抗劑，也可期望它減少中風(fēng)出現(xiàn)(對于合適的動物試驗方法參考A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622)。
抗焦慮活性可能通過海馬(hippocampus)(Dumuis等，1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)起作用。活性可由標(biāo)準(zhǔn)動物模型、群居試驗和X-迷宮試驗測定。
偏頭痛患者在頭疼前常經(jīng)歷焦慮和情緒緊張(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。也觀察到在偏頭痛期間和48小時之內(nèi)，腦脊髓液的環(huán)AMP水平顯著上升(Welch等，1976，Headache 16，160-167)。已確信偏頭痛，包括前驅(qū)癥狀(the prodomal phase)和有關(guān)的環(huán)AMP水平的升高，是與5-HT4受體的刺激相關(guān)的，因此服用5-HT4拮抗劑對減輕偏頭痛有有效的作用。
對之可有益處的其它CNS疾病包括精神分裂癥、帕金森氏癥和亨延頓舞蹈病。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，包括通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受的載體。
這樣的組合物可通過混合制備，通常以適于進入人體的方式如口服給藥、鼻或直腸給藥、或非腸道給藥，和如片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、重組粉劑、鼻噴霧劑、栓劑、注射和灌輸溶液或懸浮液。口服給藥組合物是優(yōu)選的，因為它們在通常使用中更方便。
口服的片劑和膠囊通常按單位劑量，并且含有常規(guī)的賦形劑如粘接劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤滑劑。片劑可采用本領(lǐng)域熟知的方法包衣，例如用腸溶衣包衣。
使用的合適的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖及其它類似劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。合適的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。
藥物上可接受的合適的潤滑劑包括月桂基硫酸鈉。口服液體制劑可以如水溶液、油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或制成在使用前用水或其它合適賦形劑重組的干產(chǎn)品。這樣的液體制劑可含常規(guī)的填加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪，乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或金合歡膠;非水載體(包括可食用油)例如杏仁油、精制的椰子油、油脂如甘油、丙二醇、或乙醇的酯;防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要的話，可加入常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
口服液體制劑通常以水溶液或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或制成使用前用水或其它賦形劑重組的干產(chǎn)品形式。這樣的液體制劑可含常規(guī)的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水載體(包括可食用油)、防腐劑、及調(diào)味劑或著色劑。
口服組合物可按常規(guī)方法如混合、填充或壓片制備?？刹捎迷倩旌喜僮鲗⒒钚詣┓稚┦褂昧舜罅刻畛鋭┑慕M合物中。當(dāng)然，這樣的操作在本領(lǐng)域也是常規(guī)的。
對于非腸道給藥，液體單位劑量形式是包含本發(fā)明化合物及無菌的賦形劑。根據(jù)賦形劑及濃度，該化合物可為懸浮或溶解的。非腸道給藥溶液的制備通常是在填充到合適的管瓶或安瓿并密封之前，將化合物溶于賦形劑并過濾滅菌。優(yōu)選的，在賦形劑中也可溶解添加劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖液。為增強穩(wěn)定性，填入管瓶和真空除去水后可將組合物冷凍。
非腸道給藥懸浮劑按基本相同的方式制備，只是化合物是懸浮而非溶解在賦形劑中，以及在懸浮于無菌賦形劑中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷而滅菌。優(yōu)選的，組合物中可加入表面活性劑或潤滑劑，以有利于本發(fā)明均勻分散。
本發(fā)明進一步提供了治療或預(yù)防哺乳動物如人的刺激性腸綜合癥、消化不良、心房心律失常和中風(fēng)、焦慮和/或偏頭痛的方法，該方法包括施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
治療上述疾病的有效量取決于本發(fā)明化合物的相對有效性、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及哺乳動物的體重。總之，70Kg成人的單位劑量通常是含0.05到1000mg例如0.5到500mg的本發(fā)明化合物。單位劑量可每天服用一次或多于一次，例如每天2，3或4次，更常見是每天1到3次，那即是在約0.0001到50mg/Kg/天范圍內(nèi)，更通常0.0002到25mg/Kg/天。
在前面提到的劑量范圍中沒有毒副作用。
本發(fā)明也提供了通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用作活性治療物質(zhì)，特別是用于治療刺激性腸綜合癥、胃-食管倒流性疾病、消化不良、心房心律失常和中風(fēng)、焦慮和/或偏頭痛。
下面的實施例描述了通式(Ⅰ)化合物的制備，下面的敘述是有關(guān)中間體的制備。實施例及敘述1-1，2-1等是通式(Ⅰ-1)化合物和中間體的制備。實施例及敘述1-2，2-2等是通式(Ⅰ-2)化合物的制備，通式(Ⅰ-3)到(Ⅰ-5)化合物也是類似。
當(dāng)然，所制備的任何其中Y為O的化合物，可提供相應(yīng)的其中Y為NH的化合物。
優(yōu)選的化合物對應(yīng)于實施例中所制備的任意化合物，只是還包括在苯甲酸核的4-位有一個氨基取代基及5-位有一個氯取代基的通式(Ⅰ-1)-(Ⅰ-5)。
實施例1[X＝(d)，X1-(CH2)x-X2＝O-(CH2)-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝3-吡啶甲基]5-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷羧酸酯(E1)攪拌下的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基甲基)羧酸酯(0.1g，0.31mmol)的丙酮(10mL)溶液，用Et3N(0.043mL，0.31mmol)及3-吡啶甲基氯化物(0.043g，0.34mmol)處理。反應(yīng)混合物于回流加熱48小時，冷卻并真空蒸發(fā)。油狀殘留物通過硅膠柱色譜純化，采用CHCl3增加到2%MeOH，98%CHCl3作為洗脫劑，得到淺黃色膠狀標(biāo)題化合物(0.05g)，它可以轉(zhuǎn)化成草酸鹽，mp 219-221℃。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游離堿)δ8.60-8.40(m，2H)，7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.20(m，1H)，4.45(s，2H)，4.40-4.25(m，4H)，4.10(d，2H)，3.50(s，2H)，2.90(d，2H)，2.00(t，2H)，1.75(d，2H)，1.50-1.25(m，3H)
實施例2[X＝(g)Xg＝O，A＝(CH2)3，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝4-吡啶基甲基]N-[(1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E2)采用實施例1所述方法，用4-吡啶甲基氯化物處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ∶8.55(d，2H)，8.35(d，1H)，7.10-7.40(m，5H)，6.57(t，1H)，4.55(t，2H)，4.14(t，2H)，3.51(s，2H)，3.37(t，2H)，2.80-2.98(bd，2H)，2.30-2.50(m，2H)，1.93-2.14(m，2H)，1.50-1.93(m，3H)，1.31-1.50(m，2H).
實施例3[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)3，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-(1-哌啶基)乙基]N-[(1-2-(1-哌啶基)乙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E3)采用實施例1所述方法，用1-(2-氯乙基)哌啶處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固體的標(biāo)題化合物;mp 139-141℃
1H NMR(CDCl3)δ∶8.35(d，1H)，7.07-7.48(m，3H)，6.55(t，1H)，4.56(t，2H)，4.13(t，2H)，3.35(t，2H)，2.90-3.07(bd，2H)，2.28-2.60(m，10H)，1.95-2.19(bt，2H)，1.23-1.90(m，11H).
實施例4[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)3，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶甲基，Ra＝苯并呋喃-2-基甲基]N-[(1-(苯并呋喃-2-基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E4)采用實施例1所述方法，用2-(氯甲基)苯并呋喃(Blicke等，J.Amer.Chem.Soc.，1949，71，2856)處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得灰白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.40-7.62(m，2H)，7.02-7.37(m，5H)，6.61(s，1H)，6.55(t，1H)，4.49(t，2H)，4.06(t，2H)，3.73(s，2H)，3.35(t，2H)，2.95-3.15(bd，2H)，2.25-2.46(m，2H)，2.02-2.25(bt，2H)，1.33-1.90(m，5H).
實施例5[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)3，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝喹啉-2-基甲基]N-[(1-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E5)
采用實施例1所述方法，用2-(氯甲基)喹啉處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，8.16(d，1H)，8.08(d，1H)，7.65-7.90(m，3H)，7.54(t，1H)，7.07-7.35(m，3H)，6.58(t，1H)，4.52(t，2H)，4.09(t，2H)，3.96(s，2H)，3.35(t，2H)，3.00-3.15(m，2H)，2.25-2.50(m，4H)，1.35-1.95(m，5H).
實施例6[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)3，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝5-苯基戊基]N-[(1-(5-苯基戊基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E6)采用實施例1所述方法，用1-氯-5-苯基戊烷處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.08-7.30(m，8H)，6.61(t，1H)，4.54(t，2H)，4.10(t，2H)，3.34(t，2H)，3.15-3.27(bd，2H)，2.52-2.66(m，4H)，2.26-2.43(m，4H)，1.55-1.97(m，9H)，1.26-1.42(m，2H).
實施例7[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)4，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-噻吩基甲基]N-[(1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E7)采用實施例1所述方法，用2-(氯甲基)噻吩處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，6.85-7.35(m，6H)，6.55(bt，1H)，4.52(t，2H)，4.10(t，2H)，3.74(s，2H)，3.32(t，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.25-2.50(m，4H)，1.30-1.90(m，5H).
實施例8[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)4，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-(環(huán)己基)乙基]N-[(1-(2-(環(huán)己基)乙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E8)采用實施例1所述方法，用2-環(huán)己基乙基溴處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.10-7.35(m，3H)，6.64(t，1H)，4.57(t，2H)，4.13(t，2H)，3.22-3.44(m，4H)，2.65-2.80(m，2H)，2.30-2.55(m，4H)，1.55-2.05(m，12H)，1.10-1.35(m，4H)，0.85-1.05(m，2H).
實施例9[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)4，(Rg1，Rg2，Rg3，Rg4＝H;Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝1-萘基甲基]N-[(1-(1-萘基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(E9)采用實施例1所述方法，用1-溴甲基亞萘(1-bromomethylnaphthylene)處理N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)及三乙胺在乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.23-8.48(m，2H)，7.70-7.90(m，2H)，7.33-7.57(m，4H)，7.00-7.30(m，3H)，6.52(t，1H)，4.46(t，2H)，4.01(t，2H)，3.90(s，2H)，3.31(t，2H)，2.90-3.07(bd，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.07(bt，2H)，1.55-1.85(m，3H)，1.20-1.50(m，2H).
實施例10[X＝(d)，X1-(CH2)x-X2＝O-(CH2)2-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-哌啶基甲基，Ra＝2-羰乙氧乙基][1-(2-羰乙氧乙基)-4-哌啶基]甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E10)4-哌啶甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(0.100g;0.31mmol)溶于丙酮(10mL)中，并用丙烯酸乙酯(0.037mL，0.34mmol)處理。溶液于回流加熱(18小時)、冷卻并真空蒸發(fā)得到深棕色膠，該膠通過快速硅膠色譜法純化，采用CHCl3→2%MeOH/CHCl3作為洗脫劑，制得無色油狀的標(biāo)題化合物(0.053g;41%)，將之轉(zhuǎn)化成草酸鹽mp＝176-178℃。
NMR(270MHz，CD3OD)(草酸鹽)δ7.40(s ，4.27(s，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.60-3.50(d，2H)，3.37(t，2H)，3. m，6H)，3.10-2.90(t，2H)，2.85(t，2H)，2.10-1.90(d，2H)，1.70-1.55 ，1.30-1.20(m，3H)實施例11[X＝(d)，X1-(CH2)x-X2＝O-(CH2)2-O，Rd1＝NH2，Rd2＝Cl，Rd3＝H，Rd4，Rd5＝H，Y＝O，Z＝4-吡啶基甲基，Ra＝3-羥基丁基][1-(3-羥基丁基)-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E11)a)將4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(0.100g;10.31mmol)溶于丙酮(10mL)并用三乙胺(0.043mL;0.31mmol)和甲基乙烯基酮(0.026ml;0.34mmol)處理。溶液于回流加熱(18小時)，冷卻并真空蒸發(fā)得到黃色膠，該膠通過快速硅膠色譜法純化，采用CHCl3作為洗脫劑，得到[1-(3-氧代丁基)-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯為無色膠狀物(0.050g;41%)，將之轉(zhuǎn)化成草酸鹽。
m.p.160℃(分解)1H NMR(250MHz，CDCl3)(游離堿)δ 7.47(s，1H)，4.47(s，2H)，4.40-4.30(m，4H)，4.10(d，2H)，2.90(d，2H)，2.65(s，4H)，2.17(s，3H)，2.00(t，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.47-1.25(m，3H)b)攪拌下將[1-(3-氧代丁基)-4-哌啶基]甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(0.135g，0.34mmol)溶于EtOH(8ml)中，并用NaBH4(0.013g，0.340mmol)處理。一小時后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘留物在CH2Cl2和水間分配，再用CH2Cl2萃取水層，合并的有機層干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到無色油，將之通過硅膠色譜純化(CH2Cl2/10%MeOH為洗脫劑)得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.048g，35%)，將之轉(zhuǎn)化為草酸鹽m.p.220-220℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)(游離堿)δ7.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.35(s，4H)，4.10(d，2H)，3.96(m，1H)，3.25(d，1H)，3.00(d，1H)，2.65(m，2H)，2.18(t，1H)，2.00-1.35(m，9H)，1.20(d，3H).
敘述敘述1(1-芐基-4-哌啶基)甲胺攪拌下的異3-哌啶甲酰胺(30.1g，0.23mol)及芐基溴(27.9mL，0.23mol)的乙醇(250ml)溶液，用無水碳酸鉀(64.9g，0.47mol)處理并加熱回流3小時?；旌衔锢鋮s、然后過濾并真空濃縮濾液。殘留油溶于氯仿(200mL)中并用水洗滌(1×150ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到黃色固體(41.0g)。該固體與五氧化磷(38.3g，0.27mole)充分混合，并將混合物于溫和攪拌下180℃氮氣氣氛中加熱2.5小時。使反應(yīng)混合物冷卻，然后用水(300ml)處理。當(dāng)固體塊溶解后，溶液通過加入固體K2CO3堿化并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到棕色油(35.3g)。將之溶于無水乙醚(250ml)，于0℃氮氣氣氛下30分鐘內(nèi)滴加到攪拌中的氫化鋁鋰(0.1g，0.26mol)的乙醚(150ml)懸浮液中。添加完后，混合物升溫到室溫并攪拌1.5小時。再冷卻到0℃，再小心地用水(10ml)、10%NaOH溶液(15ml)及水(25ml)處理。混合物通過硅藻土過濾并真空濃縮濾液得到棕色油，將之真空蒸餾，蒸餾后得到無色油狀標(biāo)題化合物(27.8g，67%)bp 106℃于0.25mmHg下。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.37(m，5H)，3.48(s，2H)，2.85-2.95(m，2H)，2.55(d，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.10-1.40(m，5H).
敘述2a)N-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺氮氣氣氛下向攪拌中的吲哚-3-羧酸(1.5g，0.093mole)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入草酰氯(8.7ml，0.10mole)及無水二甲基甲酰胺(6滴)。2小時后，減壓蒸去溶劑，殘留的酰氯(0.093mole)溶于二氯甲烷(100ml)中，并于5℃滴加到攪拌下的N-(1-芐基-4-哌啶基)甲胺(D1，16.4g，0.093mole)及三乙胺(15.5ml，0.11mole)的二氯甲烷(150ml)溶液中。室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用10%Na2CO3洗滌并干燥有機層(Na2SO4)。減壓蒸去溶劑，殘留的固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(17.5g，60%)1H NMR(CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.64(d，1H)，7.15-7.43(m，8H)，6.17(t，1H)，3.48(s，2H)，3.37(t，2H)，2.83-2.98(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，1.54-1.82(m，3H)，1.23-1.50(m，2H).
b)N-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺室溫下，攪拌下的N-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺(17.5g，0.050mole)的氯仿(250ml)懸浮液用3-溴-1-丙醇(10.1ml，0.11mole)及N-氯琥珀酰亞胺(8.7g，0.065mole)處理，15分鐘后得到澄清的溶液。1小時后反應(yīng)混合物顏色變深從淺黃色到橙色而且溫度升至38℃。再過1小時后，反應(yīng)混合物用10%NaHCO3溶液處理并分離氯仿層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到黃色油，將之通過硅膠色譜分離用3%甲醇/氯仿洗脫。2-(3-溴丙氧基)吲哚中間體溶于丙酮(400ml)中，用無水碳酸鉀(11g，0.08mole)處理并在室溫下攪拌20小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用水(200ml)處理并用氯仿(2×250ml)萃取。干燥Na2SO4合并的萃取液，真空濃縮，殘留物通過硅膠色譜純化用5%甲醇/氯仿洗脫，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(3.1g，15%)。它可轉(zhuǎn)化成草酸鹽并用丙酮結(jié)晶得到白色固體mp 169-170℃。
游離堿1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.05-7.38(m，8H)，6.53(t，1H)，4.50(t，2H)，4.08(t，2H)，3.48(s，2H)，3.31(t，2H)，2.83-2.97(m，2H)，2.27-2.41(m，2H)，1.54-2.06(m，5H)，1.25-1.45(m，2H).
c)N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺攪拌下的N-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺草酸鹽(2.25g，0.0046mole)于乙醇(100ml)及冰醋酸(4ml)中的懸浮液，在1個大氣壓下45℃用10%Pd-C(0.8g)氫化18小時。將混合物過濾并真空濃縮濾液。產(chǎn)品的絕大部分是固體，被濾掉了。該物質(zhì)與濃碳酸鉀溶液(50mL)及氯仿(50ml)以及濾液殘留物一起振蕩。過濾混合物，分離氯仿層并干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮得到白色固體(1.52g，100%)的標(biāo)題化合物(D2)。將之用氯仿/60-80汽油重結(jié)晶。m.p.139-141℃1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.03-7.30(m，3H)，6.53(t，1H)，4.48(t，2H)，4.05(t，2H)，3.30(t，2H)，3.02-3.15(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，2.27-2.40(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.10-1.30(m，2H).
敘述34-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯鹽酸鹽a)向攪拌中的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(從相應(yīng)的7-H酸制備(按GB1571278)，通過對被保護形式的氯化)的乙腈溶液，加入二羰基咪唑(0.77g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，得到粗的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷。
b)于0℃氮氣氣氛中，向N-叔丁氧羰基-4-羥基甲基哌啶(0.25g)的無水THF(10ml)溶液中加入甲基鋰(1.5M于二乙醚中;0.78mL)。在室溫繼續(xù)攪拌10分鐘。將于THF(10mL)中的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷(0.33g)加到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入水，減壓除去溶劑，殘留物在氯仿與水之間分配。有機相用水洗滌(3×)，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。采用氯仿和乙醇作為洗脫劑進行快速硅膠色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.26g)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.47(s，1H)，4.49(s，2H)，4.36(s，4H)，4.08-4.22(m，4H)，2.64-2.80(m，2H)，1.84-2.01(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18-1.38(m，2H)c)向8-氨基-7-氯-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(0.26g)的二噁烷(50mL)冷溶液中，鼓泡入HCl(g)25分鐘。真空濃縮溶劑，殘留物用Et2O研制，得到純標(biāo)題化合物。
mp 249-251℃1H NMR 250MHz(DMSO)δ8.99-9.10(m，1H)，8.59-8.78(m，1H)，7.29(s，1H)，5.73(s，2H)，4.25-4.34(s，4H)，4.03(d，2H)，3.20-3.42(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，1.76-2.06(m，3H)，1.48-1.57(m，2H)5-HT4受體拮抗劑活性1)豚鼠結(jié)腸采用雄性豚鼠，重250-400g。從遠側(cè)結(jié)腸區(qū)得到縱向肌腸肌層叢，長約3cm，在0.5g負(fù)荷下，將之懸浮于以5%CO2/O2鼓泡的、含有Krebs溶液的離析組織浴中，并保持37℃。在所有試驗中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7M及granisetron 10-6M以抑制對5-HT1、5-HT2、和5-HT3受體的效應(yīng)。
采用30秒接觸時間及15分鐘給藥周期，建立了對于5-HT的一個簡單的濃度-反應(yīng)曲線后，選擇5-HT濃度使得肌肉收縮約為最大值的40-70%(約10-9M)。然后每個15分鐘以該濃度5-HT、再以約等效濃度的煙堿受體刺激劑二甲苯基哌嗪嗡(DMPP)輪流給藥。得到對5-HT4和DMPP的一致反應(yīng)后，再加更大濃度假定的5-HT4受體拮抗劑到浴溶液中。這個化合物的效果就通過它由5-HT或DMPP引起的收縮的減少的百分比測定。從這個數(shù)據(jù)，可得到PIC50值，PIC50定義為減少收縮50%所需拮抗劑的負(fù)對數(shù)濃度。減少5-HT引起的反應(yīng)而對DMPP引起的反應(yīng)不減少的化合物，確信為5-HT4受體拮抗劑。
試驗化合物的PIC50＞7，E1的PIC50＞92)鼠食管根據(jù)Baxter等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991)，建立鼠食管膜粘膜肌層。分離粘膜肌層的內(nèi)層平滑肌束，于37℃在氧化(95%O2/5%CO2)Tyrodes溶液中等張力懸掛。所有的試驗都是在pargyline預(yù)處理制劑液中(100μM 15分鐘隨后淘汰)和可卡因(30μM)的存在下完成的。碳酰膽堿(3μM)引起的食管組織預(yù)收縮后，可以得到對5-HT的松弛反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽，以及通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用作5-HT4受體拮抗劑的藥物方面的用途X-CO-Y-Z (Ⅰ)其中X是單環(huán)或多環(huán)芳香基，如式(a)(b)(c)(d)(e)(f)或(g)的基團
其中L是N或CRs其中Rs是氫，C1-6烷氧基，鹵素，C1-4烷基或氰基；Q是NR1a，CH2，O或SW是CH或N；這里X1-(CH2)x-X2形成5-7元環(huán)其中X1是O或S；X2是O，S，NR或NRCO其中R是氫或C1-6烷基；及X是1，2或3；X3及X4之一為N和另一個為C；及X5是N或CR其中R是氫、C1-6烷氧基、鹵、C1-6烷基或氰基；R1a是氫、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、芳烷基、C2-6烷?；駽2-6烷?；鵆1-3烷基；R3a是氫，鹵，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基；R4a是氫，鹵，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1b是C1-6烷氧基；及R2b是氫、氯或氟；R3b是氫、C1-6烷基、被C1-6烷基任意取代的氨基，鹵素、羥基或C1-6烷氧基；R4b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；及R5b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；RC是氫、C1-6烷氧基、鹵或C1-6烷基；R1d是氫、氨基、鹵、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；R2d是氫、鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；R3d是氫、鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；R4d和R5d分別是氫和C1-6烷基；R1e是氫、鹵素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-7?；⑶杌?、C1-6烷氧羰基、C1-7酰氨基、羥基、硝基或氨基、氨基羰基、或氨基磺?；?，任意地被一或兩個選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、和C3-8環(huán)烷基C1-4烷基的基團N-取代的或被C4或C5多亞甲基雙取代；苯基或苯基C1-4烷基，在苯環(huán)上被一或兩個鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任意取代；R3e是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；R4e是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X6-X7是NRz-CO或CR1fR2f-CR3f-R4f其中R2和R1f-R4f分別為氫或C1-6烷基；和/或R1f/R2f和R3f/R4f一起為一個鍵和/或R1f/R2f/R3f/R4f連接形成C3-6多亞甲基；Raf是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；Rbf是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Xg是O、S、SO、SO2、CH2、CH、N或NR其中R是氫或C1-6烷基；A是2-4個碳原子飽和或不飽和的多亞甲基鏈；R1g和R2g是氫或C1-6烷基；R3g是氫、鹵、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基；R4g是氫、鹵、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y是O或NH；Z是子式
其中-(CH2)n1連接在碳上；和n1是0、1、2、3或4；q是0、1、2或3；Ra是鏈長1-6個碳原子終端被R7取代的直鏈或支鏈亞烷基，其中R7是芳基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、5或6元單環(huán)雜芳基或通過碳原子連接的9或10元稠雙環(huán)雜芳基，或R7是C2-7烷氧羰基或仲或叔羥基取代的C1-6烷基；及R6是氫或C1-6烷基；或其中CO-Y鍵被雜環(huán)生物等排物替代的通式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中式(a)中的L為C-H、C-CH3、C-Cl或C-OCH3;式(a)中的Q為NRa1;Ra1是氫或甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rb1是甲氧基;Rb3是氨基;Rb4是鹵;Rb5是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物其中X1-(CH2)x-X2是O-(CH2)2-O，O-(CH2)3-O，O-CH2-O，O-(CH2)2-NR，O-(CH2)2-S或O-CH2-CONR，其中任何亞甲基鍵可任意被C1-6烷基單或雙取代;Rd2是氫或氨基;Rd3是氫或鹵;Rd3是氫或鹵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Re3是CF3或乙基;X5是N，C-H或C-OCH3;Re3是氫;Re4是氫或鹵，如碘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物其中當(dāng)X6-X7為CRf1Rf2-CRf3Rf4時，為CH2-CH2、CH＝CH;NH-CO或NEt-CO;Rfa是氫;Rfb是氫或鹵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-CH2-(CH2)r-CH2-其中r為0、1或2;-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-或當(dāng)Xg是CH或N時，A可為-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝;Rg1及Rg2是氫或Rg1及Rg2是偕二甲基;r是1;Rg3是氫;Rg4是氫或鹵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一個權(quán)利要求的化合物，其中Y是O或NH。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一個權(quán)利要求的化合物，其中當(dāng)q是2時，n1是1和氮雜環(huán)接在4-位碳原子上，并且Z是4-哌啶基甲基和4-吡咯烷基甲基，被RaN-取代的定義如權(quán)利要求1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一個權(quán)利要求的化合物，其中Z如前文任意實施例所述。
11.5-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷羧酸酯。
12.N-[(1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
13.N-[(1-(2-(1-哌啶基)乙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
14.N-[(1-苯并呋喃-2-基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
15.N-[(1-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
16.N-[(1-(5-苯基戊基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
17.N-[(1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
18.N-[(1-(2-(環(huán)己基)乙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
19.N-[(1-(1-萘基甲基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺。
20.[1-(2-羰乙氧乙基)-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯。
21.[1-(3-羥基丁基)-4-哌啶基]甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求7-10任意一個權(quán)利要求的化合物的藥物上可接受的鹽的形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求10-22任意一個權(quán)利要求的化合物但其中Y是NH。
24.制備權(quán)利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y是O或NH)的方法，該方法包括使合適的酸衍生物與合適的醇或胺反應(yīng)。
25.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-23任意一個權(quán)利要求所述的化合物以及藥物上可接受的載體。
26.權(quán)利要求1的化合物用作活性治療物質(zhì)。
27.權(quán)利要求1的化合物在制備作為5-HT4受體拮抗劑的藥物中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，作為5-HT4受體拮抗劑在治療或預(yù)防胃腸疾病、心血管疾病和CNS疾病上的應(yīng)用。
全文摘要
通式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽，以及通式(I)化合物或其藥物上可接受鹽的用途，及它們作為藥物時在治療胃腸疾病、心血管疾病和CNS疾病方面的應(yīng)用X-CO-Y-Z(1)。或其中CO-Y鍵被雜環(huán)生物等排物替代的通式(I)化合物。
文檔編號A61K31/445GK1092422SQ93112680
公開日1994年9月21日 申請日期1993年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月5日
發(fā)明者L·M·加斯特, P·A·懷曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司