專(zhuān)利名稱(chēng)：一種持續(xù)釋放藥物制劑的基料，一種持續(xù)釋放藥物制劑，以及該藥物制劑的一種生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些和通常使用的藥物制劑相比，能持續(xù)地在消化道中釋放一種所含藥物的藥物制劑，這些藥物制劑的基料，以及它們的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
持續(xù)釋放藥物制劑能持續(xù)釋放含于其中的藥物，因此有一些優(yōu)點(diǎn)能長(zhǎng)時(shí)間保持其功效，減少病人每天的用藥次數(shù)，增加病人的順應(yīng)性，或能將在病人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或副作用的藥物血清含量控制在一定水平以下。通常使用的藥物制劑不具有這些優(yōu)點(diǎn)。
持續(xù)釋放藥物制劑通常是用下述方法生產(chǎn)的，在這些方法中藥物被不溶于水的聚合物包覆，或被結(jié)合在一種由藥物、賦形劑和例如石蠟的油溶性物質(zhì)的混合物，在將它們混合和熔融后制得的基體中。
然而這些操作是復(fù)雜的，并需很長(zhǎng)時(shí)間才能確定生產(chǎn)有恒定用量水平的藥物制劑的可靠條件。
另一方面，一些化合物，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水凝膠被認(rèn)為是持續(xù)釋放藥物制劑的基料化合物(見(jiàn)日本專(zhuān)利公開(kāi)出版物Nos.HEI 4-74137，HEI 4-82826及其它)。但是沒(méi)有說(shuō)明可將瓊脂具體地用作為口服藥劑形式的持續(xù)釋放藥物制劑的粉末添加劑。
此外瓊脂顯示各種凝膠性質(zhì)，這取決于包括提取條件等的生產(chǎn)工藝條件或最初使用的藻類(lèi)源物。日本專(zhuān)利公開(kāi)出版物NO.60-241871公開(kāi)了可以將粉末狀瓊脂用作為一種崩解劑，使含有能迅速溶解的糖精的藥片崩解。
發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是用傳統(tǒng)生產(chǎn)方法來(lái)提供持續(xù)釋放藥物制劑。本發(fā)明者研究了各種瓊脂的釋放特性，并發(fā)現(xiàn)如果將一種無(wú)定形瓊脂以粉末形式結(jié)合在藥物制劑中，就可以用傳統(tǒng)方法來(lái)生產(chǎn)持續(xù)釋放的藥物制劑。于是本發(fā)明者完成了本發(fā)明。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，本發(fā)明包括以下發(fā)明內(nèi)容。
1)一種持續(xù)釋放藥物制劑的基料，它包含一種無(wú)定形瓊脂。
2)條款(1)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
3)條款(1)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
4)條款(3)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中速溶瓊脂以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
5)條款(3)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中速溶瓊脂以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
6)條款(3)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)有比3％還高的溶解極限。
7)條款(1)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
8)一種持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，它包含一種無(wú)定形瓊脂和羥丙基纖維素。
9)條款(8)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
10)條款(8)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
11)條款(8)的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
12)一種持續(xù)釋放藥物制劑的生產(chǎn)方法，它用一種無(wú)定形瓊脂作為藥物制劑的一種基料。
13)條款(12)的方法，其無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
14)條款(12)的方法，其無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
15)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
16)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
17)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)有比3％還高的溶解極限。
18)條款(12)的方法，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
19)一種持續(xù)釋放藥物制劑的生產(chǎn)方法，它用無(wú)定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者作為藥物制劑的基料。
20)條款(19)的方法，其無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
21)條款(19)的方法，其無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
22)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
23)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
24)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)有比3％還高的溶解極限。
25)條款(19)的方法，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
26)一種持續(xù)釋放藥物制劑，其中一種無(wú)定形瓊脂被結(jié)合作為一種基料。
27)條款(26)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
28)條款(26)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
29)條款(26)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
30)一種持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者被結(jié)合作為基料。
31)一種條款(30)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
32)一種條款(30)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
33)一種條款(30)的持續(xù)釋放藥物制劑，其中無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
在本發(fā)明中一種無(wú)定形瓊脂被定義為不顯示任何結(jié)晶性的瓊脂。在用粉末X-射線衍射儀分析時(shí)瓊脂顯示完全的漫散射，沒(méi)有任何表示結(jié)晶性的衍射峰。速溶瓊脂和用精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀而成為無(wú)定形的瓊脂是這樣無(wú)定形瓊脂的例子。
在本說(shuō)明書(shū)中用于描述速溶瓊脂的溶解率定義如下溶解率＝(在某一溫度下被溶解的凝膠強(qiáng)度/被完全溶解的凝膠強(qiáng)度)×100(％)
與通常使用的瓊脂相比，用于本發(fā)明的速度瓊脂具有改善的溶解率。在水中以1.5％濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)瓊脂的溶解率通常為50％或更高，而最好的是在水中以相同濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)瓊脂溶解率基本上為100％。這種瓊脂能以更高濃度溶解在水中，當(dāng)瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)它的溶解極限超過(guò)3％，而通常使用的瓊脂的溶解極限則等于或低于3％。這種瓊脂的溶解極限通常為約10％，并且與通常用的瓊脂相比，它顯示無(wú)定形特性。
各種等級(jí)的速溶瓊脂已被商品化，可以使用它們。INA食品工業(yè)公司生產(chǎn)的Ina瓊脂UP-16，UP-26和UP-37以及諸如此類(lèi)的瓊脂就是商品化瓊脂的例子。
可以用上述速溶瓊脂或被精細(xì)磨粉機(jī)，例如振動(dòng)棒磨機(jī)磨成粉狀，而成為無(wú)定形的瓊脂作為無(wú)定形瓊脂?？梢允褂萌魏晤?lèi)型的精細(xì)磨粉機(jī)，只要它能通過(guò)磨粉將瓊脂變?yōu)闊o(wú)定形，可以用粉末X-射線衍射儀來(lái)確定瓊脂是否已變成無(wú)定形的。
各種瓊脂，例如粉狀瓊脂，片狀瓊脂，固體瓊脂，方棒瓊脂和條狀瓊脂是瓊脂的例子。最好是粉狀瓊脂，因?yàn)樗哂袃?yōu)良的流動(dòng)性，裝填性、壓縮性，以及在和藥物制劑的其它組分混合時(shí)的均勻性。
將藥物與上述無(wú)定形瓊脂，最好是粉狀瓊脂結(jié)合可以生產(chǎn)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物制劑，按各種已知方法制成粒劑，片劑，膠囊和錠劑。對(duì)于可在藥物制劑中作為活性組分的藥物不做限制。
按照本發(fā)明以粉末形式結(jié)合無(wú)定形瓊脂時(shí)，藥物制劑可按下述方法生產(chǎn)。就片劑而言，將粉狀無(wú)定形瓊脂和粉狀藥物結(jié)合，得到結(jié)合粉劑，這種結(jié)合粉劑用直接壓制法來(lái)成形。按另一種方法，將粉狀無(wú)定形瓊脂和粉狀藥物結(jié)合，通過(guò)干法造粒得到顆粒，再經(jīng)壓制制成片劑。在將除粉狀無(wú)定形瓊脂外的組分混合并通過(guò)濕法造粒制成顆粒時(shí)，將粉狀無(wú)定形瓊脂和這種顆粒結(jié)合，經(jīng)壓制制成片劑。就粒劑而言，將粉狀無(wú)定形瓊脂和藥物結(jié)合，經(jīng)干法造粒得到顆粒。按另一種方法，將除粉狀無(wú)定形瓊脂外的藥物制劑組分混合，經(jīng)濕法造粒得到顆粒，并和粉狀無(wú)定形瓊脂結(jié)合。然后用和上述干法造粒相同的方法制成顆粒。傳統(tǒng)的瓊脂即使如上所述以粉末形式使用，也不能使藥劑具有持續(xù)釋放的功效。
概括地說(shuō)，本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物制劑是通過(guò)已知方法使用例如淀粉、乳糖、蔗糖，甘露糖醇，羧甲基纖維素和無(wú)機(jī)鹽類(lèi)的賦形劑來(lái)生產(chǎn)的。
本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物制劑可含有粘合劑，崩解劑，表面活性劑，潤(rùn)滑劑，流動(dòng)性增強(qiáng)劑，調(diào)味劑，著色劑和香料，下面給出它們的具體例子。
〔粘合劑〕微晶纖維素，結(jié)晶纖維素羧甲醚纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基纖維素，低取代羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素2208，羥丙基甲基纖維素2906，羥丙基甲基纖維素2910，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素200731，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素220824，醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，羧甲醚纖維素鈉，乙基纖維素，羧甲基乙基纖維素，羥乙基纖維素、麥淀粉，米淀粉，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉；糊精，預(yù)凝膠化淀粉，部分預(yù)凝膠化淀粉，羥丙基淀粉，出芽短梗孢糖，聚乙烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，氨烷基異丁烯酸酯共聚物E，氨烷基異丁烯酸酯共聚物RS，異丁烯酸酯共聚物L(fēng)，異丁烯酸酯共聚物S，異丁烯酸酯共聚物L(fēng)D，聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯；聚乙烯醇；阿拉伯膠，粉狀阿拉伯膠，明膠，漂白紫膠，黃蓍膠，精制蔗糖，多乙二醇200，多乙二醇300，多乙二醇6000。
〔崩解劑〕微晶纖維素，甲基纖維素，低取代羥丙基纖維素，羧甲醚纖維素，羧甲醚纖維素鈣，羧甲醚纖維素鈉，交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉；麥淀粉，米淀粉，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉；部分預(yù)凝膠化淀粉，羥丙基淀粉，鈉羧甲基淀粉，黃蓍膠。
〔表面活性劑〕大豆卵磷脂，脂肪酸蔗糖酯，硬脂酸-40-聚烴氧基酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油100，聚氧乙烯氫化蓖麻油40，聚氧乙烯氫化蓖麻油50，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚氧乙烯〔42〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，聚氧乙烯〔54〕聚氧丙烯〔39〕乙二醇，聚氧乙烯〔105〕聚氧丙烯〔5〕乙二醇，聚氧乙烯〔160〕聚氧丙烯〔80〕乙二醇，聚氧乙烯〔196〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，脫水山梨醇倍半油酸酯，脫水山梨醇油酸三酯，脫水山梨醇硬脂酸單酯，脫水山梨醇甘油-棕櫚酸酯，脫水山梨醇-月桂酸酯，多乙氧基醚40，多乙氧基醚60，多乙氧基醚65，多乙氧基醚80，單硬脂酸甘油酯，十二烷基硫酸鈉，O/W型乳化劑(lauromacrogol)。
〔潤(rùn)滑劑〕麥淀粉，米淀粉，玉米淀粉；硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂；二氧化硅水合物，輕質(zhì)無(wú)水硅酸，合成硅酸鋁，干燥氫氧化鋁凝膠，滑石粉，硅鋁酸鎂，二代磷酸鈣，無(wú)水二代磷酸鈣，脂肪酸蔗糖酯，石蠟，氫化植物油，多乙二醇。
〔流動(dòng)性增強(qiáng)劑〕水合二氧化硅，輕質(zhì)無(wú)水硅酸，干燥氫氧化鋁凝膠，合成硅酸鋁，硅酸鎂。
在和纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素和羧甲基纖維素，或合成聚合物，例如氨烷基異丁烯酸酯共聚物和異丁烯酸共聚物結(jié)合時(shí)，本發(fā)明持續(xù)釋放藥物制劑的基料可控制釋放特性。特別在將羥丙基纖維素和本發(fā)明的基料結(jié)合時(shí)，得到的藥物制劑顯示零級(jí)釋放特性，這種藥物制劑每天服用一次。
當(dāng)單獨(dú)添加基料到持續(xù)釋放藥物制劑中時(shí)，本發(fā)明基料的用量為藥物制劑總重量的10-90重量％，最好是20-90重量％。當(dāng)基料和上述纖維素衍生物一起添加到持續(xù)釋放藥物制劑中時(shí)，作為速溶瓊脂的基料的用量最好是藥物制劑的20-80重量％，同時(shí)纖維素衍生物的用量最好是藥物制劑的20-80重量％。
本發(fā)明使用的瓊脂自350年以前到現(xiàn)在一直被當(dāng)作食品提供。而且這種瓊脂在日本藥典，國(guó)家處方集和歐洲藥典中都被述及。也就是說(shuō)，這種瓊脂符合官方文件標(biāo)準(zhǔn)，這意味著這種瓊脂的安全性是得到核準(zhǔn)的。此外這種瓊脂在美國(guó)GRAS(公認(rèn)安全物質(zhì))清單中也被述及，這也意味著它是安全的。按照食品標(biāo)準(zhǔn)中FAO/WHO食品添加劑專(zhuān)業(yè)委員會(huì)劃分的ADI(日容許攝入量)，該瓊脂屬于A1類(lèi)，并且對(duì)該瓊脂的日服用量不做限定。按ADI，從最安全到不安全的順序食品被分成5類(lèi)，A1，A2，B，C1，C2。A1類(lèi)包括在鑒定后有確定的ADI的食品，這些食品被認(rèn)為是自由食用時(shí)完全安全的食品。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示實(shí)例1的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖1中實(shí)心園具有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無(wú)速溶瓊脂的藥片。
圖2表示實(shí)例2的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖2中實(shí)心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無(wú)速溶瓊脂的藥片。
圖3表示實(shí)例3的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖3中實(shí)心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無(wú)速溶瓊脂的藥片。
圖4表示實(shí)例4的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖4中實(shí)心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無(wú)速溶瓊脂的藥片。
圖5表示比較實(shí)例1的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖5中實(shí)心圓是有瓊脂的藥片，而空心圓是無(wú)瓊脂的藥片。
圖6表示實(shí)例6和7以及比較實(shí)例2的藥物制劑中藥物的溶解曲線。圖6中實(shí)心方形代表實(shí)例6的數(shù)據(jù)，實(shí)心圓代表實(shí)例7的數(shù)據(jù)，而實(shí)心三角形代表比較實(shí)例2的數(shù)據(jù)。
圖7表示pH對(duì)實(shí)例6的藥片溶解率的影響。圖7中空心方形中的點(diǎn)代表將藥物制劑放入凈化水中得到的數(shù)據(jù)。實(shí)心菱形代表將藥物制劑放在第1種溶液(pH1.2)中，而實(shí)心方形中的空心圓代表將其放在第2種溶液(pH6.8)中得到的數(shù)據(jù)；這兩種溶液在日本藥典中都是標(biāo)準(zhǔn)溶液。
圖8表示瓊脂在每個(gè)磨碎時(shí)間下，通過(guò)測(cè)定粉末X-射線衍射得到的粉末X-射線衍射圖。
圖9表示由磨成粉狀的無(wú)定形瓊脂得到的持續(xù)釋放效能。圖9中空心圓代表從含有未經(jīng)處理的瓊脂的藥片得到的數(shù)據(jù)，實(shí)心三角形代表從含有被研磨了20分鐘的瓊脂的藥片得到的數(shù)據(jù)，而實(shí)心圓代表從含有被研磨了60分鐘的瓊脂的藥片得到的數(shù)據(jù)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面通過(guò)實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于這些實(shí)例。
在下述實(shí)例中用Ina瓊脂UP-37(INA食品工業(yè)公司)作為速溶瓊脂，它具有以下性質(zhì)。
在水中以1.5％濃度在80℃下保持10分鐘的溶解率100％。
常壓下煮沸時(shí)的溶解極限約10％凍膠強(qiáng)度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)700±30g/cm2凝固點(diǎn)(自然冷卻法)38.0±1.0℃熔化點(diǎn)(反向法)88.0±2.0℃溶液粘度(1.5％水溶液，B型轉(zhuǎn)動(dòng)粘度計(jì)，85℃溶液)6.0±1.0cp(實(shí)例1)稱(chēng)量硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮兩者的重量，使硝苯吡啶/聚乙烯吡咯烷酮＝1/2。制備含乙醇/二氯甲烷＝2/1的溶劑。將此溶劑加到稱(chēng)量過(guò)的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮中，混合使溶解。將此溶液加到乳糖中，進(jìn)行攪拌和捏合，并使乳糖/硝苯吡啶的重量比為7。將捏合的混合物干燥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y分，制備混合用顆粒。將速溶瓊脂加到混合用顆粒中。然后用壓力機(jī)壓制此混合物，配制成重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖35速溶瓊脂50總和100在下述條件下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用按上述配方配制的藥片和按沒(méi)有速溶瓊脂的配方經(jīng)壓制配制的藥片來(lái)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)條件試驗(yàn)方法日本藥典第12版中講述的，被稱(chēng)為攪拌法的方法2試驗(yàn)溶液2.5％十二烷基硫酸鈉水溶液試驗(yàn)溶液溫度37±0.5轉(zhuǎn)速50rpm檢驗(yàn)方法UV，檢驗(yàn)波長(zhǎng)235nm溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖1中，如圖1所示，將速溶瓊脂加到藥物制劑中使藥物制劑中所含藥物的溶解過(guò)程受到抑制。這表明生產(chǎn)出了有持續(xù)釋放藥物制劑功能的片劑。
(實(shí)例2)將速溶瓊脂和羥丙基甲基纖維素(HPMC)兩者加到在例1中得到的混合用顆粒中，以下將羥丙基甲基纖維素稱(chēng)為HPMC。將此混合物混合并用壓力機(jī)配制得到重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶 5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖 35速溶瓊脂 25HPMC 25總和 100在和例1相同的條件下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用按上述配方配制的藥片和按例1不合速溶瓊脂的配方經(jīng)壓制配制的藥片來(lái)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖2中。如圖2所示，將速溶瓊脂和HPMC結(jié)合，生產(chǎn)出了有零級(jí)釋放特性的片劑。在此情況下大約10小時(shí)以后藥片的溶解率達(dá)到100％。
(實(shí)例3)將速溶瓊脂和羥丙基纖維素兩者加到在例1中得到的混合用顆粒中，以下將羥丙基纖維素稱(chēng)為HPC。將此混合物混合并用壓力機(jī)配制得到重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖35速溶瓊脂25HPC 25總和100在和例1相同的條件下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用按上述配方配制的藥片和按例1不含速溶瓊脂的配方經(jīng)壓制配制的藥片來(lái)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖3中。如圖3所示，將速溶瓊脂和HPC結(jié)合，生產(chǎn)出了有零級(jí)釋放特性的片劑。在此情況下得到了病人每天服用一次的片劑。
(實(shí)例4)用適當(dāng)?shù)暮Y子將在日本專(zhuān)利出版物NO.HEI 3-27530中講述的作為主要組分的五味子素，微晶纖維素(微晶纖維素pH102，ASAHI化學(xué)工業(yè)公司)和交聯(lián)羥甲醚纖維素鈉(Ac-Di-Sol，ASAHI化學(xué)工業(yè)公司)過(guò)篩。按照下述配方稱(chēng)重速溶瓊脂，輕質(zhì)無(wú)水硅酸(Syloid 266，F(xiàn)UJI DEVISON化學(xué)公司)和硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)工業(yè)公司)。然后將所有化合物混合0.5分鐘，并用壓力機(jī)壓制得到重140mg，直徑7mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結(jié)合比(重量％)五味子素 7速溶瓊脂 66微晶纖維素 23交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉 3.5輕質(zhì)無(wú)水硅酸 0.2硬脂酸鎂 0.3總和 100在如下條件下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。用6片按上述配方配制的藥片和6片按照該配方但用日本藥典中講述的乳糖代替速溶瓊脂經(jīng)壓制配制的藥片來(lái)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
釋放試驗(yàn)條件試驗(yàn)方法日本藥典第12版講述的，被稱(chēng)為攪拌法的方法2試驗(yàn)溶液凈化水試驗(yàn)溶液溫度37±0.5℃轉(zhuǎn)速100rpm試驗(yàn)溶液容積900ml檢驗(yàn)方法UV，檢測(cè)波長(zhǎng)λ1＝252nm，λ2＝310nm，Amax0.380溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖4中，如圖4所示，和含乳糖的藥片相比，本發(fā)明含有速溶瓊脂的持續(xù)釋放藥物制劑藥片具有改善的持續(xù)釋放特性。
(比較實(shí)例1)
除用具有以下性質(zhì)的Ina瓊脂S-6(INA食品工業(yè)公司)代替速溶瓊脂外，按照和例4相似的方法配制藥片。
Ina瓊脂S-6的性質(zhì)在水中以1.5％濃度在70℃下保持10分鐘的溶解率0％。
凍膠強(qiáng)度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)630±20g/cm2凝固點(diǎn)(自然冷卻法)42.0±1.0℃熔化點(diǎn)(反向法)87.0±1.0℃溶液粘度(1.5％水溶液，B型轉(zhuǎn)動(dòng)粘度計(jì)，85℃溶液)8.0±2.0cp在和例4相同的條件下進(jìn)行溶解試驗(yàn)，用按上述配方配制的藥片，和用同樣數(shù)量在日本藥典中講述的乳糖代替上述瓊脂，按上述方法生產(chǎn)的藥片來(lái)進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)的結(jié)果表示在圖5中。如圖5所示，和含有乳糖的藥片相比，含有上述瓊脂的藥片具有迅速釋放特性。
(實(shí)例5)選擇易溶于水的咖啡因作為模型化合物，研究持續(xù)釋放藥物制劑的配方。
其配方和含量如下。
結(jié)合比(重量％)咖啡因 5速溶瓊脂 47.5HPMC 47.5總和 100用壓力機(jī)配制上述粉末混合物，得到用于溶解試驗(yàn)的重200mg，直徑10mm的扁平藥片。除了用凈化水作為試驗(yàn)溶液外，這里進(jìn)行的溶解試驗(yàn)和例1是相同的。
其結(jié)果示于表1。在表1中還給出了由含95重量％HPMC的藥片的溶解試驗(yàn)得到的結(jié)果。
表1時(shí)間(hr) 溶解率(％)瓊脂/HPMC藥片 HPMC藥片1 40 442 61 713 81 884 88 995 95 997 100 100如表1所示，和僅含HPMC的藥片相比，本發(fā)明同時(shí)含有瓊脂和HPMC兩者的藥片能有效地控制咖啡因的釋放。這就是說(shuō)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物制劑對(duì)易溶于水的物質(zhì)來(lái)說(shuō)工作得很有效。
(實(shí)例6)稱(chēng)30g硝苯吡啶和3gHPC，并將二者混合。加乙醇到該混合物中，并攪拌使其溶解。將得到的溶液加到120g微晶纖維素中進(jìn)行捏合。然后將捏合混合物干燥，并用適合的篩子過(guò)篩，得到混合用顆粒。此后將75g速溶瓊脂和72gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機(jī)配制重300mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶 10HPC 25微晶纖維素 40速溶瓊脂 25總和 100在下述條件下用如上配制的藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)條件試驗(yàn)方法日本藥典第12版講述的，被稱(chēng)為攪拌法的方法2試驗(yàn)溶液2％十二烷基硫酸鈉水溶液試驗(yàn)溶液溫度37±0.5轉(zhuǎn)速50rpm檢驗(yàn)方法UV，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖6中，如圖6所示，將速溶瓊脂和HPC結(jié)合，得到了具有零級(jí)釋放特性的藥片。在此情況下得到病人每日服用一次的藥片。
在下述條件下對(duì)上述藥片進(jìn)行了其它溶解試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中用包括凈化水，第1種溶液(pH1.2)和第2種溶液(pH6.8)的溶液中的一種作為試驗(yàn)溶液，后面兩種溶液在日本藥典中被述及。用攪拌法進(jìn)行該試驗(yàn)，攪拌棒轉(zhuǎn)速為50rpm，試驗(yàn)溶液溫度為37±0.5℃。溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖7中。
如圖7所示，本發(fā)明的片劑不受其周?chē)芤簆H值的影響。
(實(shí)例7)稱(chēng)量30g硝苯吡啶和3gHPC，并將二者混合。加乙醇到該混合物中，并攪拌使其溶解。將得到的溶液加到90g微晶纖維素中，進(jìn)行捏合。然后將捏合混合物干燥，并用合適的篩子過(guò)篩，得到混合用顆粒。此后將40g速溶瓊脂和37gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機(jī)配制重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶15HPC 25微晶纖維素 45速溶瓊脂20總和100將如上配制的藥片用于在和例6相同條件下進(jìn)行的溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖6中。
如圖6所示，將速溶瓊脂和HPC結(jié)合，得到了具有零級(jí)釋放特性的藥片。在此情況下得到病人每日服用一次的藥片。
(比較實(shí)例2)稱(chēng)量30g硝苯吡啶和3gHPC，并將二者混合。加乙醇到該混合物中，并攪拌使其溶解。將得到的溶液加到110g微晶纖維素中進(jìn)行捏合。然后將捏合混合物干燥，并用合適的篩子過(guò)篩，得到混合用顆粒。此后將30g速溶瓊脂和27gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機(jī)配制重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶 15HPC 15微晶纖維素 55速溶瓊脂 15總和 100將如上配制的藥片用于在和例6相同條件下進(jìn)行的溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)結(jié)果表示在圖6中。
如圖6所示，如果將速溶瓊脂和HPC兩者分別以15重量％的用量加到藥片中，它們不能給出充分的持續(xù)釋放性能。
(實(shí)例8)1)通過(guò)精細(xì)磨粉制備無(wú)定形瓊脂稱(chēng)量大約2g粉狀的Ina瓊脂S-6(INA食品工業(yè)公司)，它曾被用于比較實(shí)例1。將此瓊脂在一個(gè)磨粉容量，振動(dòng)樣品磨TI-200(CMT MFG公司)中磨成粉狀。磨碎時(shí)間分別為10，20，30和60分鐘。用RINT 1100來(lái)確定它們的結(jié)晶度，這是用粉末X-射線衍射法進(jìn)行粉末X-射線衍射測(cè)定的設(shè)備(RIGAKU公司)。
在X-射線衍射圖中得到的結(jié)果被表示在圖8中。
用未處理的瓊脂，在2θ＝14°和19°周?chē)^察到衍射峰，它們表示該瓊脂的結(jié)晶性。但是在磨粉以后，這些峰變寬。因此可以確定作為傳統(tǒng)瓊脂的Ina瓊脂S-6經(jīng)過(guò)精細(xì)磨粉后變成無(wú)定形的。制成無(wú)定形的這種瓊脂的衍射圖與上述速溶瓊脂相同。
2)生產(chǎn)持續(xù)釋放藥片稱(chēng)量10g硝苯吡啶和3gHPC，并將二者混合。加乙醇到該混合物中，并攪拌使其溶解。將得到的溶液加到97g微晶纖維素中進(jìn)行捏合。然后將捏合混合物干燥，并用合適的篩子過(guò)篩，得到混合用顆粒。此后將110g在(1)中經(jīng)精細(xì)磨粉得到的無(wú)定形瓊脂或未處理的瓊脂(Ina瓊脂S-6)加到該混合用顆粒中，用壓力機(jī)配制重220mg，直徑10mm的扁平藥片。其配方和含量表示如下。
結(jié)合比(重量％)硝苯吡啶4.5HPC 1.4微晶纖維素 44.1瓊脂50.0總和100將如上配制的藥片用于在下述條件下進(jìn)行的溶解試驗(yàn)。
溶解試驗(yàn)條件試驗(yàn)方法日本藥典第12版講述的，被稱(chēng)為攪拌法的方法2試驗(yàn)溶液凈化水試驗(yàn)溶液溫度37±0.5轉(zhuǎn)速50rpm檢驗(yàn)方法UV，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm用含有經(jīng)20或60分鐘磨粉的瓊脂或未處理的瓊脂的藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果被表示在圖9中。
含有經(jīng)20分鐘磨粉的瓊脂的藥片顯示和含未處理瓊脂藥片幾乎相同的溶解率。可是含有經(jīng)60分鐘磨粉的瓊脂的藥片則顯示明顯的持續(xù)釋放性能。
因此可以確定精細(xì)磨粉處理使瓊脂具有持續(xù)釋放能力。
工業(yè)可應(yīng)用性本發(fā)明提供可用簡(jiǎn)便方法生產(chǎn)的持續(xù)釋放藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放藥物制劑的基料，它包含一種無(wú)定形瓊脂。
2.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
3.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
4.權(quán)利要求3的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的速溶瓊脂以1.5％的濃度70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
5.權(quán)利要求3的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的速溶瓊脂以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
6.權(quán)利要求3的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)有比3％還高的溶解極限。
7.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放藥物制劑的基料，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
8.一種持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，它包含一種無(wú)定形瓊脂和羥含丙基纖維素。
9.權(quán)利要求8的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉末狀。
10.權(quán)利要求8的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
11.權(quán)利要求8的持續(xù)釋放藥物制劑的基料組合物，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
12.一種持續(xù)釋放藥物制劑的生產(chǎn)方法，它用一種無(wú)定形瓊脂作為所說(shuō)藥物制劑的一種基料。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉狀。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所說(shuō)的速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所說(shuō)的速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所說(shuō)的速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)具有比3％還高的溶解極限。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
19.一種持續(xù)釋放藥物制劑的生產(chǎn)方法，它用無(wú)定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者作為所說(shuō)的藥物制劑的基料。
20.權(quán)利要求19的方法，所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉狀。
21.權(quán)利要求19的方法，所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
22.權(quán)利要求21的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率為50％或更高。
23.權(quán)利要求21的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時(shí)的溶解率基本上為100％。
24.權(quán)利要求21的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時(shí)有比3％還高的溶解極限。
25.權(quán)利要求19的方法，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
26.一種持續(xù)釋放藥物制劑，其中一種無(wú)定形瓊脂被結(jié)合作為一種基料。
27.權(quán)利要求26的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉狀。
28.權(quán)利要求26的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
29.權(quán)利要求26的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
30.一種持續(xù)釋放藥物制劑，其中一種無(wú)定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者被結(jié)合作為基料。
31.一種權(quán)利要求30的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是粉狀。
32.一種權(quán)利要求30的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂是速溶瓊脂。
33.一種權(quán)利要求30的持續(xù)釋放藥物制劑，其中所說(shuō)的無(wú)定形瓊脂被精細(xì)磨粉機(jī)磨成粉狀，以便成為無(wú)定形。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含無(wú)定型瓊脂的持續(xù)釋放藥物制劑的基劑，一種用無(wú)定型瓊脂作為基劑的持續(xù)釋放藥物制劑的生產(chǎn)方法，以及一種以無(wú)定型瓊脂結(jié)合為基劑的持續(xù)釋放藥物制劑。按照本發(fā)明，持續(xù)釋放藥物制劑由一種傳統(tǒng)方法提供。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1137238SQ94194468
公開(kāi)日1996年12月4日 申請(qǐng)日期1994年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月22日
發(fā)明者長(zhǎng)澤道男, 木村孝良, 濱田雄二, 前田秀榮 申請(qǐng)人:株式會(huì)社津村