專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)狀仲胺衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熒系挠猛尽?br> 國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O92/02501，WO92/02502，WO92/22527和WO93/15052描述了各種含有叔氮的雜環(huán)化合物。據(jù)稱這些化合物具有作為鈣阻滯劑的活性，并描述了相應(yīng)的仲胺作為有用的中間體。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些此類化合物和其他環(huán)狀仲胺衍生物表現(xiàn)出治療活性，特別是作為鈣通道拮抗劑。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽作為治療劑的用途
其中W是-(CH2)4，-(CH2)5，-(CH2)2O(CH2)2或-(CH2)2S(CH2)2n是0至6;
m是0至3;
A是一個(gè)鍵，-CH＝CH-，-C≡C-，氧，硫或NR1;
R1是氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;
Ar是芳基或雜芳基，它們各自可被任意取代。
式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽例如可用于治療需要鈣通道拮抗劑的疾病。
在式(Ⅰ)化合物中，W優(yōu)選代表(CH2)4或(CH2)5。
基團(tuán)-(CH2)nA(CH2)mAr可在環(huán)的任一碳原子上取代。當(dāng)W是(CH2)4或(CH2)5時(shí)，取代基優(yōu)選位于環(huán)上氮原子的α位。
對(duì)于n、m和A的定義應(yīng)加以選擇以使鏈(CH2)nA(CH2)m含有至少一個(gè)原子。一般地，鏈-(CH2)nA(CH2)m的長(zhǎng)度為2至6個(gè)原子。n和m的優(yōu)選值取決于基團(tuán)A，因此例如當(dāng)A是氧時(shí)n+m之和為1至5;例如n可以是1或2，及m可以是0。
A優(yōu)選是氧或一個(gè)鍵當(dāng)Ar代表芳基時(shí)，合適的基團(tuán)包括例如至多15個(gè)碳原子的不飽和單環(huán)和不飽和或部分飽和的二環(huán)和三環(huán)體系，例如苯基、萘基、四氫萘基、芴、芴酮、二苯并環(huán)庚烯和二苯并環(huán)庚烯酮。優(yōu)選的是任意取代的苯基。
芳基可被取代，例如被C1-2亞烷基二氧基取代(如被3，4-亞甲二氧基取代的苯基)，或被1至3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-4烷氧基、硝基、SC1-4烷基、NR2aR2b(其中R2a和R2b獨(dú)立地代表H或C1-4烷基)、OCF3、C1-6烷基、三氟甲基、CN、任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯甲?；?、任意取代的苯基C1-4烷基和任意取代的苯基C1-4烷氧基。
合適的任意取代的苯基C1-4烷基包括例如芐基。合適的任意取代的苯基C1-4烷氧基包括例如芐氧基。
上述任意取代的苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C1-4烷基和苯基C1-4烷氧基的合適的取代基包括例如鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基。
芳基優(yōu)選是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，特別是被苯基、苯基C1-4烷基、苯氧基、苯甲?；虮交鵆1-4烷氧基所取代;或特別是在苯基環(huán)的3位和4位上被兩個(gè)氯原子取代。
當(dāng)Ar代表雜芳基時(shí)，合適的基團(tuán)包括例如含有至少一個(gè)雜原子的不飽和或部分飽和的二環(huán)和三環(huán)體系。二環(huán)體系優(yōu)選含有8至10個(gè)環(huán)節(jié)，如喹啉基和四氫喹啉基。三環(huán)體系優(yōu)選含有11至14個(gè)環(huán)節(jié)，最優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)
其中Y1代表Y(CH2)n，Y是O、S或NR3(其中R3是氫或C1-4烷基)，Z是(CH2)q或-CH＝CH-，q是0、1、或2，r是0或1，或者最優(yōu)選的是相應(yīng)的脫氫環(huán)體系。三環(huán)雜芳基的實(shí)例包括二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑、N-甲基咔唑、吖啶和二苯并噁庚因。這些雜芳基環(huán)可通過(guò)任一環(huán)原子與式(Ⅰ)的其余部分相連。
上述雜芳基環(huán)的合適取代基包括例如選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的1至3個(gè)取代基。
在式(Ⅰ)化合物中以單獨(dú)或其他基團(tuán)一部分形式存在的烷基可以是直鏈或支鏈。因此C1-6烷基可以是如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，或者其支鏈異構(gòu)體如異丙基、叔丁基或仲戊基。
本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中的W為(CH2)5，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于環(huán)上氮原子的α位，A是氧，n是1或2，m是0，Ar是被芐基、苯甲?；?、苯氧基或芐氧基之一取代或被兩個(gè)氯原子取代的苯基，或Ar是二苯并呋喃基。
應(yīng)當(dāng)理解用于醫(yī)藥上的式(Ⅰ)化合物鹽應(yīng)是藥物上可接受的，藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽或類似的藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。其他非藥物上可接受的鹽如草酸鹽可用于例如分離最終產(chǎn)物，因此也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
當(dāng)然式(Ⅰ)化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。這些化合物以旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)存在。純對(duì)映體、外消旋混合物(對(duì)映體各為50%)和兩種對(duì)映體的非等量混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體形式(純對(duì)映體及其混合物)也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此外，當(dāng)A代表-CH＝CH-時(shí)，化合物可以幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其混合物的用途。
式(Ⅰ)中W是-(CH2)4，基團(tuán)-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位的化合物是新化合物，由此構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。A優(yōu)選是氧，n是1或2，m是0。Ar的優(yōu)選含義如上所定義。
式(Ⅰ)中Ar代表被苯甲?；〈谋交幕衔镆彩切禄衔?，因此也構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。一組特別優(yōu)選的Ar代表苯甲酰基苯基的化合物是其中W是(CH2)5，A是氧，n是1或2，m是0的化合物。最優(yōu)選地，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于環(huán)上氮原子的α位。
本發(fā)明所用的具體化合物包括2-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，3-(4-芐氧基苯氧基甲基)哌啶，3-(4-芐基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-芐基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-芐氧基苯氧基甲基)哌啶，(S)-2-[4-芐基苯氧基甲基)吡咯烷，2-[2-(3-苯甲?；窖趸?乙基]哌啶，2-[2-(4-苯甲?；窖趸?乙基]哌啶，(+)-2-(2-[4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，(-)-2-(2-[4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，或其鹽。
上述化合物也是新化合物，因此構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。
本發(fā)明所用的其他優(yōu)選化合物包括2-(2-[2-二苯并呋喃氧基)乙基]哌啶，2-(2-[3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，2-(2-[4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，及其鹽。
本發(fā)明所用的化合物可用類似于本領(lǐng)域公知的方法制備，例如WO92/02501，WO92/02502，WO92/22527和WO93/15052中所述的一般方法。因此，式(Ⅰ)化合物可用下述方法制備，該方法包括(a)對(duì)于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅱ)化合物
(其中W和n如式(Ⅰ)中所述，A1是O、S或NR1，R4是N保護(hù)基)與式L(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，L是離去基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng);
(b)對(duì)于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅲ)化合物
(其中W、n和R4如上所述，L1是可被親核試劑置換的基團(tuán))與式HA1(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，A1如式(Ⅱ)中所述)進(jìn)行反應(yīng);或(c)對(duì)于式(Ⅰ)中A是NR1的化合物，將式(Ⅳ)化合物還原
其中R5代表基團(tuán)-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar或-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr，R4a是氫或N-保護(hù)基，W、n、m和Ar如上所述，(d)對(duì)于式(Ⅰ)中A是一個(gè)鍵的化合物，使式(Ⅴ)化合物
(其中W、R4、L1、m和n如前定義)與式X1Ar化合物(其中Ar如式(Ⅰ)中所述，X1是堿金屬)進(jìn)行反應(yīng)(e)對(duì)于式(Ⅰ)中W是(CH2)5、A是O、S、NR1或一個(gè)鍵的化合物，將式(Ⅵ)化合物還原
其中A、Ar、m和n如前定義，R4a是氫或N-保護(hù)基，X-是抗衡離子;
(f)對(duì)于式(Ⅰ)中A是-CH＝CH-的化合物，使式(Ⅶ)化合物
(其W、R4和n如前定義)與用于引入基團(tuán)Ar的試劑進(jìn)行反應(yīng);
(g)一種式(Ⅰ)化合物互變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)化合物，例如，將A是-CH＝CH-的化合物還原為A是-CH2-CH2-的化合物，或?qū)⒒鶊F(tuán)Ar上的苯甲?；〈€原為芐基;
必要時(shí)，接著除去N-保護(hù)基R4，以及隨后任選制備鹽。
本發(fā)明的另一方面還提供了制備新的式(Ⅰ)化合物的方法，例如式(Ⅰ)中W是-(CH2)4、基團(tuán)-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位的化合物或上面具體指名的化合物，該方法包括上述任一合適的方法(a)至(g)，必要時(shí)接著除去N-保護(hù)基R4，隨后任選制備鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定何種具體方法可應(yīng)用于給定化合物的制備。
在方法(a)中，式(Ⅱ)化合物與式L(CH2)mAr化合物的反應(yīng)在取決于基團(tuán)L的性質(zhì)和m值的條件下進(jìn)行。例如，當(dāng)L是鹵素或磺酸殘基如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，m不是0時(shí)，反應(yīng)在常規(guī)條件下于溶劑中任選在堿存在下進(jìn)行。當(dāng)在方法(a)中使用氟取代的芳基化合物F-Ar(為制備m是0的化合物)時(shí)，反應(yīng)在強(qiáng)堿如氫化鈉于惰性有機(jī)溶劑如二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
式(Ⅲ)化合物與式HA1(CH2)mAr之間的反應(yīng)(方法b)在取決于L1和A的性質(zhì)的條件下進(jìn)行。例如，當(dāng)L1是羥基、m是0、A1是氧或硫時(shí)，反應(yīng)在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)稱為Mitsunobu反應(yīng)(如Synthesis 1981.1所述)，另處，離去基團(tuán)L1可以是鹵原子或磺酰氧基基團(tuán)如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。在此情況下，反應(yīng)在有或沒有溶劑存在下在溫度為0至200℃下進(jìn)行。
根據(jù)方法(C)，式(Ⅳ)化合物的還原可按本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如使用還原劑如氫化鋁鋰。通常，可制備式(Ⅳ)化合物(如下所述)并在“一鍋”反應(yīng)中還原，無(wú)需分離出化合物(Ⅳ)本身。
方法(d)中式(Ⅴ)化合物與式X′Ar化合物的反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的形成碳-碳鍵的常規(guī)條件下進(jìn)行。
根據(jù)方法(e)，式(Ⅵ)化合物的還原可用貴金屬催化劑如鉑、鈀或氧化鉑，適宜在溶劑和醇如乙醇中通過(guò)氫化作用進(jìn)行。
方法(f)可用式Ar(CH2)m+1P(O)(OAlK)2的Wadsworth Emmons試劑如磷酸二乙酯或式Ar(CH2)m+1PPh3X-(其中X-是陰離子)的Witting試劑來(lái)進(jìn)行，所述Witting試劑化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)買或用已知方法制備。反應(yīng)可在溶劑如任選含有冠醚如15-冠醚-5或18-冠醚-6的四氫呋喃中，在強(qiáng)堿如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下進(jìn)行。
方法(g)的互變反應(yīng)可按本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行。例如其中A代表-CH＝CH-的化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)化為其中A代表-CH2-CH2-的化合物(Ⅰ)可通過(guò)催化還原進(jìn)行，苯甲?；〈€原為芐基可使用還原劑如處于三氟乙酸溶液中的硼氫化鈉來(lái)進(jìn)行。
保護(hù)基R4包括低級(jí)烷基如甲基;芳烷基如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基;脂酰基如乙?；⑷阴；?、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芐氧羰基。在方法(e)中，保護(hù)基R4a優(yōu)選是烷基如甲基或芳烷基如芐基。這些基團(tuán)可用本領(lǐng)域公知的方法除去。烷基如甲基可通過(guò)用鹵代甲酸鹵代烷基酯如氯甲酸1-氯甲酯處理而除去，芳烷基如芐基可通過(guò)氫解來(lái)裂解，?；绫郊柞；赏ㄟ^(guò)水解來(lái)裂解。當(dāng)然對(duì)在任何上述化合物(Ⅱ)至(Ⅶ)以及下述化合物(Ⅷ)中存在的保護(hù)基R4或R4a應(yīng)加以選擇以便使它不被所述具體化合物所經(jīng)歷的任何反應(yīng)所裂解或不參與這些反應(yīng)。另外其除去不應(yīng)干擾分子中存在的任何其他基團(tuán)或部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定這些因素，因此對(duì)他們來(lái)說(shuō)合適的保護(hù)基是顯而易見的。
式(Ⅱ)化合物可用本領(lǐng)域公知的方法由其中R4是氫的相應(yīng)化合物來(lái)制備。例如通過(guò)與合適的酸衍生物如酰氯或酸酐，或活化酯例如二碳酸烷基酯如二碳酸二叔丁酯或鹵代甲酸酯如氯甲酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)可引入酰基。
其中R4是氫的相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物可從市場(chǎng)上購(gòu)買，或是文獻(xiàn)中已知的或可用常規(guī)方法制備;例如通過(guò)還原相應(yīng)的2-羥基烷基吡啶。
另外，式(Ⅱ)中A1是氧的化合物可通過(guò)還原式(Ⅷ)化合物來(lái)制備
其中R4和n如前所述。在這種情況下，R4應(yīng)是在還原條件下不被裂解的基團(tuán)如烷基。
式(Ⅲ)中L1是OH的化合物可如式(Ⅱ)化合物所述制備，式(Ⅲ)中L1是鹵原子或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可用常用方法由相應(yīng)的醇來(lái)制備。
式(Ⅳ)中R5是基團(tuán)-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar的化合物可通過(guò)式(Ⅱ)中A1代表NR1的化合物與對(duì)應(yīng)于基團(tuán)-(CH2)mAr的?；噭┤珲Ｂ菴lOC(CH2)m-1Ar進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
式(Ⅳ)中R5是基團(tuán)-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr的化合物可通過(guò)其中R5代表-(CH2)n-1CO2H或其活化衍生物如酰鹵、酯或酸酐的相應(yīng)化合物與式HN(R1)(CH2)mAr胺進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。當(dāng)然，當(dāng)使用酸本身時(shí)，與胺的反應(yīng)應(yīng)在偶合劑存在下進(jìn)行。羧酸本身又可通過(guò)氧化相應(yīng)的醇即式(Ⅱ)中A1是氧的化合物來(lái)制備。
式(Ⅴ)化合物可用類似制備式(Ⅲ)化合物的方法來(lái)制備;必要時(shí)，可用本領(lǐng)域公知的方法增加鏈的長(zhǎng)度。
式(Ⅵ)化合物可用上述方法(a)至(d)的一般方法來(lái)制備。
式(Ⅶ)化合物可用常規(guī)方法制備，例如，氧化式(Ⅱ)中A1是氧的化合物，或轉(zhuǎn)化相應(yīng)的酯，例如與亞硫酰氯和N，O-二甲基羥基胺鹽酯鹽反應(yīng)得到N-甲基-N-甲氧基甲酰胺，并可用氫化二異丁基鋁還原為醛。式(Ⅶ)中n是1的化合物可用各種方法由其中n是0的相應(yīng)化合物來(lái)制備。例如其中n是0的醛可用氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻和叔丁醇鉀處理，接著用強(qiáng)酸如濃硫酸處理，得到其中n是1的醛。另外，按EPA363085所述醛可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基甲基衍生物，接著進(jìn)行酸水解，轉(zhuǎn)化為N-甲基-N-甲氧基甲酰胺并還原。這些方法也可用于形成更高的同系物。
當(dāng)?shù)玫降氖?Ⅰ)化合物為對(duì)映體混合物時(shí)，可以通過(guò)常規(guī)方法分離，如在拆分試劑存在下的結(jié)晶，或色譜法例如用手性HPLC柱。合適的拆分試劑包括旋光活性酸如R-(-)-或S-(+)-扁挑酸。
已發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)出鈣通道阻滯活性例如在神經(jīng)元中，因此所述化合物可望用于治療與哺乳動(dòng)物特別是人的腦細(xì)胞中鈣聚集有關(guān)的病癥和疾病。例如，所述化合物可望用于治療缺氧癥、局部缺血(ischaemia)包括如中風(fēng)、偏頭痛、內(nèi)臟痛、癲癇、創(chuàng)傷性頭傷、與AIDS有關(guān)的癡呆，神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和與年齡有關(guān)的記憶疾病;情緒失調(diào)和藥癮脫癮癥如酒精成癮脫癮癥。
因此，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物在制備治療需要鈣通道拮抗的疾病的藥物上的用途，例如，式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽可用于制備治療與哺乳動(dòng)物如人的腦細(xì)胞中鈣聚集有關(guān)(例如由其引發(fā)或加重)的病癥或疾病(如上述病癥)的藥物。
本發(fā)明的另一方面還提供了治療由哺乳動(dòng)物的腦細(xì)胞中鈣聚集引發(fā)或加重的病癥或疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。例如，本發(fā)明提供了治療下列疾病的方法如缺氧癥、局部缺血包括如中風(fēng)、偏頭痛、癲癇、創(chuàng)傷性頭傷、與AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和與年齡有關(guān)的記憶疾病以及藥癮脫癮癥如酒精成癮脫癮癥，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
就藥用而言，本發(fā)明化合物通常以常規(guī)藥物組合物給藥。因此另一方面本發(fā)明提供了藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明化合物可通過(guò)任何常規(guī)方法給藥，例如口服、腸胃外、頰的、直腸的或經(jīng)皮的給藥，并且相應(yīng)地采用藥物組合物給藥。
當(dāng)口服給藥時(shí)，有效的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽可配制成液體，例如糖漿劑，懸浮液或乳液，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑通常包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在合適的液體載體中的懸浮液或溶液，液體載體如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水，并且液體載體中含有懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或者著色劑。
片劑組合物可用制備固體制劑常用的合適的藥物載體來(lái)制備，這些載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑組合物可用常規(guī)包囊方法制備，例如，用常規(guī)載體制備含有活性成份的小丸，然后裝入硬明膠膠囊中;另一方法是用任意合適的藥物載體如含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油制備分散體或懸浮體，然后將分散體或懸浮體裝入軟明膠膠囊中。
本發(fā)明化合物可通過(guò)單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注進(jìn)行腸胃外給藥。通常的腸胃外給藥組合物包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在無(wú)菌含水載體或腸胃外可接受的油中的溶液或懸浮液，腸胃外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另外，可將溶液干凍，然后在給藥之前與合適的溶劑重組。
液體和固體組合物可含有其他藥物領(lǐng)域已知的賦形劑，如環(huán)狀糊精或增溶劑如Cremophor。
組合物優(yōu)選采用單位劑型如片劑、膠囊劑或安瓿。
口服給藥每劑量單位優(yōu)選含有1至250mg(對(duì)于腸胃外給藥優(yōu)選含有0.1至60mg)式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計(jì)算)。
對(duì)成年病人的日劑量范圍可以是例如口服劑量為1mg至500mg，優(yōu)選1mg至250mg例如5至200mg，或靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量為0.1mg至100mg，優(yōu)選0.1mg至60mg例如1至40mg式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計(jì)算)，化合物每天給藥1至4次。另外，本發(fā)明化合物可通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注優(yōu)選以每天至多400mg的劑量給藥。因此，口服給藥的總?cè)談┝繛?至2000mg，腸胃外給藥的總?cè)談┝繛?.1至400mg?；衔镞m宜在一段連續(xù)療程內(nèi)給藥，例如一周或更長(zhǎng)時(shí)間。
生物數(shù)據(jù)按WO 92/02501和WO 92/02502所述方法，用由脊神經(jīng)節(jié)得到的感覺神經(jīng)元的細(xì)胞制劑，體外測(cè)定Ca2+流。
實(shí)施例1-18的化合物得到的坪(Plateau)Ca2+流抑制百分率為48至97%20μM試驗(yàn)化合物。
藥物制劑下列說(shuō)明本發(fā)明的典型藥物制劑，它們可用常規(guī)方法制備。
靜脈內(nèi)輸注液式(Ⅰ)化合物1-40mg緩沖劑至pH約為7溶劑/復(fù)合試劑至100ml單次快速靜脈注射液式(Ⅰ)化合物1-40mg緩沖劑至pH約為7共溶劑至5ml緩沖劑合適的緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫氧化鈉/鹽酸。
溶劑一般為水，但也可包含環(huán)狀糊精(1-100mg)和共溶劑如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
片劑
化合物1-40mg稀釋劑/填充劑＊50-250mg粘合劑5-25mg崩解劑＊5-50mg潤(rùn)滑劑1-5mg環(huán)狀糊精1-100mg＊也可包含各種環(huán)狀糊精稀釋劑如微晶纖維素、乳糖、淀粉粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素崩解劑淀粉乙醇酸鈉、crosporidone潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉。
口服懸浮液化合物1-40mg懸浮劑0.1-10mg稀釋劑20-60mg防腐劑0.01-1.0mg緩沖劑至pH約為5-8共溶劑0-40mg調(diào)味劑0.01-1.0mg著色劑0.001-0.1mg懸浮劑如黃原膠，微晶纖維素稀釋劑如山梨糖醇，一般為水防腐劑如苯甲酸鈉緩沖劑如檸檬酸鹽共溶劑如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)狀糊精下列非限定實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
制備例12-(2-羥乙基)-1-乙氧羰基哌啶在0℃、氮?dú)夥障?，向攪拌著的處于含三乙?29.55ml，0.212mol)的無(wú)水二氯甲烷(370ml)中的2-(2-羥乙基)哌啶(27.4g，0.212mol)中滴加入氯甲酸乙酯(20.27ml，0.212mol)的無(wú)水二氯甲烷(30ml)溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，加入稀鹽酸(200ml，1N)，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷(2×50ml)進(jìn)一步萃取水相，將合并的有機(jī)萃取液干燥(K2CO3)并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
制備例21-叔丁氧羰基-2-(2-羥乙基)哌啶室溫下將2-(2-羥乙基)哌啶(12.22g，95mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中并在氮?dú)夥障聰嚢琛?5分鐘內(nèi)滴加二碳酸二叔丁酯(20.47g，94mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。所得黃色溶液在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)掉二氯甲烷得到黃色液體。在真空、50℃下進(jìn)一步蒸發(fā)所得物質(zhì)除去叔丁醇。得到的黃色油狀物(21.6g)用NMR分析表明無(wú)叔丁醇，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
制備例31-叔丁氧羰基-4-(2-羥乙基)哌啶在制備例2方法中，用4-(2-羥乙基)哌啶(21.7g，0.176mol)代替2-(2-羥乙基)哌啶，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物(36.96g)，為草色粘性油狀物，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
制備例41-叔丁氧羰基-3-羥甲基哌啶在制備例2方法中用3-羥甲基哌啶(19.23g，0.176mol)代替2-(2-羥乙基)哌啶，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物(36.96g)，為草色粘性油狀物，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
實(shí)施例1a)2-[2-(2-二苯并呋喃基氧)乙基]-1-乙氧羰基哌啶在氮?dú)夥眨瑪嚢柘聦⒅苽淅?產(chǎn)物(4.0g，20mM)，2-羥基二苯并呋喃(3.67g，20mM)和三苯基膦(5.21g，20mM)溶于無(wú)水二氯甲烷(100ml)中，將混合物在冰浴中冷卻，并滴加入偶氮二甲酸二乙酯(3.46g，20mM)的二氯甲烷(20ml)溶液。所得澄清的紅棕色溶液在室溫下放置三天，然后蒸發(fā)至干得到膠粘的棕色固體。用二氯甲烷作為洗脫劑硅膠色譜純化所得物質(zhì)。用TLC監(jiān)測(cè)組分，合并合適的組分并蒸發(fā)，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(6.1g)。質(zhì)譜(M+H＝368)。
1H N.m.r.(CDCl3)δ1.15(3H，t)，1.35-1.75(7H，m)，1.94(1H，m)，2.30(1H，m)，2.90(1H，t)，3.98-4.20(4H，m)，4.50(1H，m)，6.95-7.15(1H，m)，7.25-7.57(5H，m)，7.81-7.93(1H，m).
b)2-[2-(2-二苯并呋喃基氧)乙基]哌啶鹽酸鹽將實(shí)施例1a的產(chǎn)物(6.0g，16.03mmol)溶于冰乙酸/溴化氫(20ml，45W/V，過(guò)量)中，溶液在室溫下放置2小時(shí)，在蒸汽浴中加熱3小時(shí)。將所得物質(zhì)冷卻，傾入水中，用50%NaOH堿化水相。用二氯甲烷(X2)萃取混合物，將合并的有機(jī)萃取液洗滌(水、鹽水)、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀物(4.44g)。通過(guò)硅膠快速色譜純化所得物質(zhì)。產(chǎn)物用CH2Cl2/2%甲醇(含有10% 0.88 NH4OH的甲醇)洗脫，最后用CH2Cl2/5%甲醇洗脫。將含有所需物質(zhì)的組分合并，并蒸發(fā)至干得到油狀物(2.60g)。將一些所得物質(zhì)(300mg)溶于乙酸乙酯中，加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M)，濃縮溶液減少體積并冷卻，分離得到白色晶體的標(biāo)題化合物(270mg)，M.P.172-174℃(質(zhì)譜M+H＝296)(C19H21NO2HCl0.2H2O)計(jì)算值C，68.0%，H，6.7%，4.2%實(shí)測(cè)值C，67.9%，H，6.6%，N，4.1%實(shí)施例2a)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶用制備例2的產(chǎn)物(4.55g，20mM)，實(shí)施例1a的條件，用3，4-二氯苯酚(3.24g，20mM)代替2-羥基二苯并呋喃，以及用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(6.48g)(質(zhì)譜＝M+H-375)1H N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.5-1.9(8H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，3.50-4.10(2H，m)，4.40-4.55(1H，m)，6.70(1H，d of d)，6.90-7.01(1H，m)，7.21-7.31(1H，m).
b)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽將實(shí)施例2a的產(chǎn)物(6.0g，16mM)溶于二氯甲烷(80ml)中并在室溫、氮?dú)夥障聰嚢琛?0分鐘內(nèi)滴加入三氟乙酸(7.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，將無(wú)色溶液再攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，向油狀殘留物中加入2N.NaOH(100ml)得到白色油狀固體。將其用二氯甲烷(×2)萃取，合并的有機(jī)萃取液、洗滌(H2O，鹽水)、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)至干得到無(wú)色油狀物(3.53g)。將一部份所得物質(zhì)(0.825g)溶于乙酸乙酯中，并將過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M溶液)加到該溫?zé)崛芤褐?，緩慢冷卻結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.861g)。
M.P.158-159℃(質(zhì)譜M+H274).
(C13H17Cl2NO，HCl)計(jì)算值C，50.3%;H，5.8%;N，4.5%;
實(shí)測(cè)值C，50.0%;H，5.7%;N，4.3%。
實(shí)施例3a)2-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例2a的方法中，用4-芐基苯酚(3.67g，20mM)代替3，4-二氯苯酚，得到油狀標(biāo)題化合物(6.82g)。(質(zhì)譜M+H＝396)。
b)2-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例3a的產(chǎn)物(6.7g，17mM)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(游離堿形式)(3.49g)。將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，向攪拌著的溶液中加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M)。大約1分鐘，出現(xiàn)白色固體，將其收集，用乙酸乙酯/乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(3.72g)，M.P.168-170℃(C20H25NO·HCl·0.2H2O)計(jì)算值C，71.6%;H，7.9%;N，4.2%;Cl-，10.6%實(shí)測(cè)值C，71.5%;H，7.6%;N，4.3%。Cl-，10.9%實(shí)施例4a)2-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例2a的方法中用4-芐氧基苯酚(4.0g，20mM)代替3，4-二氯苯酚，得到油狀標(biāo)題化合物(6.97g)N.m.r(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.50-1.73(6H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.71-2.87(1H，t)，3.80-4.10(3H，m)，4.40-4.54(1H，m)，4.98(2H，s)，6.75-6.93(4H，m)，7.28-7.45(5H，m).
b)2-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例4a的產(chǎn)物(6.85g，16.7mM)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿(4.80g)。將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液。收集沉淀出的白色固體，用冷乙酸乙酯和乙醚洗滌并干燥(4.05g)，將所得物質(zhì)經(jīng)甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(3.43g)，M.P.215-216℃(C20H25NO2·HCl)計(jì)算值C，69.0%;H，7.5%;N，4.0%;Cl-，10.2%實(shí)測(cè)值C，69.1%;H，7.5%;N，4.1%。Cl-，10.0%實(shí)施例5a)2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例2a的方法中用4-苯氧基苯酚(1.86g，10mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到油狀標(biāo)題化合物(3.28g)。
N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.51-1.70(6H，m)，1.77-1.91(1H，m)，2.15-2.31(1H，m)，2.73-2.88(1H，t)，3.85-4.10(3H，m)，4.45-4.57(1H，m)，6.78-7.05(6H，m)，7.24-7.34(3H，m).
b)2-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例5a的產(chǎn)物(3.2g，8.06mM)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿(2.35g，油狀)，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，溶液在水浴中加熱，加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M)，冷卻下分離出大量白色固體，將其收集，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.70g)，M.P.＝175°-176℃(C19H23NO2·HCl)計(jì)算值C，68.4%;H，7.2%;N，4.2%;Cl-，10.6%實(shí)測(cè)值C，68.1%;H，7.2%;N，4.2%。Cl-，10.3%實(shí)施例6a)2-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例5a的方法中用2-羥基二苯基甲烷(1.835g，10mM)代替4-苯氧基苯酚，得到油狀標(biāo)題化合物(2.42g)。
N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.50-1.69(6H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.10-2.27(1H，m)，2.72-2.86(1H，t)，[3.95(s)，3.82-4.08(m)，5H]，4.38-4.50(1H，s)，6.75-6.88(2H，m)，7.00-7.30(7H，m).
b)2-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例6a的產(chǎn)物(2.36g，6mM)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物的游離堿(1.67g)。將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，然后將溶液在水浴上加熱，加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M)，緩慢冷卻得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(1.49g)，M.P.＝115°-117℃(C20H25NO·HCl)
計(jì)算值C，71.6%;H，7.9%;N，4.2%;Cl-，10.6%實(shí)測(cè)值C，71.1%;H，7.6%;N，4.2%。Cl-，10.9%實(shí)施例7a)4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶用制備例3的產(chǎn)物(7.40g，0.032mol)，實(shí)施例2a的條件以及相應(yīng)摩爾比的其他試劑，并且經(jīng)己烷重結(jié)晶產(chǎn)物，得到白色針狀的標(biāo)題化合物(6.52g)、m.p.73-74℃.
b)4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例7a的產(chǎn)物(3.0g，0.008mol)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿(2.75g)，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液。收集沉淀出的白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色針狀的標(biāo)題化合物(2.17g)，M.P.180-181℃(質(zhì)譜M+＝274)(C13H17Cl2NO·HCl 0.2 H2O)計(jì)算值C，49.62%;H，5.89%;N，4.45%，Cl，33.80%實(shí)測(cè)值C，49.38%;H，5.55%;N，4.47%。Cl，34.05%實(shí)施例8a)4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例7a的方法中用4-芐氧基苯酚(4.36g，0.022mol)代替3，4-二氯苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到白色低熔點(diǎn)固態(tài)標(biāo)題化合物(4.71g)，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
b)4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例8a的產(chǎn)物(4.5g，0.011mol)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液，收集沉淀出的白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色針狀的標(biāo)題化合物(2.14g)。M.P.183-184℃(質(zhì)譜M+＝312)(C20H25NO2·HCl 0.33 H2O)計(jì)算值C，67.87%，H，7.59%，N，3.95%，Cl，10.01%實(shí)測(cè)值C，67.98%，H，7.22%，N，4.03%，Cl，9.83%實(shí)施例9a)4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例7a的方法中用4-芐基苯酚(4.05g，0.022mol)代替3，4-二氯苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(5.71g)，無(wú)需進(jìn)一步純化則可使用。
b)4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例9a的產(chǎn)物(3.6g，0.0091mol)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并加入過(guò)量的HCl的乙醚溶液，收集沉淀出的白色固體，經(jīng)乙腈重結(jié)晶，得到白色針狀的標(biāo)題化合物(1.49g)。M.P.153-154℃(質(zhì)譜M+H＝296)(C20H25NO·HCl 0.1 H2O)計(jì)算值C，71.98%，H，7.91%，N，4.19%，Cl，10.62%實(shí)測(cè)值C，71.76%，H，7.71%，N，4.26%。Cl，10.79%
實(shí)施例10a)3-(4-芐氧基苯氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶用制備例4的產(chǎn)物(10.0g，0.046mol)，實(shí)施例2a的條件以及相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物(15.54g)。
b)3-(4-芐氧基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例10a的產(chǎn)物(15.54g，0.038mol)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并加入過(guò)量的乙醚HCl，收集沉淀出的白色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色針狀的標(biāo)題化合物(6.30g)。M.P.220-222℃(質(zhì)譜M+＝297)(C19H23NO2·HCl)計(jì)算值C，68.36%，H，7.25%，N，4.20%，Cl，10.62%實(shí)測(cè)值C，67.94%，H，7.06%，N，4.07%。Cl，10.88%實(shí)施例11a)3-(4-芐基苯氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例10a的方法中用4-芐基苯酚(8.47g，0.046mol)代替4-芐氧基苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物(20.5g)。
b)3-(4-芐基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中用實(shí)施例11a的產(chǎn)物(20.5g)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并加入過(guò)量HCl乙醚溶液，收集沉淀出的白色固體，經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到白色針狀的標(biāo)題化合物(6.96g)。M.P.247-248℃(質(zhì)譜M+H＝282)
(C19H23NO，HCl)計(jì)算值C，71.80%，H，7.61%，N，4.41%，實(shí)測(cè)值C，71.85%，H，7.57%，N，4.44%，實(shí)施例12a)2-[4-芐基苯氧基甲基]-N-甲基哌啶草酸鹽在攪拌、氮?dú)夥障?，?-甲基-2-哌啶甲醇(2.58g，20mM)，4-芐基苯酚(3.68g，20mM)和三苯基膦(5.21g，20mM)溶于無(wú)水二氯甲烷(100ml)中，溶液在冰浴中冷卻，并滴加入偶氮二甲酸二乙酯(3.46g，20mM)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵路胖?4小時(shí)，濃縮至大約一半體積，進(jìn)行硅膠色譜純化，首先用CH2Cl2洗脫，接著用CH2Cl2/2% MeOH(MeOH含有10%NH4OH)洗脫。用TLC監(jiān)測(cè)組分，合并合適的組分并蒸發(fā)得到白色固體。用乙醚處理所得固體，除去一些不溶物(Ph3P＝0)，蒸掉乙醚，將殘留物再溶于乙酸乙酯中，加入1當(dāng)量草酸二水合物的乙酸乙酯溶液，得到白色沉淀。向熱混合物中加入甲醇，得到澄清的溶液，將其放置結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.0g)，M.P.107-109℃(C20H25NO·C2H2O4)計(jì)算值C，68.5%，H，7.1%，N，3.6%，實(shí)測(cè)值C，68.2%，H，6.9%，N，3.6%，b)2-[4-芐基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽將實(shí)施例12a的產(chǎn)物(0.5g)轉(zhuǎn)化為游離堿(在N·NaOH和CH2Cl2間平衡，將有機(jī)層干燥、洗滌并蒸發(fā))，得到的無(wú)色油狀物溶于甲苯(10ml)中。室溫、氬氣氛下向攪拌著的溶液中滴加入氯甲酸1-氯甲酯(0.28g，過(guò)量)的無(wú)水甲苯(5ml)溶液。將混合物在回流溫度下加熱4小時(shí)，濃縮至近干，加入甲醇(20ml)，將混合物在回流溫度下再加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，放置固化，所得物質(zhì)經(jīng)乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.21g)，M.P.95-97℃(C19H23NO.HCl)計(jì)算值C，71.8%，H，7.6%，N，4.4%，實(shí)測(cè)值C，71.4%，H，7.4%，N，4.5%，實(shí)施例13a)2-[4-芐氧基苯氧基甲基]-N-甲基哌啶鹽酸鹽用4-芐氧基苯酚(4.0g，20mM)代替實(shí)施例12a方法中的4-芐基苯酚，并使用同樣的反應(yīng)條件，進(jìn)行色譜純化步驟后，得到油狀物(4.82g)。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中，加入過(guò)量HCl乙醚溶液。將混合物蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.79g)，M.P.83-85℃(C20H25NO2·HCl·0.5H2O)計(jì)算值C，67.3%，H，7.6%，N，3.9%，實(shí)測(cè)值C，67.4%，H，7.4%，N，4.2%，b)2-[4-芐氧基苯氧基甲基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例12的方法中，用實(shí)施例13a的產(chǎn)物(2.27g)代替實(shí)施例12a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，用甲醇處理后，得到白色固體(3.5g)。將所得物質(zhì)經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(1.65g)(M.P.＝178-179℃)(C19H23NO2·HCl)
計(jì)算值C，68.4%，H，7.2%，N，4.2%，實(shí)測(cè)值C，67.8%，H，7.0%，N，4.2%，實(shí)施例14a)(S)-2-[4-芐基苯氧基甲基]-N-甲基吡咯烷草酸鹽在實(shí)施例12a的方法中，用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(2.3g，20mM)代替1-甲基-2-哌啶甲醇，并使用同樣的反應(yīng)條件，經(jīng)色譜純化步驟后，得到淺綠色油狀物(2.8g)。將一部分所得物質(zhì)(1.47g)溶于乙酸乙酯中，向熱溶液中加入草酸二水合物(0.66g，1當(dāng)量)的甲醇溶液。濃縮所得的溶液，冷凍過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(1.4g)，為無(wú)色結(jié)晶固體(M.P.99-100℃)。
(C19H23NO·C2H2O4)計(jì)算值C，67.9%，H，6.8%，N，3.8%，實(shí)測(cè)值C，67.8%，H，6.7%，N，3.8%，b)(S)-2-[4-芐基苯氧基甲基]吡咯烷草酸鹽在實(shí)施例12的方法中用實(shí)施例14a的產(chǎn)物(2.0g)代替實(shí)施例12a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，經(jīng)甲醇處理步驟后，得到油狀物。將所得油狀物轉(zhuǎn)化為游離堿(在N.NaOH和CH2Cl2等之間達(dá)到平衡)，將所得油狀物進(jìn)行硅膠色譜純化，用CH2Cl2/2% MeOH(MeOH含有10% NH4OH)作洗脫劑。洗脫的最初產(chǎn)物(1.6g)表明(N.M.R)是未反應(yīng)的起始原料。洗脫劑變?yōu)镃H2Cl2/5% MeOH，得到油狀的第二產(chǎn)物(0.62g)。將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯/甲醇中，用HCl乙醚溶液處理，濃縮并冷凍過(guò)夜。結(jié)晶得到米色固體的標(biāo)題化合物(0.47g)，M.P.148-150℃
(C18H21NO.HCl)計(jì)算值C，71.2%，H，7.3%，N，4.6%，實(shí)測(cè)值C，70.8%，H，7.3%，N，4.6%，實(shí)施例15a)2-[2-(4-苯甲?；窖趸?乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例2a的方法中，用4-羥基二苯酮(2.94g，14.9mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(3.03g)。
1H N.M.R.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.6-1.8(6H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.75-2.9(1H，m)，3.95-4.15(3H，m)，4.45-4.6(1H，m)，6.9(2H，d)，7.25-7.9(8H，m).
b)2-[2-(4-苯甲?；窖趸?乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中，用實(shí)施例15a的產(chǎn)物(3.0g)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，經(jīng)堿化/萃取步驟后，得到無(wú)色油狀物(1.98g)。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液處理得到白色沉淀。加入甲醇使其溶解，將溶液濃縮并冷凍，分離得到白色晶體的標(biāo)題化合物(1.32g)，M.P.208-210℃。
(C20H23NO2·HCl)計(jì)算值C，69.5%，H，7.0%，N，4.1%，實(shí)測(cè)值C，69.2%，H，6.9%，N，4.1%，實(shí)施例16a)2-[2-(3-苯甲?；窖趸?乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在實(shí)施例2a的方法中，用3-羥基二苯酮(2.0g，10mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(3.43g)。
1H N.M.R.(CDCl3δ 1.37(9H，s)，1.6-1.8(6H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.9-4.1(3H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.25-7.65(6H，m)，7.75-7.85(2H，d of d)b)2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽在實(shí)施例2的方法中，用實(shí)施例16a的產(chǎn)物(1.07g，2.23mM)代替實(shí)施例2a的產(chǎn)物，并使用相應(yīng)摩爾比的其他試劑，經(jīng)堿化步驟后，得到無(wú)色油狀物(0.64g)，將所得油狀物溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液處理，經(jīng)放置得到白色固體。所得物質(zhì)經(jīng)乙腈重結(jié)晶，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.31g)，M.P.106-108℃。
(C20H23NO2·HCl·0.25H2O)計(jì)算值C，68.5%，H，7.0%，N，4.0%，實(shí)測(cè)值C，68.1%，H，6.8%，N，4.2%，實(shí)施例17(+)-2-(2-[4-芐基苯氧基]乙基)哌啶鹽酸鹽用常規(guī)方法將實(shí)施例3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿(在N·NaOH和CH2Cl2之間達(dá)到平衡)得到油狀物(1.75g，5.92mM)。將所得油狀物溶于乙酸乙酯(15ml)中，加入S-(+)扁桃酸(0.9g，5.92mM)的乙酸乙酯(15ml)溶液。經(jīng)冷凍，分離出晶體并收集(2.31g)。將所得物質(zhì)經(jīng)乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶五次(用手性HPLC監(jiān)測(cè))得到白色固體(0.83g)。用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離堿得到油狀物(0.56g)。將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液處理。經(jīng)冷卻，分離得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.51g)，M.P.＝170-171℃比旋光度＝[α]20D＝+7.70°、對(duì)映體純度＝98.6%(C20H25NO·HCl，0.6H2O)計(jì)算值C，70.1%，H，8.0%，N，4.1%，Cl-，10.4%，實(shí)測(cè)值C，70.1%，H，7.5%，N，4.2%，Cl-，10.6%.
實(shí)施例18(-)-2-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶鹽酸鹽用常規(guī)方法，將由實(shí)施例17的所有扁桃酸鹽晶體得到的合并的母液轉(zhuǎn)化為游離堿得到油狀物(1.19g)。將所得物質(zhì)溶于加熱至沸的甲醇/乙酸乙酯中，加入R-(-)-扁桃酸(0.62g，1當(dāng)量)的甲醇溶液。將稍微混濁溶液過(guò)濾、濃縮并緩慢冷卻得到白色晶體(0.91g)。將所得物質(zhì)經(jīng)甲醇/乙酸乙酯兩次重結(jié)晶得到白色晶狀固體(0.73g)。用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離堿得到無(wú)色油狀物(0.58g)。將油狀物溶于乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液處理溶液。將混合物冷凍，直至分離出標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體(0.47g)，M.P.＝169-170℃;比旋光度＝[α]20D＝-7.26°、對(duì)映體純度＝99.7%(C20H25NO·HCl·0.4H2O)計(jì)算值C，70.8%，H，8.0%，N，4.1%，Cl-，10.5%，實(shí)測(cè)值C，70.8%，H，7.6%，N，4.2%，Cl-，10.5%.
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽作為治療劑的用途
式(Ⅰ)其中W是-(CH2)4，-(CH2)5，-(CH2)2O(CH2)2或-(CH2)2S(CH2)2n是0至6；m是0至3；A是一個(gè)鍵，-CH=CH-，-C≡C-，氧，硫或NR1；R1是氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；Ar是芳基或雜芳基，它們各自可被任意取代。
2.權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備治療需要鈣通道拮抗劑的疾病的藥物上的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中疾病是與哺乳動(dòng)物的腦細(xì)胞中鈣聚集有關(guān)的病癥或疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(Ⅰ)化合物的用途，其中W代表(CH2)4，或(CH2)5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的式(Ⅰ)化合物的用途，其中基團(tuán)-(CH2)nA(CH2)mAr位于環(huán)上氮原子的α位。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的式(Ⅰ)化合物的用途，其中鏈-(CH2)nA(CH2)m的長(zhǎng)度為2至6個(gè)原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的式(Ⅰ)化合物的用途，其中A是氧或一個(gè)鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的式(Ⅰ)化合物的用途，其中Ar代表被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯甲?；虮交鵆1-4烷氧基;或Ar代表被兩個(gè)氯原子取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的式(Ⅰ)化合物的用途，其中Ar代表如下結(jié)構(gòu)的三環(huán)體系
其中Y1代表Y(CH2)n，Y是O、S或NR3(其中R3是氫或C1-4烷基)，Z是(CH2)q或-CH＝CH-，q是0、1或2，r是0或1，或Ar是相應(yīng)的脫氫環(huán)體系。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(Ⅰ)化合物的用途，其中W為(CH2)5，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于環(huán)上氮原子的α位，A是氧，n是1或2，m是0，Ar是被一個(gè)芐基、苯甲?；?、苯氧基或芐氧基取代或被兩個(gè)氯原子取代的苯基，或Ar是二苯并呋喃基。
11.一種治療由哺乳動(dòng)物的腦細(xì)胞中鈣聚集引發(fā)或加重的病癥或疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-10之任一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
12.一種藥物組合物，包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑。
13.式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中W是-(CH2)4，基團(tuán)-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位。
14.式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Ar是被苯甲?；〈谋交?。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或其鹽，其中W是(CH2)5，A是氧，n是1或2，m是0。
16.式(Ⅰ)化合物，選自2-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，3-(4-芐氧基苯氧基甲基)哌啶，3-(4-芐基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-芐基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-芐氧基苯氧基甲基)哌啶，(S)-2-[4-芐基苯氧基甲基)吡咯烷，2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，(+)-2-(2-[4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，(-)-2-(2-[4-芐基苯氧基)乙基]哌啶，或其鹽。
17.一種制備新的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)對(duì)于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅱ)化合物
(其中W和n如式(Ⅰ)中所述，A1是O、S或NR1，R4是N保護(hù)基)與式L(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，L是離去基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng);(b)對(duì)于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅲ)化合物
(其中W、n和R4如上所述，L1是可被親核試劑置換的基團(tuán))與式HA1(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，A1如式(Ⅱ)中所述)進(jìn)行反應(yīng);或(c)對(duì)于式(Ⅰ)中A是NR1的化合物，將式(Ⅳ)化合物還原
其中R5代表基團(tuán)-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar或-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr，R4a是氫或N-保護(hù)基，W、n、m和Ar如上所述，(d)對(duì)于式(Ⅰ)中A是一個(gè)鍵的化合物，使式(Ⅴ)化合物
(其中W、R4、L1、m和n如前定義)與式X1Ar化合物(其中Ar如式(Ⅰ)中所述，X1是堿金屬)進(jìn)行反應(yīng)(e)對(duì)于式(Ⅰ)中W是(CH2)5、A是O、S、NR1或一個(gè)鍵的化合物，將式(Ⅵ)化合物還原
其中A、Ar、m和n如前定義，R4a是氫或N-保護(hù)基，X-是抗衡離子;(f)對(duì)于式(Ⅰ)中A是-CH＝CH-的化合物，使式(Ⅶ)化合物
(其W、R4和n如前定義)與用于引入基團(tuán)Ar的試劑進(jìn)行反應(yīng);(g)一種式(Ⅰ)化合物互變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)化合物，例如，將A是-CH＝CH-的化合物還原為A是-CH2-CH2-的化合物，或?qū)⒒鶊F(tuán)Ar上的苯甲酰基取代基還原為芐基;必要時(shí)，接著除去N-保護(hù)基R4，以及隨后任選制備鹽。
全文摘要
式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽作為治療劑的用途；其中W是-(CH本發(fā)明還描述了某些新的式(I)化合物以及制備它們的方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1091636SQ93112828
公開日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月15日
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