專(zhuān)利名稱(chēng)：4-芳基異吲哚止痛藥的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是1993年7月29日提交的系列號(hào)為99,965的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該申請(qǐng)是1993年3月26日提交的系列號(hào)為38,571的申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及止痛藥，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有止痛活性的4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚類(lèi)化合物。
本發(fā)明的背景現(xiàn)今在臨床醫(yī)療中使用的止痛藥具有受限制的藥效、極限的副作用或兩者都有。非甾族消炎藥如阿斯匹林和布洛芬不能治療嚴(yán)重的疼痛并引起胃腸副作用，鴉片制劑(嗎啡、可待因或哌替啶)可治療較嚴(yán)重的疼痛，但有成癮傾向并引起便秘和呼吸阻抑。
法國(guó)專(zhuān)利8915407(Rorer-Rhone Polenc)公開(kāi)了如下化合物 但沒(méi)有說(shuō)明其生物學(xué)用途。
歐洲專(zhuān)利430771(Rhone Polenc)公開(kāi)了如下化合物 并且公開(kāi)了作為物質(zhì)P拮抗劑的生物用途。
Ciba-Giegy公開(kāi)了如下化合物 然而沒(méi)有說(shuō)明該化合物的生物活性并且該化合物是否適合作為止痛藥也是未知的。
美國(guó)專(zhuān)利5,216,018(Ciganek)公開(kāi)了下式的異吲哚類(lèi)化合物 其中所公開(kāi)的R2和R3取代基獨(dú)立地為苯基。所公開(kāi)的這些化合物可用于治療生理的或藥物誘導(dǎo)的精神病以及用作抗運(yùn)動(dòng)障礙藥。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了式I所示的具有止痛活性的新的八氫或六氫-1H-異吲哚類(lèi)化合物，包括其純的立體異構(gòu)體和可藥用鹽類(lèi)， 其中 為 或 Ra1選自羥基、鹵素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為C1-4烷氧基、羥基或全鹵代)、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基(其中取代基為全氟代)、C1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺酰基、苯基、苯硫基、C1-4?；被Ⅳ然?、C1-4?；捅郊柞；?；Ra2選自鹵素或C1-4烷基；
Rb在5、6或7位取代并選自氫和C1-4烷基；Rc選自氫、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為一個(gè)或兩個(gè)苯基或二C1-4烷基氨基)、C1-4鏈烯基、芐基、C1-6環(huán)烷基甲基和C1-6環(huán)烷基；其條件是在異吲哚環(huán)中有0或1個(gè)不飽和鍵，并且其條件是這里的立體異構(gòu)體為a)3aβ，4β，7aα非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳或6和7位碳；b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳；以及c)3aβ，4β，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接6和7位碳。本發(fā)明的詳細(xì)描述式(I)化合物可分為六種非對(duì)映體 1 3aβ，4β，7aα和2 3aβ，4α，7aα和3aα，4α，7aβ 3aα，4β，7aβ 3 3aβ，4β，7aβ和4 3aβ，4α，7aβ和3aα，4α，7aα 3aα，4β，7aα 5 3aβ，7aβ和 6 3aβ，7aα和3aα，7aα 3aα，7aβ其中Ra、Rb和Rc定義如上。除非特別指明，本文中的結(jié)構(gòu)表示所描述的立體異構(gòu)體，它為外消旋混合物。
式(I)化合物的制備可按兩步合成法來(lái)進(jìn)行并接著在最后的步驟中脫去任何保護(hù)基。第一合成步驟的目的是制備母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚的所需的立體異構(gòu)體。第二合成步驟的目的是用所需的Ra、Rb和Rc取代基(這里的Ra一般兼指Ra1和Ra2)取代母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)馬上意識(shí)到這兩個(gè)目的不總是截然分開(kāi)的。第一種方案是先進(jìn)行第二合成步驟，其中所需的Ra、Rb和Rc被取代在用于母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚合成的起始原料上并在合成進(jìn)行中保持不變。第二種方案與第一種方案相同，所不同的是在合成中可使用保護(hù)基并隨后除去。第三種方案是將前體取代基加到起始原料或母體4-苯基(八氫或六氫)-1H-異吲哚的任一中間體上，然后在母體形成后將其轉(zhuǎn)化為所需的Ra、Rb和Rc取代基。第四種方案是在母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚上的合適的Ra、Rb和Rc取代基本身可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其它取代基。因此，按制備母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚和在其上加上合適的取代基這兩個(gè)目的可依次或同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)合成步驟。
流程圖AA至AE說(shuō)明制備母體4-芳基(八氫或六氫)-1H-異吲哚的第一合成步驟。各流程圖中，列舉的實(shí)例是其中的芳基為苯基。式I的母體化合物有3個(gè)立體中心，因此有23或8種立體異構(gòu)體，它包括4種非對(duì)映體。本發(fā)明預(yù)測(cè)了4種非對(duì)映體中每一種的生物活性，因此，流程圖AA至AE說(shuō)明了可制備4種非對(duì)映體的合成方法，下面是在所提出的各種方法中所用的化學(xué)方法的描述。AA非對(duì)映體1和3的合成流程圖AA中的非對(duì)映體1和3可由通常可得到的起始原料包括吡啶或取代的吡啶和反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯制得。當(dāng)然，在流程圖AA中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作為起始原料AA3制得在所需的八氫或六氫-1H-異吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用帶有苯基的反式肉桂酸進(jìn)行描述僅是為了舉例說(shuō)明。在開(kāi)始的步驟中，使吡啶與RcI即芐基碘、甲基碘、乙基碘等反應(yīng)生成碘化物鹽，從而將吡啶轉(zhuǎn)化為N-取代的吡啶鎓鹽AA1。接著使吡啶鎓鹽AA1在氫化鋁鈉或氫化鋁鋰在合適溶劑(如THF)中的懸浮液中回流而開(kāi)環(huán)生成順式二烯胺AA2。取決于在吡啶起始原料上Rb的位置，所得的順式二烯基胺AA2可被取代在碳1至碳5的任一碳上。此時(shí)可用常規(guī)方法方便地分離出1或2-Rb取代的化合物AA2，因?yàn)樗鼈儾荒苌墒絀化合物。接著可用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AA3?；樖桨稟A2生成二烯/親二烯體AA4，該?；稍诤线m的溶劑(如THF)中用堿(例如NaOH)并任選加熱來(lái)進(jìn)行。經(jīng)分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)可使二烯/親二烯體AA4閉環(huán)得到雙環(huán)化合物AA5和AA6的混合物。按流程圖AA，異構(gòu)體AA6占優(yōu)勢(shì)。分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)簡(jiǎn)單地在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中加熱二烯/親二烯體AA4來(lái)進(jìn)行。合適的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑在80-250℃溫度下沸騰，這些溶劑例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。該反應(yīng)也可用較低沸點(diǎn)溶劑在壓力容器中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在100-180℃溫度于常壓下進(jìn)行。將雙環(huán)化合物AA5和AA6分別依次氫化和進(jìn)行氫化物還原制得4-苯基(八氫或六氫)-1H-異吲哚1和3。氫化反應(yīng)可用阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀、鉑、銠或鎳在加熱或不加熱下在常壓至1000psi壓力下進(jìn)行。當(dāng)Ra為硝基時(shí)，優(yōu)選用釕進(jìn)行氫化反應(yīng)。氫化物還原反應(yīng)用還原劑在合適的有機(jī)溶劑(如THF)中進(jìn)行。合適的還原劑包括氫化鋁鋰、氫化二乙基鋁鈉、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。將雙環(huán)化合物AA5和AA6分別進(jìn)行氫化物還原制得δ-6，7異吲哚1和3。在此氫化物還原反應(yīng)中，合適的還原劑包括氫化鋁鋰和氫化二乙基鋁鈉。流程圖AA AB非對(duì)映體1和3的合成流程圖AB中的非對(duì)映體1和3可由通?？傻玫降钠鹗荚习≧c-氨基乙醇、反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯和亞烯丙基三苯基正膦制得。當(dāng)然，在流程圖AB中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作為起始原料AB2制得在所需的八氫或六氫-1H-異吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用帶有苯基的反式肉桂酸進(jìn)行描述僅是為了舉例說(shuō)明。在開(kāi)始的步驟中，用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AB2?；被糀B1制得羥基酰胺AB3。該酰化可在合適的溶劑(如THF)中用堿(例如NaOH)并任選加熱來(lái)進(jìn)行。通過(guò)Swern氧化反應(yīng)可將羥基酰胺AB3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛AB4。該氧化反應(yīng)可在二氯甲烷中在-70℃至室溫下使用草酰氯-二甲亞砜-二乙胺進(jìn)行。在流程圖AB的下一步驟中，醛AB4與亞烯丙基三苯基正膦AB5反應(yīng)得到二烯AB6。亞烯丙基三苯基正膦是在溶劑中由鹵化烯丙基三苯基鏻和堿制得的。鹵化物鹽溴化烯丙基三苯基鏻是由三苯膦和烯丙基溴的混合物經(jīng)放置數(shù)天生成的。也可使用氯化物鹽，氯化物鹽和溴化物鹽均可從市場(chǎng)上買(mǎi)到。Wittig反應(yīng)在合適的有機(jī)溶劑(如醚溶劑)中進(jìn)行，通過(guò)加入足量的強(qiáng)堿使鹽脫鹵化氫制得活性亞烯丙基三苯基正膦AB5。合適的堿包括苯基鋰或NaN[Si(CH2)3]2。將混合物在室溫下放置幾分鐘至過(guò)夜分離出加成物氧化三苯膦和金屬鹽制得目的產(chǎn)物二烯/親二烯體AB6(二烯為順式和反式)。經(jīng)分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)使二烯/親二烯體AB6閉環(huán)得到雙環(huán)化合物AB7和AB8的混合物。分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)簡(jiǎn)單地在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中加熱二烯/親二烯體AB6來(lái)進(jìn)行。合適的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑在80-250℃溫度下沸騰，這些溶劑例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。該反應(yīng)也可用較低沸點(diǎn)溶劑在壓力容器中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在100-180℃溫度于常壓下進(jìn)行。將雙環(huán)化合物AB7和AB8分別依次氫化和進(jìn)行氫化物還原制得4-苯基-1H-異吲哚3和1。氫化反應(yīng)可用阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀、鉑、銠或鎳在加熱或不加熱下在常壓至1000psi壓力下進(jìn)行。當(dāng)Ra為硝基時(shí)，優(yōu)選用釕進(jìn)行氫化反應(yīng)。氫化物還原反應(yīng)用還原劑在合適的有機(jī)溶劑(如THF)中進(jìn)行。合適的還原劑包括氫化鋁鋰、氫化二乙基鋁鈉、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。將雙環(huán)化合物AB7和AB8分別進(jìn)行氫化物還原制得δ-6，7異吲哚3和1。在此氫化物還原反應(yīng)中，合適的還原劑包括氫化鋁鋰和氫化二乙基鋁鈉。流程圖AB AC非對(duì)映體1和3的合成流程圖AC中的非對(duì)映體1和3可由通?？傻玫降钠鹗荚习ǚ词饺夤瘐Ｂ然蛉〈姆词饺夤瘐Ｂ群头词?2，4-戊二烯酸或取代的反式-2，4-戊二烯酸制得。當(dāng)然，在流程圖AC中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作為起始原料AC5制得在所需的八氫或六氫-1H-異吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用帶有苯基的反式肉桂酸進(jìn)行描述僅是為了舉例說(shuō)明。在開(kāi)始的步驟中，用氫化物還原劑在溶劑中將反式二烯酸AC1還原為相應(yīng)的醇AC2，化合物AC1可從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)或由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備。為了制備本文所需的化合物，化合物AC1的Rb為3、4或5位取代基。合適的還原劑包括氫化鋁鋰(LAH)和氫化二乙基鋁鈉。與上述還原劑一起使用的優(yōu)選溶劑為醚溶劑。接著將反式二烯基甲醇AC2氧化或鹵化為反式二烯AC3，其中Za為甲?；螓u代甲基即氯甲基、溴甲基或碘甲基。將醇氧化為醛的反應(yīng)是公知的。在本發(fā)明中，必須仔細(xì)選擇氧化方法使氧化反應(yīng)足以作用于醇，但不足以也氧化二烯。本文提出兩種不同的方法。在一種方法中，使反式二烯基甲醇AC2與由三氧化鉻和吡啶在鹵代烴溶劑中形成的配合物反應(yīng)，以良好產(chǎn)率得到Za為甲?；幕衔?。通過(guò)采用過(guò)量的試劑即配合物，該氧化反應(yīng)可在室溫下在幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)進(jìn)行完全。合適的試劑包括鉻酸吡啶鎓和氯鉻酸吡啶鎓。在第二種方法中，用二氧化錳氧化烯丙位羥基如在反式二烯基甲醇AC2中存在的烯丙位羥基得到醛是公知的。該氧化反應(yīng)可在室溫下在惰性有機(jī)溶劑(如甲苯)中進(jìn)行并能獲得良好的產(chǎn)率。將反式二烯基甲醇AC2轉(zhuǎn)化為反式二烯AC3(其中Za為鹵代甲基)的一類(lèi)鹵化反應(yīng)也是公知的。使羥基鏈烷烴或羥基鏈烯烴與含磷鹵化劑反應(yīng)制得相應(yīng)的烷基或鏈烯基鹵化物是眾所周知的。該反應(yīng)可在室溫下在惰性溶劑(如鹵代烴)中進(jìn)行并能獲得良好的產(chǎn)率，其中所用的含磷鹵化劑為PCl3、PBr3或碘化甲基三苯氧基鏻。反式二烯AC3(其中Za為甲?；螓u代甲基)可方便地被胺化為胺/反式二烯AC4。在Za為甲酰基的情況下，使反式二烯AC3與RcNH2在氰基硼氫化鈉存在下在溶劑(如甲醇或乙腈)中反應(yīng)制得反式二烯基胺AC4。在Za為鹵代甲基的情況下，使反式二烯AC3與過(guò)量的RcNH2在室溫下在惰性溶劑或醇中反應(yīng)制得胺/反式二烯AC4。接著用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AC5酰化胺/反式二烯AC4生成二烯/親二烯體AC6。該?；磻?yīng)可在合適的溶劑(如THF)中用堿(例如NaOH)并任選加熱來(lái)進(jìn)行。經(jīng)分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)使二烯/親二烯體AC6閉環(huán)得到雙環(huán)化合物AC7和AC8的混合物。分子內(nèi)狄爾斯-阿德耳反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)簡(jiǎn)單地在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中加熱二烯/親二烯體AC6來(lái)進(jìn)行。合適的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑在80-250℃溫度下沸騰，這些溶劑例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。該反應(yīng)也可用較低沸點(diǎn)溶劑在壓力容器中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在100-180℃溫度于常壓下進(jìn)行。將雙環(huán)化合物AC7和AC8分別依次氫化和進(jìn)行氫化物還原制得4-苯基(八氫或六氫)-1H-異吲哚1和3。氫化反應(yīng)可用阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀、鉑、銠或鎳在加熱或不加熱下在常壓至1000psi壓力下進(jìn)行。當(dāng)Ra為硝基時(shí)，優(yōu)選用釕進(jìn)行氫化反應(yīng)。氫化物還原反應(yīng)可用還原劑在合適的有機(jī)溶劑(如THF)中進(jìn)行。合適的還原劑包括氫化鋁鋰、氫化二乙基鋁鈉、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。將雙環(huán)化合物AC7和AC8分別進(jìn)行氫化物還原制得δ-6，7異吲哚3和1。在此氫化物還原反應(yīng)中，合適的還原劑包括氫化鋁鋰和氫化二乙基鋁鈉。流程圖AC AD非對(duì)映體1和2的合成流程圖AD中的非對(duì)映體1和2可由通?？傻玫降钠鹗荚习?、3或4位Rb取代的反式-1-苯基-1，3-丁二烯、富馬酸酯和伯胺制得。當(dāng)然，在流程圖AD中可使用具有1-吡啶基或1-噻吩基而不是1-苯基的等效反式-丁-1，3-二烯作為起始原料AD1制得在所需的八氫或六氫-1H-異吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用帶有苯基的反式-丁-1，3-二烯進(jìn)行描述僅是為了舉例說(shuō)明。參考流程圖AD，在開(kāi)始的反應(yīng)步驟中，將反式-1-苯基-1，3-丁二烯AD1和富馬酸酯AD2(一種親二烯體)進(jìn)行分子間狄爾斯-阿德耳反應(yīng)制得非對(duì)映體二酯AD3和AD4?？赏ㄟ^(guò)將二烯AD1和親二烯體AD2加到有機(jī)溶劑中并任選加熱或加入路易斯酸催化劑或?qū)Ψ磻?yīng)器加壓來(lái)進(jìn)行狄爾斯-阿德耳反應(yīng)。合適的溶劑一般包括甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醚、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、正己烷、苯、乙二醇或水。當(dāng)然，如果進(jìn)行加熱，那么需高沸點(diǎn)溶劑。合適的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑在80-250℃的溫度下沸騰。如果需要的話(huà)，該反應(yīng)也可用較低沸點(diǎn)溶劑在壓力容器中進(jìn)行。合適的路易斯酸催化劑包括氯化鋁、四氯化錫或三氟化硼。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫至180℃在常壓下進(jìn)行。接著將二酯AD3和AD4分別依次氫化和進(jìn)行氫化物還原制得非對(duì)映體二醇AD5和AD6。氫化反應(yīng)可用阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀、鉑、銠或鎳在加熱或不加熱下在常壓至1000psi壓力下進(jìn)行。當(dāng)Ra為硝基時(shí)，優(yōu)選用釕進(jìn)行氫化反應(yīng)。氫化物還原反應(yīng)可用還原劑在合適的溶劑中進(jìn)行。合適的還原劑包括氫化鋁鋰(LAH)和氫化二乙基鋁鈉。與上述還原劑一起使用的優(yōu)選溶劑為醚溶劑。接著用離去基團(tuán)Zb如碘、甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯取代羥基使二醇AD5和AD6活化制得活性二醇AD7和AD8。在第一種活化方法中，可通過(guò)在三乙胺存在下用甲磺酰氯處理將羥基部分轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯基團(tuán)?？墒褂煤线m的溶劑例如二氯甲烷在較低溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在碘為所需離去基團(tuán)的情況下，可用兩種方法即第二和第三活化方法來(lái)得到。在第二種方法中，通過(guò)在合適的溶劑中在例如低溫或室溫下用碘化鈉處理活性化合物將上面描述的甲磺酰基轉(zhuǎn)化制得碘化物。在第三種方法中，用本領(lǐng)域公知的常用方法由二醇AD5和AD6直接制得碘化物，例如，在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中在低溫或室溫下用碘化甲基三苯氧基鏻處理羥基而直接制得所需的碘化物。在第四種活化方法中，可將羥基轉(zhuǎn)化為活性三氟甲磺酸酯基團(tuán)。在此方法中，在受阻的非親核堿(如2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷)中于低溫下用三氟甲磺酸酐處理羥基生成三氟甲磺酸酯活性基團(tuán)。
在流程圖AD的最后反應(yīng)中，通過(guò)與伯胺化合物AD9反應(yīng)將活性二醇AD7和AD8轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體1和2。一般地，通過(guò)簡(jiǎn)單地將伯胺AD9加到活性二醇AD7或AD8中，在合適的溶劑中于低溫或室溫下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。合適的溶劑包括乙腈、醇類(lèi)、DMF或二氯甲烷。
為了得到δ-5，6異吲哚1和2，將二酯AD3和AD4進(jìn)行氫化物還原制得不飽和二醇AD5和AD6。經(jīng)不飽和中間體AD7和AD8將AD5和AD6轉(zhuǎn)化為δ-5，6-異吲哚1和2。在此氫化物還原反應(yīng)中，合適的還原劑包括氫化鋁鋰和氫化二乙基鋁鈉。將不飽和中間體AD5、AD6、AD7和AD8轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物1和2的方法與飽和化合物的制備方法相同。用強(qiáng)堿試劑(如叔丁醇鉀)將δ-5，6異吲哚1和2異構(gòu)化制得δ-4，5異吲哚1和2。流程圖AD AE非對(duì)映體4的合成流程圖AE中的非對(duì)映體4可由通?？傻玫降钠鹗荚习?、3或4位Rb取代的反式-1-苯基-1，3-丁二烯和馬來(lái)酰亞胺制得。當(dāng)然，在流程圖AE中可使用具有1-吡啶基或1-噻吩基而不是1-苯基的等效反式-丁-1，3-二烯作為起始原料AE1制得在所需的八氫或六氫-1H-異吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用帶有苯基的反式-丁-1，3-二烯進(jìn)行描述僅是為了舉例說(shuō)明。參考流程圖AE，在開(kāi)始的反應(yīng)步驟中，將反式-1-苯基-1，3-丁二烯AE1和馬來(lái)酰亞胺AE2(一種親二烯體)進(jìn)行分子間狄爾斯-阿德耳反應(yīng)制得酰亞胺AE3?？赏ㄟ^(guò)將二烯AE1和親二烯體AE2加到有機(jī)溶劑中并任選加熱或加入路易斯酸催化劑或?qū)Ψ磻?yīng)器加壓來(lái)進(jìn)行狄爾斯-阿德耳反應(yīng)。合適的溶劑一般包括甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醚、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、正己烷或苯。當(dāng)然，如果進(jìn)行加熱，那么需高沸點(diǎn)溶劑。合適的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑在80-250℃的溫度下沸騰。如果需要的話(huà)，反應(yīng)也可用較低沸點(diǎn)溶劑在壓力容器中進(jìn)行。合適的路易斯酸催化劑包括氯化鋁、氯化錫或氟化硼。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫至180℃溫度下于常壓下進(jìn)行。接著將酰亞胺AE3依次氫化和進(jìn)行氫化物還原制得非對(duì)映體產(chǎn)物4。氫化反應(yīng)可用阮內(nèi)鎳或貴金屬如鈀、鉑、銠或鎳在加熱或不加熱下于常壓至1000psi壓力下進(jìn)行。在Ra為硝基時(shí)，優(yōu)選用釕進(jìn)行氫化反應(yīng)。氫化物還原反應(yīng)可用還原劑在合適的溶劑(如THF)中進(jìn)行。合適的還原劑包括氫化鋁鋰、氫化二乙基鋁鈉、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。將雙環(huán)化合物AE3進(jìn)行氫化物還原反應(yīng)制得δ-5，6異吲哚4或δ-5，6異吲哚和和δ-4，5異吲哚的混合物。在此氫化物還原反應(yīng)中，合適的還原劑包括氫化鋁鋰和氫化二乙基鋁鈉?？捎脧?qiáng)堿試劑(如叔丁醇鉀)將δ-5，6異吲哚異構(gòu)化制得δ-4，5異吲哚。
流程圖AE 正如上面所述，流程圖AA-AD表示非對(duì)映體混合物的制備。在此假定本領(lǐng)域技術(shù)人員用色譜法、結(jié)晶法或其它方法能夠分離非對(duì)映體。當(dāng)然，很明顯可在非對(duì)映體混合物制備后在反應(yīng)流程當(dāng)中進(jìn)行分離，例如在流程圖AD中在中間體AD3和AD4時(shí)進(jìn)行非對(duì)映體的分離。
非對(duì)映體1-4中每一種均有兩種對(duì)映體，上面所示的合成路線(xiàn)制得的是這些對(duì)映體的外消旋混合物。使用氮上的手性輔助劑可分離出單一對(duì)映體。該方法可用流程圖AF來(lái)說(shuō)明。使流程圖AD的中間體AD7將手性α-苯乙胺AF1如(+)或(-)-α-甲基苯乙胺、(+)或(-)-α-甲基對(duì)氯苯乙胺或(+)或(-)-α-1-萘乙胺烷基化。該烷基化反應(yīng)可在合適的溶劑中在高溫或室溫下用合適的堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或二異丙基乙胺)來(lái)進(jìn)行。合適的溶劑包括乙腈、醇類(lèi)、DMF或二氯甲烷。該烷基化反應(yīng)制得兩種非對(duì)映體AF2和AF3，它們可用色譜法分離。用鈀催化劑通過(guò)催化脫芐基反應(yīng)脫去氮上的α-苯乙基手性輔助劑，得到NH化合物AF4和AF5。另外，可用氯甲酸酯試劑如ACE氯化物或VOC處理AF2和AF3以脫去手性輔助劑。通過(guò)烷基化或還原烷基化使Rc基團(tuán)連在氮原子上。在烷基化時(shí)使用RcZ試劑，其中Z為如上面流程圖AD中所討論的離去基團(tuán)。該烷基化反應(yīng)可在合適的溶劑中在高溫或室溫下用合適的堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或二異丙基乙胺)來(lái)進(jìn)行。合適的溶劑包括乙腈、醇類(lèi)、DMF或二氯甲烷。在還原烷基化時(shí)，使AF4和AF5與羰基化合物和氫源反應(yīng)。氫源可包括在高溫下的氫氣/鈀或鉑催化劑或NaBH3CN或甲酸。當(dāng)羰基化合物為甲醛時(shí)，Rc為甲基；當(dāng)羰基化合物為乙醛時(shí)，Rc為乙基；當(dāng)羰基化合物為苯甲醛時(shí)，Rc為芐基；以及當(dāng)羰基化合物為丙酮時(shí)，Rc則為異丙基。流程圖AF
如果在流程圖AA至AE的操作中，在引入Rc的步驟中，同樣使用手性輔助劑，可將制備的非對(duì)映體用同樣的方法轉(zhuǎn)化為所需的對(duì)映體。另外，用常規(guī)拆分方法使非對(duì)映體1-4與手性酸如(+)或(-)二甲苯甲酰酒石酸、(+)或(-)樟腦磺酸或(+)或(-)二甲苯基酒石酸反應(yīng)。分離所得的非對(duì)映體混合物接著再轉(zhuǎn)化為堿便制得所需的對(duì)映體。
如上所述，上述起始原料的制備是公知的。反式肉桂酰氯起始原料AA3、AB2和AC5以及噻吩基和吡啶基等效物可用兩種縮合反應(yīng)中任一種反應(yīng)制備。在Knoevenagel縮合反應(yīng)中，任意取代的芳基醛與丙二酸CH2(COOH)2在吡啶存在下反應(yīng)制得反式-β-芳基丙烯酸。在Perkin縮合反應(yīng)中，任意取代的芳基醛與乙酸根CH3COO-在乙酸酐存在下反應(yīng)制得反式-β-芳基丙烯酸。通過(guò)將反式肉桂酸與鹵化劑如亞硫酰氯、草酰氯或磷酰氯加熱可制得反式肉桂酰氯。可用Wittig反應(yīng)制得起始原料AD1和AE1，即2、3或4位Rb取代的或任意Ra取代的1-芳基-反式-丁-1，3-二烯。在Wittig反應(yīng)中，任意取代的鹵化烯丙基三苯基鏻與任意取代的芳基醛在堿存在下于合適的溶劑中在-50℃至室溫下反應(yīng)，有效的堿包括叔丁醇鉀、正丁基鋰和六甲基二硅氮化鈉，可使用的溶劑為惰性溶劑，如THF。通過(guò)在室溫至高溫下將伯胺RcNH2加到馬來(lái)酐中并通過(guò)簡(jiǎn)單加熱至約150℃或加入縮合劑(如乙酐或亞硫酰氯)就地縮合所得產(chǎn)物可制得起始原料AE2。
如上所述，第二合成步驟的目的是用所需的Ra、Rb和Rc取代母體4-苯基(八氫或六氫)-1H-異吲哚。就Rc而言，所需的取代基可由適當(dāng)取代的起始原料得到。具體地說(shuō)，在流程圖AA中，起始化合物AA1可被所需的Rc適當(dāng)?shù)厝〈Ｍ瑯?，在流程圖AB、AC、AD和AE中，起始化合物AB1、AC4、AD9和AE2可分別被適當(dāng)?shù)厝〈?。另外，不同的Rc可由芐基前體取代基得到。用鈀催化劑通過(guò)催化脫芐基化反應(yīng)脫去氮原子上的芐基得到NH化合物。另外，可通過(guò)用氯甲酸酯試劑(如ACE氯化物或VOC)處理來(lái)除去芐基。然后通過(guò)烷基化或還原烷基化使Rc基團(tuán)連在氮原子上。在烷基化時(shí)，可使用RcZ試劑，其中Z為如在上面流程圖AD中所討論的離去基團(tuán)。該烷基化反應(yīng)可在合適的溶劑中在高溫或室溫下用合適的堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或二異丙基乙胺)來(lái)進(jìn)行。合適的溶劑包括乙腈、醇類(lèi)、DMF或二氯甲烷。在還原烷基化時(shí)，使NH化合物與羰基化合物和氫源反應(yīng)。氫源可包括在高溫下的氫氣/鈀或鉑催化劑或NaBH3CN或甲酸。當(dāng)羰基化合物為甲醛時(shí)，Rc為甲基；當(dāng)羰基化合物為乙醛時(shí)，Rc為乙基；當(dāng)羰基化合物為苯甲醛時(shí)，Rc為芐基；以及當(dāng)羰基化合物為丙酮時(shí)，Rc為異丙基。
就Rb而言，所需的取代基可由適當(dāng)取代的起始原料得到。具體地說(shuō)，在流程圖AA中，起始化合物AA1可被所需的Rb適當(dāng)?shù)厝〈?。在流程圖AB、AC、AD和AE中，起始化合物AB5、AC1、AD1和AE1可被適當(dāng)?shù)厝〈?。?dāng)然，很明顯，就Rc和Rb而言，為得到這些所需的取代基，需要使用較為公知的反應(yīng)劑的常規(guī)化學(xué)方法。
就Ra而言，由于取代基本身和它所連接的作用物有較大變化，因此必須進(jìn)一步描述。反式肉桂酰氯即化合物AA3、AB2和AC5的吡啶基和噻吩基等效物，或者化合物AD1或AE1的1-吡啶基-反式-丁-1，3-二烯等效物或化合物AD1或AE1的1-噻吩基-反式-丁-1，3-二烯等效物被Ra2取代，這里的Ra2為鹵素或C1-4烷基。每一個(gè)Ra2取代基可被合成在噻吩基或吡啶基起始原料上并被攜帶在流程圖AA、AB、AC、AD和AE的合成過(guò)程中。如上所述，這些起始原料的合成僅需合成Ra2取代的吡啶基或噻吩基醛并在Knoevenagel縮合、Perkin縮合或Wittig反應(yīng)中使用該醛。反式肉桂酰氯即化合物AA3、AB2和AC5或反式-1-苯基-1，3-丁二烯即化合物AD1或AE1被Ra1取代，這里的Ra1為羥基、鹵素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為C1-4烷氧基、羥基或全鹵代)、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基(其中取代基為全氟代)、C1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺酰基、苯基、苯硫基、C1-4?；被?、羧基、C1-4酰基和苯甲?；?。
大部分Ra1取代基可被簡(jiǎn)單地合成在反式肉桂酰氯或反式-1-苯基-1，3-丁二烯上，并被攜帶于流程圖AA、AB、AC、AD或AE的合成過(guò)程中。如上所述，這些起始原料的合成僅需合成Ra1取代的苯甲醛并在Knoevenagel縮合、Perkin縮合或Wittig反應(yīng)中使用該醛。接這種方法得到的Ra1取代基為鹵素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為C1-4烷氧基或全鹵代)、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基(其中取代基為全氟代)、C1-4烷硫基、硝基、二C1-4烷基氨基、苯基、苯硫基、C1-4?；捅郊柞；?。就羥基或被羥基取代的C1-4烷基而言，這些Ra1取代基可通過(guò)用甲基或芐基保護(hù)羥基然后用BBr3在鹵代烴溶劑中在低溫下或用HBr或HI在水中在高溫下脫去八氫或六氫-1H-異吲哚上的保護(hù)基而得到。就氰基而言，該Ra1取代基可通過(guò)使用Br作為八氫或六氫-1H-異吲哚上的前體取代基而得到。通過(guò)用氰化鈉或氰化亞銅在惰性溶劑中在高溫下經(jīng)Pd(O)催化劑處理來(lái)用氰基取代溴前體取代基。就C1-4烷基磺酰基而言，這些取代基可通過(guò)使用在乙酸中的過(guò)氧化氫、在水中的高錳酸鉀、在鹵代烴中的硝酸、高硼酸鈉或間氯過(guò)苯甲酸氧化八氫或六氫-1H-異吲哚上的C1-4烷硫基前體取代基而得到。就C1-4烷基亞磺?；裕@些取代基可通過(guò)使用在水中的高碘酸鈉或在鹵代烴溶劑中的間氯過(guò)苯甲酸氧化八氫或六氫-1H-異吲哚上的C1-4烷硫基前體取代基而得到。就氨基而言，該取代基可通過(guò)催化還原NO2而得到，通過(guò)?；被又M(jìn)行氫化物還原可得到烷基氨基。就C1-4?；被?，這些取代基可通過(guò)用C1-4羧酸或酸酐處理八氫或六氫-1H-異吲哚上的氨基前體取代基而得到。就羧基而言，該取代基可通過(guò)用多磷酸在高溫下將八氫或六氫-1H-異吲哚上的氰基前體取代基水解為甲酰氨基或用氫氧化鈉部分皂化，接著再用氫氧化鈉水解而得到。
優(yōu)選的Ra1選自羥基、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲磺?；?、乙磺?；?、正丙磺?；?、甲亞磺?；?、乙亞磺?；⒄麃喕酋；⒈交?、苯硫基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羧基、甲?；⒁阴；?、丙?；捅郊柞；?；優(yōu)選的Ra2選自溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
優(yōu)選的Rb選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
優(yōu)選的Rc選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基和環(huán)己基。優(yōu)選的上述式(I)化合物包括下式化合物及其立體異構(gòu)體 其中Ra、Rb和Rc同時(shí)選自下述基團(tuán)RaRbRc4′-F 5-MeMe，3′-甲氧基 H Me，3′-甲氧基 H H，3′-CF3H Me，3′-甲氧基 H 芐基，2′，3′-二甲氧基 H Me，3′，4′-二氯 H Me，3′-OHH Me，- H Me，4′-CF3H Me，3′-CF3H 正丁基，4′-NO2H Me，4′-NH2H Me，4′-NHCOCH3H Me，4-Cl H Me，2′-ClH Me，2′，5′-二氯 H Me，4′-F H Me，4′-甲氧基H Me，3′，4′-二甲氧基 H Me，4′-異丙基H Me，4′CNH Me。 最優(yōu)選的式I化合物為 和 本發(fā)明化合物作為止痛藥的活性可用下面描述的小鼠溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的收縮測(cè)定來(lái)證明小鼠溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的腹部收縮測(cè)定用Collier等人在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，32295-310，1968所述的小鼠溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的腹部收縮測(cè)定并做少許改進(jìn)來(lái)評(píng)定式(I)化合物的止痛藥效。口服(p.o.)試驗(yàn)藥物或合適的載體，30分鐘后給動(dòng)物腹膜內(nèi)(i.p.)注射5.5mg/kg溴化乙酰膽堿(Matheson，Coleman&Bell，East Rutherford，NJ)。然后將小鼠三只一組放入玻璃鐘罩中，在10分鐘觀(guān)察期間觀(guān)察所發(fā)生的腹部收縮反應(yīng)(定義為沿腹壁經(jīng)尾側(cè)的收縮和伸長(zhǎng)波動(dòng)，伴隨軀干的扭轉(zhuǎn)以及隨后后肢的伸展)。該反應(yīng)對(duì)感受傷害刺激的抑制百分?jǐn)?shù)(等于％止痛)計(jì)算如下％反應(yīng)抑制即％止痛等于對(duì)照動(dòng)物反應(yīng)數(shù)與藥物處理的動(dòng)物反應(yīng)數(shù)之差乘以100除以對(duì)照動(dòng)物反應(yīng)數(shù)。
用于對(duì)照和在各藥物處理組中的動(dòng)物至少為15只。用至少三種劑量測(cè)定各劑量反應(yīng)曲線(xiàn)和ED50(產(chǎn)生50％止痛時(shí)的劑量)。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助統(tǒng)計(jì)分析確定ED50值及其95％置信范圍。
表I小鼠溴化乙酰膽堿誘導(dǎo)的腹部收縮測(cè)定化合物號(hào)％抑制 ED50Cp-1 30-40％@30mpk/poCp-2 47.6mpk/poCp-3 22.1mpk/poCp-4 60％@30mpk/poCp-5 5.5mpk/poCp-6 13.3％@30mpk/poCp-7 7.46mpk/poCp-8 78.8％@30mpk/poCp-93.8mpk/poCp-10 30mpk/scCp-113mpk/poCp-12 6.26mpk/poCp-13 8.35mpk/poCp-14 2.8mpk/poCp-15 7.0mpk/poCp-16 4.6mpk/po
Cp-17 33％@3mpk/poCp-18 66.7％@30mpk/poCp-19 5.3mpk/poCp-20 5.4mpk/poCp-21 100％@30mpk/poCp-22 13.3％@30mpk/poCp-24 23.6mpk/poCp-24+21.6mpk/poCp-24-24.9mpk/poCp-2567％@30mpk/poCp-28 0％@30mpk/poCp-3120％@30mpk/poCp-32 1.36mpk/poCp-33 10.5mpk/poCp-34100％@30mpk/poCp-35 9.63mpk/poCp-37 2.0mpk/poCp-38 9.88mpk/poCp-39 1.79mpk/poCp-40100％@30mpk/poCp-41 2.5mpk/poCp-42100％@30mpk/poCp-43 4.9mpk/poCp-44 9.15mpk/poCp-45 33％@30mpk/poCp-46100％@30mpk/poCp-47 4.0mpk/poCp-48 3.8mpk/poCp-49 4.3mpk/poCp-50 4.07mpk/poCp-51 15.6mpk/poCp-52 12.1mpk/poCp-53 10.1mpk/po基于上述結(jié)果，按類(lèi)似于使用鹽酸哌替啶的方法通過(guò)施用止痛有效劑量，本發(fā)明的式(I)化合物可用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的輕微至中等嚴(yán)重程度的疼痛。盡管本發(fā)明的單個(gè)化合物的活性隨所治療的疼痛而變化這一點(diǎn)是顯而易見(jiàn)的，但對(duì)于平均體重(70kg)的人，劑量范圍為約10-3000mg，特別是約25-1000mg或約100-500mg活性成分，每天服用1-4次。本發(fā)明的藥物組合物包括上面定義的式(I)化合物，特別是與可藥用載體混合。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可按照常規(guī)藥物配合方法，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的式(I)化合物或其鹽與藥物載體充分混合，根據(jù)給藥方式(例如口服或腸胃外如肌內(nèi)給藥)所需的劑型可采用各種形式的載體。在制備口服劑型組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二元醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑易于給藥，因此它們代表最為有利的口服單位劑型，在這種情況下很明顯要使用固體藥物載體。如果需要的話(huà)，可用常規(guī)方法將片劑包糖衣或包腸溶衣。對(duì)于腸胃外給藥，載體一般包括無(wú)菌水，也可包括其它成分，例如用于輔助溶解的成分或用于防腐的成分。也可制備可注射懸浮液，在這種情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。對(duì)于每單位劑型如片劑、膠囊劑、粉劑、注射液、茶匙劑等，本文的藥物組合物含有必須能釋放出上面所述有效劑量的量的活性成分。
上面涉及的可藥用鹽一般為母體環(huán)的氮原子和/或取代基上可能存在的氮原子被無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸質(zhì)子化的形式。代表性的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸或糖酸。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明方法A 將甲碘化吡啶鎓(22g，0.1mol)加到氫化鋁鋰(5.6g，0.15mol)和四氫呋喃(400ml)的懸浮液中。將該混合物加熱回流16小時(shí)，并冷卻至室溫。依次分批將水(5.6ml)、3N NaOH(16.8ml)和水(5.6ml)加到冷卻的混合物中。濾出沉淀并用THF洗滌。將含有化合物A的濾液溶于THF(1L)中，無(wú)需進(jìn)一步純化即使用(M.Fereles等人，Coll.Czech Chem Comm，1973，38，615-619)。 將間三氟甲基肉桂酰氯(16.4g，69mmol)加到攪拌下的3N NaOH(50ml，150mmol)、冰/水(10ml)和N-甲基-N-(2，4-戊二烯-1-基)胺/THF(約50mmol)的溶液中，并將該混合物攪拌15分鐘。然后將乙醚加到所得混合物中，除去水層。依次分批用二甲氨基丙胺水溶液、稀鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用丙酮/己烷(15/85)洗脫，得到油狀化合物B，放置時(shí)結(jié)晶。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.9-7.4(m，4H)，6.9-6.7(m，2H)，6.3(t，1H)，5.5-5.2(m，3H)，4.4-4.3(ddd，2H)，3.2-3.1(ds，3H). 將酰胺B(4.6g，15.57mmol)的甲苯溶液加熱回流16小時(shí)并真空濃縮。所得混合物用柱色譜法分離(Waters Prep 500丙酮/己烷20/80作為洗脫劑)，用己烷重結(jié)晶所分離出的組分得到非對(duì)映體C和D?；衔顲1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.4(m，4H)，5.9(d，1H)，5.65(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(s，3H)，2.9-2.75(m，1H)，2.6(m，2H)，2.2(m，1H).元素分析計(jì)算值C16H16F3NOC，65.07；H，5.46；N，4.74實(shí)測(cè)值C，65.23；H，5.32；N，4.67化合物D1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(s，1H)，7.5-7.3(m，3H)，6.0(m，1H)，5.65(d，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.07(d，1H)，2.87(s，3H)，2.77(s，2H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H).元素分析計(jì)算值C16H16F3NOC，65.07；H，5.46；N，4.74實(shí)測(cè)值C，65.05；H，5.31；N，4.65. 將10％ Pd/C(45mg)加到化合物C(0.45g，l.5mmol)的EtOH(20ml)溶液中，用H2(35psi)對(duì)所得混合物加壓16小時(shí)。過(guò)濾混合物并真空濃縮得到油狀化合物E，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.4(m，4H)，6.0(m，1H)，3.25(m，1H)，3.1(t，1H)，2.75(s，3H)，2.8-2.7(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，4H)，1.5-1.3(m，4H).元素分析計(jì)算值C16H18F3NOC，64.63；H，6.10；N，4.71實(shí)測(cè)值C，64.26；H，6.02；N，4.67實(shí)施例1 3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽將1M甲硼烷/THF配合物(4ml，4mmol)加到化合物E(0.4g，1.3mmol)的THF(5ml)溶液中。在氬氣氛下將該混合物加熱回流16小時(shí)并冷卻至室溫。加入水(25ml)，真空除去有機(jī)溶劑。加入丙酸(3ml)，將所得混合物在蒸汽浴中加熱4小時(shí)。傾入NaOH水溶液中，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(K2CO3)，真空濃縮并與富馬酸(0.15g)合并。接著將該混合物溶于熱異丙醇中，加入乙醚，從溶液中分離出所得沉淀，得到固體標(biāo)題化合物，mp 152-154℃。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ7.6(m，4H)，6.47(s，2H)，3.34(m，1H)，2.9-2.65(m，4H)，2.64(s，3H)，2.1(m，1H)，1.95-1.75(m，4H)，1.5(m，.2H)，1.2(m，1H)元素分析計(jì)算值C16H20F3N·C4H4O4C，60.14；H，6.06；N，3.51實(shí)測(cè)值 C，60.09；H，6.04；N，3.43方法B 將10％ Pd/C(0.24g)加到化合物D(2.40g，8.07mmol)的EtOH(50ml)溶液中，用H2(50psi)對(duì)所得混合物加壓1小時(shí)。過(guò)濾混合物并真空濃縮，得到油狀化合物F，放置時(shí)結(jié)晶。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5(s，1H)，7.45(m，3H)，3.45(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.9(bs，3H)，1.9-1.63(m，3H)，1.4(m，3H).元素分析計(jì)算值C16H18F3NOC，64.63；H，6.10；N，4.71實(shí)測(cè)值 C，64.91；H，6.02；N，4.66實(shí)施例2 3aα，4α，7aα-八氫-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽將1M甲硼烷/THF配合物(21ml，21mmol)加到化合物F(2.1g，7.1mmol)的THF(20ml)溶液中，在氬氣氛下將該混合物加熱回流16小時(shí)并冷卻至室溫。加入一份水(1.4ml)，真空除去有機(jī)溶劑。加入丙酸(5.6ml)，將所得混合物在蒸汽浴中加熱3小時(shí)，傾入稀NaOH水溶液中，用乙醚萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層，用NaOH堿化所得水層，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(K2CO3)，真空濃縮并與富馬酸(0.51g)合并。接著將該混合物溶于異丙醇中，從溶液中分離出所得沉淀，得到固體標(biāo)題化合物mp 152-154℃。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ7.65-7.5(m，4H)，6.5(s，2H)，3.37(t，1H)，3.05(t，1H)，2.9-2.7(m，3H)，2.63(s，3H)，2.4(m，4H)，1.5(m，1H)，1.72-1.43(m，6H).元素分析計(jì)算值C16H20F3N·C4H4O4C，60.14；H，6.06；N，3.51實(shí)測(cè)值 C，60.25；H，5.98；N，3.42方法C下面的一般方法用于合成表1中所列的化合物。
將適當(dāng)取代的肉桂酰氯衍生物(10.0mmol)加到攪拌下的3NNaOH(21.74mmol)、冰/水(1.4ml)和N-甲基-N-(2，4-戊二烯-1-基)胺/THF(大約7.25mmol)的溶液中，并將該混合物攪拌15-30分鐘。然后將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如乙醚)加到所得的混合物中，除去水層。依次分批用N，N-二烷基氨基烷基胺溶液如二甲氨基丙胺溶液、酸性溶液如鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)、過(guò)濾并真空濃縮。用常規(guī)方法(包括柱色譜法和重結(jié)晶法)純化殘余物，得到偶合的酰胺衍生物AA4。將酰胺衍生物AA4(10.0mmol)在合適有機(jī)溶劑(如甲苯)中的溶液加熱回流16-36小時(shí)并真空濃縮。用任何常規(guī)方法(包括柱色譜法和重結(jié)晶法)純化所得的殘余物，得到環(huán)化衍生物AA5和AA6。將催化量的10％ Pd/C加到適當(dāng)取代的衍生物AA6(10.0mmol)在合適溶劑如EtOH(132ml)中的溶液中，用H2(大約35psi)對(duì)所得混合物加壓16小時(shí)，過(guò)濾混合物并真空濃縮，得到飽和衍生物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
將1M甲硼烷/THF配合物(29.0mmol)加到飽和衍生物(10.0mmol)的THF(28ml)溶液中，在氬氣氛下將該混合物加熱回流16小時(shí)并冷卻。加入一份水(1.97ml)，真空除去有機(jī)溶劑。加入丙酸(7.88ml)，將所得混合物在蒸汽浴中加熱3小時(shí)，傾入NaOH水溶液中，用合適的有機(jī)溶劑如乙醚萃取。用鹽酸水溶液洗滌有機(jī)層，用NaOH堿化所得的水層，并用合適的有機(jī)溶劑萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并真空濃縮，然后將殘余物溶于合適的溶劑中，用合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸處理并將混合物結(jié)晶，得到所需的衍生物3。
表1 Cp-n (Ra)nRcmp℃C H N經(jīng)驗(yàn)式MS(MH±)Cp-1 3-OMe Me 111-3 66.30 7.43 3.81 C16H23NO·C4H4O4246Cp-8 2，3-di-OMe Me 154-6 62.24 7.55 3.78 C17H25NO2·C2H2O4276Cp-9 3，4-di-ClMe 176-8 57.46 5.95 3.45 C16H23NO·C4H4O4· 2851/8 C2H8O方法D 在氬氣氛下將溴化烯丙基三苯基鏻(300g，0.78mol)分批加到冷卻的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.0mol/THF776ml，0.78mol)和THF(1L)的溶液中。再將所得混合物攪拌30分鐘，在1.5小時(shí)內(nèi)將3-甲氧基苯甲醛(97g，0.71mol)的THF溶液加到混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，并傾入冰/水中。除去有機(jī)層，所得水層用數(shù)份乙醚洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物溶于叔丁基甲基醚中，過(guò)濾除去所得的沉淀(氧化三苯膦)。用同樣方法處理濾液幾次直至除去大部分氧化三苯膦。所得殘余物通過(guò)用己烷/丙酮(10/1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到油狀的二烯G。 在氬氣氛下將在Morton燒瓶中的二烯G(50g，0.31mol)、N-甲基馬來(lái)酰亞胺(35g，0.31mol)和水(500ml)的懸浮液攪拌16小時(shí)，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)用己烷/丙酮(5/1)作為洗脫劑的柱色譜法純化，得到油狀偶合產(chǎn)物HMS271。 將偶合的產(chǎn)物H(17.0g，62.7mmol)、10％ Pd/C(1.7g)和乙酸乙酯(200ml)的懸浮液放入Parr瓶中，用H2加壓3小時(shí)。濾出催化劑，將濾液真空濃縮得到油狀飽和產(chǎn)物I。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5(t，1H)，6.9-6.8(m，3H)，3.8(s，3H)，3.3(m，1H)，3.1-3.0(m，2H)，2.9(s，3H)，2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.8-1.5(m，4H).
實(shí)施例3 3aα，4β，7aα-八氫-1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚一草酸鹽0.2水合物將1M甲硼烷/THF(180ml，0.18mol)滴加到飽和產(chǎn)物I(8g，29mmol)的THF(85ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。加入丙酸(561ml，7.52mol)，再將所得混合物加熱回流3小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用NaOH堿化，并用幾份乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，接著用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。在回流下用另一份丙酸(300ml，4mol)處理殘余物8小時(shí)，接著進(jìn)行上述常規(guī)處理。所得殘余物通過(guò)用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90/10/1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到油狀的標(biāo)題化合物的游離堿。用草酸處理該堿接著用異丙醇重結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物mp 121-124℃。元素分析計(jì)算值C16H23NO·C2H2O4·0.2H2OC，63.77；H，7.55；N，4.31實(shí)測(cè)值C，63.84；H，7.57；N，4.12
實(shí)施例4 3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-羥基苯基)-1H-異吲哚半富馬酸鹽將3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚(2.0g，8.1mmol)和48％HBr(40ml)的混合物加熱回流4小時(shí)并真空濃縮。用乙醚洗滌殘余物，將其溶于異丙醇中，用足量的乙醚處理使澄清的溶液變混濁，然后在冷藏箱中放置16小時(shí)，將所得懸浮液真空濃縮并在NaHCO3水溶液和二氯甲烷之間分配。真空濃縮有機(jī)層，所得殘余物用富馬酸、異丙醇和乙醚處理。從混合物中分離出標(biāo)題化合物，為褐色固體mp 224℃分解。
精確的質(zhì)譜計(jì)算值231.16231實(shí)測(cè)值231.1664方法E
將順式二烯G(17.4g，0.11mol)、富馬腈(8.3g，0.11mol)、氫醌(0.1g)和甲苯的混合物在密封的裝置中在125℃下加熱16小時(shí)并真空濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，將第一批晶體用同樣的溶劑混合物重結(jié)晶，得到固體化合物Kmp 133-135℃。真空濃縮第一批母液，通過(guò)結(jié)合使用球管對(duì)球管(bulb to bulb)蒸餾(100℃和0.001mmHg)和用乙酸乙酯/己烷連續(xù)重結(jié)晶純化，得到固體化合物Jmp 96-99℃?；衔颙1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37-7.27(m，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.0(m，1H)，6.1(m，1H)，3.85(s，3H)，3.4(t，1H)，3.3(q，1H)，2.9-2.8(m，1H)，2.65(m，1H).化合物K1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.3(m，1H)，6.85(m，3H)，5.9(m，1H)，5.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，1H)，2.9(t，1H)，2.7-2.65(t，1H)，2.65(m，1H). 將化合物K(20.0g，0.08mol)、10％ Pd/C(2.0g)和乙酸乙酯(200ml)的混合物放入Parr瓶中，并用H2加壓4小時(shí)。濾出催化劑，真空濃縮母液。殘余物通過(guò)結(jié)合使用幾種方法純化，包括用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶和用己烷/丙酮(5/1)作為洗脫劑的柱色譜法，得到固體飽和化合物L(fēng)mp 80-82℃。元素分析計(jì)算值C15H16N2OC，74.97；H，6.71；N，11.66實(shí)測(cè)值 C，75.16；H，6.60；N，11.42 將飽和的化合物L(fēng)(5.0g，20.8mmol)、水(20ml)、85％H3PO4和甘醇二甲醚(5ml)的混合物加熱回流50小時(shí)，并在室溫下攪拌72小時(shí)。將所得混合物傾入冰/水中，用乙醚/THF萃取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯(96/2)重結(jié)晶純化，得到固體飽和二酸Mmp 194-196℃。元素分析計(jì)算值C15H18O5C，64.74；H，6.52實(shí)測(cè)值 C，64.61；H，6.58 將1.0M甲硼烷/THF(231ml，0.231mol)滴加到二酸M(12.4g，44.6mmol)的THF(80ml)溶液中，然后將所得混合物在室溫、氬氣氛下攪拌16小時(shí)。將水(170ml)加到反應(yīng)混合物中，接著用乙醚洗滌幾次。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物溶于THF(120ml)中，加入另一份1.0M甲硼烷/THF(115ml，0.115mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌16小時(shí)，按上述方法處理所得的混合物，用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到固體二醇中間體Nmp 97-98℃。元素分析計(jì)算值C16H23NO·C2H2O4·0.2H2OC，71.97；H，8.86實(shí)測(cè)值 C，71.94；H，8.89實(shí)施例5 3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽0.1水合物在0℃下將甲磺酰氯(6.1ml，0.08mol)的二氯甲烷(6ml)溶液滴加到二醇中間體N(5g，0.02mol)和三乙胺(13ml，0.1mol)的二氯甲烷溶液中，并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中，用鹽水萃取有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將所得殘余物和KI(7.3g，0.44mol)溶于DMF(60ml)中，加熱至60℃并維持2小時(shí)，冷卻至室溫，然后轉(zhuǎn)入壓力瓶中。將一甲胺(g)鼓泡通入容器中，歷時(shí)5分鐘，將所得混合物在60℃下加熱16小時(shí)。將混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。將殘余物溶于乙醚/異丙醇中，過(guò)濾除去沉淀。真空濃縮濾液，并通過(guò)色譜法純化(Waters Prep 500硅膠，二氯甲烷/甲醇(90/10)至二氯甲烷/甲醇∶氫氧化銨(90/9.5/0.5))，用富馬酸和異丙醇/EtOH結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物mp 182-189℃。元素分析計(jì)算值C16H23NO·C4H4O4·0.1H2OC，66.13；H，7.55；N，3.86實(shí)測(cè)值C，65.98；H，7.66；N，3.81方法F 將1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-丁二烯(10g，0.05mol)、富馬酸二甲酯(7.2g，0.05mol)和乙二醇的混合物在60℃下加熱16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過(guò)用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯結(jié)晶純化殘余物(除去未反應(yīng)的富馬酸二甲酯)，將母液進(jìn)行球管對(duì)球管蒸餾(0.001mmHg和150-160℃)并用己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜法純化，得到油狀的所需的二酯非對(duì)映體中間體O。
將二酯非對(duì)映體O(41.05g，0.12mol)、乙酸乙酯(400ml)和10％ Pd/C(4.2g)的混合物放入Parr搖動(dòng)器中，用H2加壓2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到油狀飽和的二酯非對(duì)映體中間體P。元素分析計(jì)算值C17H19F3O4C，59.30；H，5.56實(shí)測(cè)值 C，50.06；H，5.60 在氬氣氛下將二酯非對(duì)映體衍生物P(40.1g，0.116mol)的乙醚(300ml)溶液滴加到冷卻的LAH(22.15g，0.58mol)和乙醚(300ml)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。滴加水(22ml)，然后滴加3N NaOH(66ml)，接著再滴加水(22ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。濾出所得的固體沉淀，依次分批用乙醚和二氯甲烷洗滌濾液。真空濃縮合并的有機(jī)萃取液，將其溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到固體化合物R，母液通過(guò)柱色譜法純化(Water′s Prep 500二氯甲烷/MeOH(20/1))，得到分離的油狀非對(duì)映體Q和R?；衔颭1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.3(m，4H)，3.8-3.45(m，4H)，3.4-3.0(m，2H)，2.6-2.45(m，1H)，1.95-1.7(m，3H)，1.65-1.35(m，2H)，1.3-1.15(m，1H).元素分析計(jì)算值C15H19F3O2C，62.49；H，6.64實(shí)測(cè)值 C，62.25；H，6.70；化合物R1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.3(m.4H)，3.65(d，2H)，3.45(t，1H)，3.05(m，1H)，2.95-1.7(dd，1H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.62-1.4(m，3H).
實(shí)施例6 3aα，4β，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽在0℃下將甲磺酰氯(3.24ml，0.04mol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到二醇中間體R(3g，0.01mol)和三乙胺(7.2ml，0.05mol)的二氯甲烷溶液中，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中，所得的有機(jī)層用鹽水萃取，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物和KI(3.84g，0.022mol)溶于DMF(45ml)中，加熱至55℃并維持2小時(shí)，冷卻至室溫，并轉(zhuǎn)入壓力瓶中。將一甲胺(g)鼓泡通過(guò)容器中，將所得混合物在60℃下加熱16小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。將殘余物真空濃縮，用富馬酸處理并用異丙醇結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物mp 178-180℃。元素分析計(jì)算值C16H20NF3·C4H4O4C，60.14；H，6.06；N，3.51實(shí)測(cè)值 C，60.35；H+，6.18；N，3.41下面的一般方法用于合成表2中所列的化合物。
方法G在0℃下將甲磺酰氯(0.04mol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到適當(dāng)取代的二醇非對(duì)映體AD5或AD6(0.01mol)和三乙胺(0.05mol)的二氯甲烷溶液中，并在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1-3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中，所得有機(jī)層用鹽水萃取，干燥(Na2SO4或MgSO4)并真空濃縮。將殘余物和KI(0.022mol)溶于DMF(45-65ml)中，加熱至55℃并維持2小時(shí)，冷卻至室溫，然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。加入適當(dāng)取代的伯胺(0.010-0.10mol)，將所得混合物在50-70℃下加熱2-16小時(shí)。然后將混合物傾入水中，用合適的有機(jī)溶劑如乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4或MgSO4)并真空濃縮。將殘余物真空濃縮，用任何合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理，并用任何合適的溶劑重結(jié)晶，得到所需化合物。
表2 Cp-n(Ra)nRcmp℃ CH N經(jīng)驗(yàn)式 MS(MH±)Cp-73-CF3CH3152-54 60.09 6.04 3.43C16H20F3N·C4H4O4284Cp-63-OMeBzl 180-81 70.96 7.17 3.19C22H27NO·C4H4O4321用方法G制得表3化合物表3 Cp-n (Ra)nRcmp℃ C H N 經(jīng)驗(yàn)式 MS(MH±)Cp-29 3-OMe Bzl 180est. - - -C22H27NO·C4H4O4-實(shí)施例7 3aα，4α，7aβ-八氫-4-(3-甲氧基苯基)-1H-異吲哚一草酸鹽將ACE-Cl(0.85ml，0.018mmol)滴加到冷卻的3aα，4α，7aβ-八氫-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯甲基-1H-異吲哚(1.9g，0.006mol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液中，然后將所得反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，并在室溫下放置16小時(shí)。加入ACE-Cl(0.8ml)和三乙胺(0.8ml，0.006mmol)，將所得反應(yīng)混合物再加熱回流2小時(shí)，并真空濃縮。將殘余物溶于MeOH中，加熱回流3小時(shí)并真空濃縮。將產(chǎn)物通過(guò)用二氯甲烷/MeOH/NH4OH(80/20/1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化。將所得產(chǎn)物溶于2-PrOH中，加入乙醚/HCl。濾出所得固體(Et3N-HCl)。濃縮濾液，通過(guò)在Et2O和3N NaOH之間分配將其轉(zhuǎn)化為游離堿。用草酸的EtOH溶液處理游離堿。從該混合物中結(jié)晶出所需的鹽，為灰白色固體mp 143-145℃。元素分析計(jì)算值C15H21NO·C2H2O4C，63.54；H，7.21；N，4.36實(shí)測(cè)值 C，63.21；H，7.12；N，4.30方法H 將肉桂酰氯(47g，0.28mol)的二氯甲烷(100ml)溶液迅速加到攪拌下的甲氨基乙醇(24.7ml，30mmol)、二氯甲烷(320ml)、3N NaOH(180ml，0.54mol)和冰/水(70ml)的混合物中。然后將所得混合物攪拌1小時(shí)，除去水層。有機(jī)層依次分批用稀鹽酸和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用叔丁基甲基醚重結(jié)晶，得到固體化合物S。元素分析計(jì)算值C12H15NO2C，70.22；H，7.37；N，6.82實(shí)測(cè)值 C，70.21；H，7.42；N，6.88
在-50至-60℃、氬氣氛下在5分鐘內(nèi)將DMSO(18ml，0.26mol)的二氯甲烷(80ml)溶液加到攪拌下的草酰氯(12.6ml，0.13mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在加入化合物S(27.02g，0.13mol)的二氯甲烷(150ml)溶液、接著攪拌25分鐘、然后加入三乙胺(91ml，0.66mol)期間，反應(yīng)溫度保持在-50至-60℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀尤胨?150ml)。分離所得的有機(jī)層，依次分批用稀鹽酸、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌；干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到油狀化合物T。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.7(s，1H)，7.8-7.2(d，1H)，7.6-7.45(m，2H)，7.45-7.3(m，3H)，6.97-6.92(d，1H)，4.3(s，2H)，3.25(s，3H). 在氬氣氛下在45分鐘內(nèi)將溴化烯丙基三苯基鏻(88.1g，0.23mol)分批加到冷卻的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1M/THF230ml，0.23mol)和THF(290ml)的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，在1小時(shí)內(nèi)滴加入化合物T(42.8g，0.21mol)的THF(120ml)溶液。將所得混合物傾入冰中，用數(shù)份乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液依次分批用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)用叔丁基甲基醚結(jié)晶以及用己烷/丙酮(3/1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到化合物U。 將酰胺U(6.85g，30.12mmol)的甲苯(250ml)溶液加熱回流16小時(shí)并真空濃縮。所得混合物通過(guò)柱色譜法純化(Waters Prep500丙酮/己烷(1/3)洗脫)，接著用己烷將所分離出的組分重結(jié)晶，得到非對(duì)映體V和W?；衔颲1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.3-7.2(m，5H)，7.45-7.3(m，3H)，5.9(m，1H)，5.85(m，1H)，3.5(m，1H)，3.1(m，2H)，2.9-2.7(m，1H)，2.8(s，3H)，2.65-2.45(m.2H)，2.3-2.15(m，1H).化合物W1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4-7.15(m，5H)，5.95(m，1H)，5.65(m，1H)，3.55(m，2H)，3.05(d，1H)，2.9(s，3H)，2.75(bs，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3-2.15(m，2H). 基本上按方法B所述方法，用化合物V或W代替化合物F制備化合物X和Y，得到相應(yīng)的飽和產(chǎn)物?；衔颴1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35.7.25(m，3H)，7.22-7.1(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，3.10-3.0(m，1H)，2.9(s，3H)，2.7(m，2H)，1.85-1.6(m，3H)，1.45-1.3(m，3H).化合物Y1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35.7.1(m，5H)，3.3-3.2(m，1H)，3.1-3.02(t，1H)，2.9-2.85(d，1H)，2.75(s，3H)，2.7-2.55(m，1H)，2.05-1.9(m，3H)，1.5-1.1(m，4H).
實(shí)施例8 3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-苯基-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例1所述的方法，用化合物X代替化合物E制備標(biāo)題化合物mp 144-146℃。元素分析計(jì)算值C15H21N·C4H4O4C，68.86；H，7.60；N，4.23實(shí)測(cè)值 C，68.59；H，7.56；N，4.22
實(shí)施例9 3aα，4α，7aα-八氫-2-甲基-4-苯基-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例1所述的方法，用化合物Y代替化合物E制備標(biāo)題化合物mp 166-167℃。元素分析計(jì)算值C15H21N·C4H4O4C，68.86；H，7.60；N，4.23實(shí)測(cè)值 C，68.62；H，7.59；N，4.19方法I 將己二烯醛(2.6g，27mmol)加到攪拌下的甲胺(4.23g，0.136mol)和甲胺鹽酸鹽(9.18g，0.136mol)的甲醇(75ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，接著加入氰基硼氫化鈉(2.06g，32.6mmol)并再攪拌1小時(shí)。加入乙酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至7，并將混合物再攪拌4小時(shí)。用HCl酸化所得的混合物，攪拌30分鐘，用NaOH堿化并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(K2CO3)并真空濃縮，得到油狀的化合物Z。 將4-氟肉桂酰氯(3.7g，15.0mmol)加到化合物Z(1.7g，15.0mmol)、二氯甲烷(50ml)和3N NaOH(20ml)的混合物中，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，用HCl洗滌，過(guò)濾，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)用丙酮/己烷(15/85)作為洗脫劑的柱色譜法純化，得到油狀化合物ZZ。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.05(dd，2H)，6.85-6.7(dd，2H)，6.1(m，2H)，5.7(m，1H)，5.5(m，1H)，4.1(dd，2H)，3.0(d s，3H)，1.73(d，3H). 基本上按方法H所述的方法，用化合物ZZ作為酰胺衍生物代替化合物U制備化合物YY和XX?；衔颴X1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(m，2H)，7.0(m，2H)，5.85(m，1H)，5.7(m，1H)，3.3(m，2H)，3.17(t，1H)，2.85(s，3H)，2.75(m，1H)，2.5(m，2H)，0.61(d，3H). 基本上按方法H所述的方法，用化合物XX或YY代替化合物V或W制備化合物VV和WW?；衔颲V1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.1(m，2H)，6.95(m，2H)，3.35(t，1H)，2.85(s，3H)，2.65(m，1H)，2.5(m，1H)，2.1(t，1H)，1.8(m，3H)，1.6(m，3H)，0.61(d，3H).化合物WW元素分析計(jì)算值C16H16NFOC，73.53；H，7.71；N，5.36實(shí)測(cè)值 C，73.55；H，7.66；N，5.36實(shí)施例10 2，5α-二甲基-4α-(4-氟苯基)-3aα，7aβ-八氫-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例2所述的方法，用化合物WW代替化合物F制備標(biāo)題化合物mp 193-195℃。元素分析計(jì)算值C16H22FN·C4H4O4C，66.10；H，7.21；N，3.85實(shí)測(cè)值 C，65.75；H，7.12；N，3.95實(shí)施例11 2，5β-二甲基-4α-(4-氟苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚一富馬酸鹽在氬氣氛下將化合物VV(0.78g，3.0mmol)的THF(10ml)的溶液滴加到LAH(0.34g，9.0mmol)和THF(5ml)的懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，并冷卻至室溫。向攪拌下的反應(yīng)混合物中滴加水(0.34ml)，接著滴加3N NaOH(1.0ml)，然后再滴加水(0.34ml)。濾出所得的固體沉淀，真空濃縮母液。殘余物用富馬酸的異丙醇溶液處理，得到固體標(biāo)題化合物mp 199-203℃。元素分析計(jì)算值C16H22FN·C4H4O4C，66.10；H，7.21；N，3.85實(shí)測(cè)值 C，66.29；H，7.19；N，3.72
實(shí)施例12 2，5α-二甲基-4α-(4-氟苯基)-2，3，3aα-4，5，7aβ-六氫-1H-異吲哚一富馬酸鹽在氬氣氛下將化合物XX(2.8g，10.8mmol)的THF(25ml)溶液滴加到LAH(1.23g，32mmol)和THF(25ml)的懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫。向攪拌下的反應(yīng)混合物中滴加水(1.23ml)，接著滴加3N NaOH(3.75ml)，然后再滴加水(1.23ml)。濾出所得的固體沉淀，真空濃縮母液。殘余物用富馬酸的異丙醇溶液處理，得到固體標(biāo)題化合物mp 187-188℃。元素分析計(jì)算值C16H20FN·C4H4O4C，66.47；H，6.69；N，3.88實(shí)測(cè)值 C，66.56；H，6.71；N，3.75方法J
將反式，反式-1，4-二苯基-1，3-丁二烯(10.3g，50.0mmol)、N-甲基馬來(lái)酰亞胺(6.6g，60mmol)和二甲苯(150ml)在氮?dú)夥铡?30℃下加熱15小時(shí)。將混合物冷卻，分離出所得的沉淀化合物UU，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。 將10％ Pd/C(1g)加到化合物UU(9.94g，31.0mmol)的乙酸乙酯(125ml)溶液中，用H2(19.75psi)將混合物加壓40分鐘，然后在室溫下放置16小時(shí)。加入另一份10％ Pd/C(1g)，將所得混合物加壓(60psi)16小時(shí)。濾除催化劑并真空濃縮濾液，得到固體化合物TT，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例13 4β，7β-二苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚0.8富馬酸鹽將化合物TT(8g，25mmol)的無(wú)水THF(100ml)溶液滴加到LAH(4.98g，131mmol)和THF(80ml)的懸浮液中。在氮?dú)夥障聦嚢柘碌幕旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，并冷卻至室溫。滴加水(5.0ml)，接著滴加3N NaOH(5.0ml)，然后再滴加水(15ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。濾出所得的固體沉淀，濾液連續(xù)用數(shù)份THF洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。殘余物通過(guò)5％MeOH/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到固體的標(biāo)題化合物的游離堿。將該固體溶于異丙醇中，用富馬酸和MeOH處理，得到固體標(biāo)題化合物mp 208-13℃。元素分析計(jì)算值C21H25N·0.8C4H4O4C，75.52；H，7.76；N.3.64實(shí)測(cè)值C，75.64；H，7.40；N.3.64方法K 在氬氣氛下將溴化烯丙基三苯基鏻(452g，1.3mol)分批加到冷卻的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1.0mol/THF 1.18L，1.18mol)和THF(1.5L)的溶液中。將所得的混合物在0℃下再攪拌35分鐘，向混合物中滴加3-甲基苯甲醛(129g，1.75mol)的THF(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，并傾入冰/水中。除去有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在回流下溶于叔丁基甲基醚中，并冷卻至0℃。過(guò)濾除去所得的沉淀(氧化三苯膦)，真空濃縮濾液。殘余物通過(guò)用己烷/丙酮(10/1)作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到油狀的二烯RR。元素分析計(jì)算值C11H10C，91.61；H，8.39實(shí)測(cè)值C，91.46；H，8.40 將1-(3-甲基苯基)-1，3-丁二烯(137g，0.96mol)、富馬酸二甲酯(151.7g，1.06mol)和乙二醇(685ml)的混合物在60℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯結(jié)晶(除去未反應(yīng)的富馬酸二甲酯)、將母液進(jìn)行球管對(duì)球管蒸餾(0.001mmHg和90-140℃)、以及用己烷作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到油狀的所需的二酯非對(duì)映中間體QQ。 將二酯非對(duì)映體QQ(78.0g，0.27mol)、乙酸乙酯(600ml)和10％ Pd/C(7.8g)的混合物放入Parr搖動(dòng)器中，用H2加壓(60psi)2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，殘余物通過(guò)柱色譜法純化(硅膠，己烷∶丙酮1∶1)，得到油狀的飽和二酯非對(duì)映中間體PP。元素分析計(jì)算值C17H22O4C，70.32；H，7.64實(shí)測(cè)值 C，70.55；H，7.58 在氬氣氛下在2.5小時(shí)內(nèi)將二酯非對(duì)映衍生物PP(70.12g，0.24mol)的乙醚(600ml)溶液滴加到冷卻的LAH(45.2g，1.19mol)和乙醚(600ml)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。滴加水(45ml)，接著滴加3N NaOH(135.0ml)，然后再滴加水(45ml)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。濾出所得的固體沉淀，連續(xù)用數(shù)份THF洗滌濾液。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用Waters Prep 500 HPLC進(jìn)行色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH梯度洗脫，接著用甲基環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到分離的固體非對(duì)映體OO和NN?；衔颫O1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.2-7.1(m，1H)，7.05-6.9(m，3H)，3.8-3.45(m，4H)，3.25(m，1H)，2.3(s，3H)，1.9-1.1(m，5H)化合物NN1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.3-6.95(m，4H)，3.8(m，2H)，3.55(m，2H)，2.95(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15(m，1H)，2.0(m，2H)，1.85-1.35(m，3H)元素分析計(jì)算值C15H22O2C，76.88；H，9.46實(shí)測(cè)值 C，77.21；H，9.53實(shí)施例14 3aα，7aβ-八氫-2-甲基-4α-(3-甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽在0℃、氬氣氛下將甲磺酰氯(2.5ml，32.3mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加到化合物OO(3.45g，14.7mmol)和三乙胺(4.5ml，32.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，傾入NaHCO3/冰中。分離有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(40ml)中，再放入Parr瓶中，將氣體甲胺鼓泡通入溶液中2分鐘。密封混合物并在80℃下加熱16小時(shí)，然后真空濃縮。將所得的殘余物在乙醚和3N NaOH之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。殘余物用富馬酸處理，用異丙醇和乙醚重結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物mp 145-148℃。元素分析計(jì)算值C16H23N·C4H4O4C，69.54；H，7.88；N，4.05實(shí)測(cè)值 C，69.84；H，7.89；N，4.03
實(shí)施例15 3aα，7aβ-八氫-2-甲基-4β-(3-甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽在0℃、氬氣氛下將甲磺酰氯(2.9ml，37.41mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液加到化合物NN(4.0g，17mmol)和三乙胺(5.2ml，37.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，傾入NaHCO3/冰中。分離有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(40ml)中，再放入Parr瓶中，并將氣體甲胺鼓泡通入溶液中。密封混合物并在80℃下加熱16小時(shí)，然后真空濃縮。將所得的殘余物在乙醚和3N NaOH之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。殘余物通過(guò)組合方法包括柱色譜法、用富馬酸處理和用異丙醇重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到固體標(biāo)題化合物mp 158-160℃。元素分析計(jì)算值C16H23N·C4H4O4C，69.54；H，7.88；N，4.05實(shí)測(cè)值 C，69.53；H，7.89；N，3.98方法L下面的一般方法用于合成表4和5所列的化合物。
將適當(dāng)取代的丁二烯衍生物AD1(1.0mol可購(gòu)買(mǎi)得到，可用文獻(xiàn)方法制備或基本上按方法K所述方法制備)、富馬酸二甲酯(1.1mol)和乙二醇(720ml)的混合物在60℃下加熱10-24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用合適的干燥劑干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)將用合適的溶劑結(jié)晶、真空蒸餾和柱色譜法結(jié)合在一起純化，得到所需的二酯非對(duì)映中間體AD3和AD4。將二酯非對(duì)映體AD3和AD4(1.0mol)、乙酸乙酯(2.2L)和10％ Pd/C(28.86g)的混合物放入Parr搖動(dòng)器中，用H2加壓(60psi)2-24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，殘余物用柱色譜法純化，得到飽和二酯非對(duì)映中間體。
在氬氣氛下在2.5-4.5小時(shí)內(nèi)將飽和二酯非對(duì)映衍生物(1.0mol)在合適溶劑如乙醚(2.4L)中的溶液滴加到冷卻的LAH(4.8mol)和乙醚(2.4L)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，滴加水(180ml)，接著滴加3N NaOH(540ml)，然后再滴加水(180ml)，將反應(yīng)混合物攪拌1-3小時(shí)。濾出所得的固體沉淀，連續(xù)用數(shù)份THF洗滌濾液。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用合適的干燥劑干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)結(jié)合使用柱色譜法和重結(jié)晶法純化，得到分離的非對(duì)映體AD5和AD6。在0℃、氬氣氛下將甲磺酰氯(22.0mmol)的二氯甲烷(4.76ml)溶液加到適當(dāng)取代的分離的非對(duì)映體(10.0mmol)和三乙胺(22.0mmol)的二氯甲烷(27.2ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，傾入NaHCO3/冰中。分離有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(40ml)中，然后將其放入Parr瓶中，并將氣體甲胺鼓泡通入溶液中2分鐘。密封混合物，并在80℃下加熱16小時(shí)，真空濃縮。將所得殘余物在合適的有機(jī)溶劑和3N NaOH間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用合適的干燥劑干燥并真空濃縮。殘余物用富馬酸處理，用合適的溶劑重結(jié)晶，得到所需的4-芳基異吲哚。
表4 Cp-n(Ra)nRcmp℃ C HN 經(jīng)驗(yàn)式MS(MH±)Cp-16 4-CF3CH3150-52 57.95 5.83 3.69 C16H20F3N·C2H2O4284Cp-18 3-CF3n-Bu139-44 59.58 6.88 3.39 C19H26F3N·C2H2O4326Cp-15 3，4-di Cl CH3184-85 57.01 5.79 3.50 C15H19Cl2N·C4H4O4Cp-25 3-CF3iso-Bu 139-41 61.82 6.65 3.23 C18H24F3N·C4H4O4312表5 Cp-n(Ra)nRcmp℃ C HN 經(jīng)驗(yàn)式 MS(MH±)Cp-17 4-CF3CH3150-52 57.90 5.94 3.75 C16H20F3N·C2H2O4284Cp-14 3，4-di Cl CH3184-85 57.08 5.77 3.47 C15H19Cl2N·C4H4O4-Cp-22 4-CF3(CH2)2CH(Ph)2164-66 70.77 6.26 2.57 C30H32F3N·C4H4O4284Cp-30 3-CH3(CH2)2N(CH3)2253-55 63.89 9.50 9.50 C20H32N2·2HCl·0.02H2O301
方法M 在氬氣氛下將溴化烯丙基三苯基鏻(421.5g，1.1mol)的無(wú)水THF(500ml)溶液分批加到冷卻的(5-10℃)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1.0mol/THF1000ml，1.0mol)和THF(1.2L)的溶液中。將所得混合物在10℃下再攪拌1小時(shí)，在1.5小時(shí)內(nèi)向混合物中加入4-甲硫基苯甲醛(152g，1.0mol)的THF(500ml)溶液。將反應(yīng)混合物在10℃下攪拌1.75小時(shí)，并在水和乙醚之間分配。除去有機(jī)層，所得的水層用數(shù)份乙醚洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將經(jīng)放置后部分結(jié)晶的殘余物用數(shù)份己烷洗滌并過(guò)濾。真空濃縮濾液，通過(guò)用己烷作為洗脫劑的硅膠柱色譜法和用MeOH/乙腈重結(jié)晶純化，得到固體二烯MM。 將化合物MM(17.5g，0.1mol)、富馬酸二甲酯(14.9g，0.1mol)和乙二醇(150ml)的混合物在60℃下加熱33小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到所需的二酯中間體LL，為非對(duì)映體混合物。 在氬氣氛下，將二酯非對(duì)映衍生物L(fēng)L(34.0g，0.106mol)的乙醚(340ml)溶液滴加到冷卻的LAH(21.2g，0.56mol)和乙醚(210ml)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向攪拌下的反應(yīng)混合物中滴加水(21ml)，接著滴加3N NaOH(21ml)，然后再滴加水(63ml)。濾出所得的固體沉淀，依次用乙醚和二氯甲烷洗滌濾液，真空濃縮合并的有機(jī)萃取液，將其溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(Waters Prep500二氯甲烷/丙酮，90∶10)，得到分離的油狀非對(duì)映體JJ和KK。
實(shí)施例16 3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例14所述的方法，用化合物JJ代替化合物OO制備標(biāo)題化合物，得到固體標(biāo)題化合物mp 183-185℃。1H NMR(DMSOd6300MHz)7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，6.45(s，2H)，5.85(m，1H)，5.55(d，1H)，3.40(m，2H)，3.00(m，2H)，2.85(t，1H)，2.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.42(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，2H).元素分析計(jì)算值C16H21NS·C4H4O4C，63.98；H，6.71；N，3.73實(shí)測(cè)值 C，63.89；H，6.80；N，3.57方法N 基本上按方法H所述的方法，用氯化肉桂基三苯基鏻代替溴化烯丙基三苯基鏻制備化合物II，得到油狀化合物II。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.8-7.1(m，12H)，6.95-6.3(m，4H)，4.4，4.3，4.2，4.15，(dd of d，2H)，3.11(s，3H)，3.08(s，3H)，3.06(s，3H). 基本上按方法H所述的方法，用化合物II代替化合物U制備化合物HH和GG。化合物GG1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.1(m，6H)，6.65(m，4H)，6.15(m，1H)，5.32(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(s，3H)，2.7(t，1H). 基本上按方法B所述的方法，用化合物GG代替化合物F制備化合物FF?；衔颋F1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.0(m，6H)，6.85(m，2H)，6.7(m，2H)，3.35(m，1H)，3.25(m，3H)，2.8(s，3H)，2.7(1，1H)，2.2(m，2H)，2.1(m，3H).
實(shí)施例17 4α，5α-二苯基-2-甲基-3aα，7aβ-八氫-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例11所述的方法，用化合物FF代替化合物VV制備標(biāo)題化合物mp 78-79℃。元素分析計(jì)算值C21H25NC，86.55；H，8.64；N，4.81實(shí)測(cè)值 C，86.57；H，8.45；N，4.73方法O 在0℃、氬氣氛下將甲磺酰氯(14.1ml，0.18mol)的二氯甲烷(35ml)溶液加到化合物OO(19.46g，0.083mol)和三乙胺(24.2ml，0.18mol)的二氯甲烷(175ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，傾入NaHCO3/冰中。分離有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(190ml)中，加入R-(+)-α-甲基芐胺(74ml，0.58mol)。在氬氣氛、60℃下將混合物加熱16小時(shí)，并真空濃縮。將所得殘余物在乙醚和3NNaOH之間分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空濃縮。使殘余物通過(guò)Water′s Prep柱(除去一些未反應(yīng)的胺)并溶于乙醚中。將CO2鼓泡通入乙醚溶液中，過(guò)濾除去所得的固體。真空濃縮濾液，用10％丙酮/己烷作為洗脫劑通過(guò)Water′s Prep 500進(jìn)行柱色譜法純化，得到對(duì)應(yīng)于化合物EE和DD的兩個(gè)斑點(diǎn)。化合物EE元素分析計(jì)算值C23H29NC，86.47；H，9.15；N，4.38實(shí)測(cè)值 C，86.22；H，9.22；N，4.39 在氬氣氛下將化合物EE或DD(8.29g，0.026mol)和甲酸銨(11.4g，0.182mol)加到10％ Pd/C(8.3g)和MeOH(250ml)的懸浮液中，將所得混合物加熱回流1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物在二氯甲烷和NaOH水溶液之間分配。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮。向殘余物的MeOH(50ml)溶液中加入10％ Pd(OH)/C(0.3g)，并將混合物放入Parr搖動(dòng)器中，用H2在60℃下加壓16小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到油狀化合物CC。
實(shí)施例18 (-)3aα，7aβ-八氫-2-甲基-4α-(3-甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽將10％ Pd/C(2.6g)、化合物CC或BB(2.62g，12.19mmol)、37％甲醛水溶液(1.44ml，36.57mmol)的懸浮液放入Parr搖動(dòng)器中并攪拌1小時(shí)。除去催化劑，加入另一份10％ Pd/C(0.5g)。密封混合物，攪拌1.5小時(shí)并過(guò)濾。真空濃縮濾液，用二氯甲烷/MeOH/NH4OH(80/20/1)作為洗脫劑使殘余物通過(guò)硅膠柱。真空濃縮所需的級(jí)分，并將其在乙醚和3N NaOH之間分配。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(K2CO3)并真空濃縮。殘余物用富馬酸處理，用異丙醇/乙醚結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物mp 143-145℃，[α]D25＝(-)54.3。Cp-24-元素分析計(jì)算值C16H23N/C4H4O4C，69.54；H，7.88；N，5.05.
實(shí)測(cè)值C，69.47；H，8.01；N，3.89.
方法P 在氬氣氛下將化合物DD或EE(7.15g，0.022mol)和甲酸銨(9.9g，0.154mol)加到10％ Pd/C(7.15g)和MeOH(250ml)的懸浮液中，將所得混合物加熱回流1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物在二氯甲烷和NaOH水溶液之間分配。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。向殘余物的MeOH(60ml)溶液中加入10％ Pd/C(0.3g)，并將混合物放入Parr搖動(dòng)器中，在60℃下用H2加壓(50psi)16小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到綠色固體化合物BBmp 166-170℃。
實(shí)施例19 (+)3aα，4α，7aβ-八氫-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1H-異吲哚一富馬酸鹽基本上按實(shí)施例18所述的方法制備標(biāo)題化合物。所不同的是用化合物BB代替化合物CC。分離出的產(chǎn)物為固體mp 144-146℃，[α]D25＝(+)54.05。1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ7.2(t，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.45(s，2H)，3.35(dd，1H)，2.9-2.7(m，3H)，2.65(s 3H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3(s，3H)，2.1-1.95(m，1H)，1.9-1.75(m，4H)，1，45(t，2H)，1.2(m，1H).Cp-24+元素分析計(jì)算值C16H23N/C4H4O4C，69.54；H，7.88；N，5.05.
實(shí)測(cè)值C，69.69；H，8.08；N，3.99
實(shí)施例20 (1)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-3aα，4，7，7aα-四氫異吲哚-1，3-二酮將17.6g(0.1mol)順式和反式1-(4-甲硫基苯基)-1，3-丁二烯的混合物和11.1g(0.1mol)N-甲基馬來(lái)酰亞胺加到100ml乙二醇中，并在100℃下加熱42小時(shí)。將混合物在CH2Cl2和水之間分配，分離有機(jī)層并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)有機(jī)溶液，在Waters Prep 500(SiO2)上分離非對(duì)映異構(gòu)體，用10％丙酮90％CH2Cl2洗脫，得到4g(28％產(chǎn)率)黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.5(m，5H)；3.0(s，3H)；3.1(m，1H)；3.25(dd，1H)；4.0(m，1H)；6.05(m，2H)；7.2(m，4H).MS-EI.m 287.(2)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，4，7，7aα-六氫-1H-異吲哚和2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，6，7，7aα-六氫-1H-異吲哚(88％12％)將3.65g(0.0127mol)2-甲基-4β-(4-甲硫基苯基)-3aα，7aα-四氫異吲哚-1，3-二酮的THF(50ml)溶液分批加到2.538(0.0667mol)氫化鋁鋰在25ml THF中的懸浮液中。將混合物回流4.5小時(shí)。在室溫下向混合物中滴加2.53ml H2O、2.53ml3N MaOH，然后再滴加7.5ml H2O。濾出無(wú)機(jī)固體，用CH2Cl2洗滌濾餅。合并濾液，干燥(K2CO3)并真空蒸發(fā)得到黃色油狀物。經(jīng)快速色譜法(SiO2)純化，用1-10-90NH4OH-MeOH-CH2Cl2洗脫，得到1.56g(48％產(chǎn)率)油狀物。將0.6998富馬酸加到油狀物/甲醇中，加入乙醚沉淀出鹽。用甲醇重結(jié)晶，得到0.79g(24％產(chǎn)率)褐色固體，mp 120-124℃。1H NMR(DMSOd6)δ1.92-2.02(d，1H)；2.2-2.3(m，1H)；2.3-2.42(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.58(m，1H)；2.68(s，3H)；2.9-3.08(m，3H)；3.12-3.28(m，2H)；5.61-5.68(d，1H)；5.82-5.68(d，1H)；5.82-5.9(m，1H)；6.5(s，2.5H)；7.14-7.18(d，2H)；7.22-7.26(d，2H).元素分析計(jì)算值C16H21NS/1.2C4H4O4C，63.03；H，6.74；N，3.55；實(shí)測(cè)值C，62.66；H，6.52；N，3.53.(3)2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，6，7，7aα-六氫-1H-異吲哚，Cp-25將110mg(0.00424mol)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，4α，7，7aα-六氫-1H-異吲哚溶于0.425ml(0.00425mol)1M叔丁醇鉀的THF溶液中并回流6小時(shí)，然后在室溫下放置過(guò)夜。將溶液在水和二氯甲烷之間分配，分離二氯甲烷層，并干燥(K2CO3)。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)CH2Cl2，得到90mg(82％產(chǎn)率)油狀物，將其溶于2-丙醇中，用40mg富馬酸處理。干燥所得的鹽并分離得到固體mp 164-165℃。1H NMR(DMSOd6)δ1.4-1.6(m，1H)；1.62-1.72(m，1H)；2.1-2.2(m，2H)；2.4-2.6(m，2H)；2.48(s，3H)；2.52(s，3H)；2.8-2.9(m，1H)；3.15-3.25(m，2H)；3.4-3.5(m，1H)；6.2-6.25(m，1H)；6.55(s，2H)；7.15-7.22(d，2H)；7.3-7.35(d，2H).元素分析計(jì)算值C16H21NS/C4H4O4C，63.98；H，6.71；N，3.73實(shí)測(cè)值； C，63.82；H，6.61；N，3.67方法Q 4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3aα，4，7，7aα-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將順-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-丁二烯(10.0g，0.06mol)、方法D得到的二烯G與7g(0.06mol)N-甲基馬來(lái)酰亞胺在60ml乙二醇中加熱至100℃過(guò)夜。冷卻后將反應(yīng)混合物在Et2O和H2O之間分配。分出有機(jī)層，用H2O、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)物通過(guò)兩個(gè)快速硅膠柱(8∶1己烷∶丙酮，然后1∶1己烷∶丙酮)。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 272(M＋1).1H NMR(CDCl3)δ7.25(t，1H)；6.9-6.7(m，3H)；6.05(d，2H)；4.0(m，1H)；3.8(s，3H)；3.3(dd，1H)；3.1(td，1H)；3.0(s，3H)；2.5(m，2H).
實(shí)施例21 4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3，3aα，4，7，7aα-六氫-1H-異吲哚富馬酸鹽將5g(0.018mol)4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3aα，4，7，7aα-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮ZZZ在25ml THF中的溶液滴加到7.1g(0.018mol)LAH在70ml THF中的懸浮液中。在氬氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入7.0ml H2O、21ml 3N NaOH和7ml H2O終止反應(yīng)。攪拌45分鐘后，濾出固體，用THF充分洗滌濾餅。用H2O、鹽水洗滌濾液并干燥(K2CO3)。真空除去溶劑，殘余物用快速硅膠色譜法純化(90∶10∶1，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)。在2-PrOH/Et2O中將游離堿轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽，得到3.28g產(chǎn)物mp 91-93℃。質(zhì)譜(Cl-CH4)m/z 244(M+1).1H NMR(Me2SO d-6)δ7.5(t，1H)，6.8(m，3H)，6.5(s，2H)，5.9(m，1H)，5.7(bd，1H)，3.7(s，3H)，3.25-3.1(m，2H)，3.0(m，3H)，2.5(m，1H)，2.65(s，3H)，2.4-2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，元素分析計(jì)算值C16H21NO·C4H4O4C，66.84；H，7.01；N，3.90.實(shí)測(cè)值C，66.84；H，6.93；N，3.89.方法R 2-(苯甲基)-3aα，7a α-八氫-1H-異吲哚-4-酮將N-甲氧基丁基-N-(三甲基甲硅烷基)芐胺(90.06g；0.32mol)和2-環(huán)己烯-1-酮(25ml；0.25mol)在320mlCH2Cl2中的溶液和16ml 1％TFA的CH2Cl2溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，加入大約20g K2CO3，并將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。濾出固體，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物在Et2O/3N NaOH之間分配，分出有機(jī)層，用H2O和鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。真空除去溶劑，用草酸在2-PrOH和EtOH中處理油狀物，收集固體得到35．01g固體mp.129-130℃。質(zhì)譜(Cl-CH4)m/z 229(M+1).1H NMR(CDCl3)67.3(m，5H)；3.6(s，2H)；2.9-2.6(m，4H)；2.4(t，2H)；2.25(m，2H)；1.9-1.8(m，3H)；1.4(m，1H).元素分析計(jì)算值C15H19NO·C2H2O4C，63.94；H，6.63；N，4.39.
實(shí)測(cè)值 C，63.7；H，6.62；N，4.24. 2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚-4-酮將2-芐基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚-4-酮TTT(2.5g，0.011mol)和2.1g(0.011mol)甲苯磺酸甲酯在30ml EtOAc中混合并攪拌過(guò)夜。再加入1.2g(0.0064mol)甲苯磺酸甲酯，將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。濾出固體，用Et2O洗滌。將固體溶于30ml無(wú)水EtOH中，加入0.4g 10％鈀/炭。將反應(yīng)混合物放入Parr搖動(dòng)器中，在50psi氫氣下?lián)u動(dòng)1.5小時(shí)。濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物在Et2O和3N NaOH之間分配，分離出有機(jī)層，用H2O和鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。真空蒸發(fā)溶劑，用球管對(duì)球管蒸餾裝置蒸餾殘余物，得到1.31g透明的油狀物。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 154(M＋1).1NMR(CDCl3)δ2.9-2.7(m，5H)；2.5-2.4(m，3H)；2.3(s，3H)；2.3(m，1H)；2.0-1.8(m，2H)；1.5-1.4(m，1H). 4α-(4-氟苯基)-4β-羥基-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽在-78℃下將3.3ml(0.029mol)4-溴氟苯在15ml THF中的溶液滴加到18.75ml(0.029mol)1.6M正丁基鋰溶液中。攪拌1小時(shí)后，還是在-78℃下通過(guò)套管將該溶液加到1.5g(0.0095mol)2-甲基-3a ，7aα-八氫-1H-異吲哚-4-酮YYY在30ml THF中的溶液中。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入H2O中，分離有機(jī)層，用H2O、鹽水洗滌并干燥(K2CO3)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠色譜柱(80∶20∶2CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)。在2-PrOH中將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽mp.192-193℃。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 251(M＋1).1H NMR(Me2SO d-6)δ7.55(m，2H)；7.15(m，2H)；6.5(s，2H)；3.3(t，1H)；3.1-3.0(m，2H)；2.9(d，1H)；2.7(s，3H)；2.6(m，1H)；2.5(m，1H)；1.85-1.6(m，5H)；1.35(m，1H).元素分析計(jì)算值C15H20FNO.C4H4O4C，62.45；H，6.62；N，3.83.
實(shí)測(cè)值 C，62.14；H，6.61；N，3.77.
實(shí)施例22 4β-(4-氟苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽將4α-(4-氟苯基)-4β-羥基-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚XXX(0.74g，0.0032mol)加到含有0.37g 10％鈀/炭、50ml HOAC和7.5ml高氯酸的帕爾瓶中，將混合物在50psi氫氣下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物在Et2O和3N NaOH之間分配，用H2O、鹽水洗滌有機(jī)層并干燥(K2CO3)。真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速硅膠色譜法純化(90∶10∶1，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)后，在2-PrOH中將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽，得到430mg白色固體mp.157-159℃。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z235(M＋1).1H NMR(Me2SO d-6)δ7.25(m，2H)；7.1(m，2H)；6.5(s，2H)；3.3-3.1(m，2H)；3.15(m，1H)；2.9(bd，1H)；2.65(m，1H)；2.6(s，3H)；2.3(m，2H)；1.8(m，2H)；1.6(m，2H)；1.3(m，2H).
方法S 1-(吡啶-3-基)-1，3-丁二烯在0-5℃、氬氣氛下向860ml 1M六甲基二硅氮化鈉的THF溶液中加入700ml無(wú)水THF和361g(0.94mol)溴化烯丙基三苯基鏻。攪拌后將混合物冷卻1小時(shí)，分批加入91.8g(0.86mol)3-吡啶甲醛在300ml無(wú)水THF中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)混合物低于15℃。在10℃保持3小時(shí)后，加入100ml H2O和1000ml Et2O。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，然后真空蒸發(fā)得到油狀物。經(jīng)快速色譜法純化(SiO2)，用20％丙酮80％CH2Cl2洗脫，得到油狀物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾得到油狀物bp 55-79℃(0.005托)。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 132(m＋1)1H NMR(CDCl3)δ5.12-5.28(m，1H)；5.29-5.42(m，1H)；6.22-6.51(m，2H)；6.64-6.8(m，1H)；7.11-7.22(m，1H)；7.51-7.68(m，2H)；8.31-8.42(m，1H)；8.48-8.58(m，1H). 2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7aα-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在125℃下，在油浴中將在密封瓶中的31.6g(0.24mol)1-(吡啶-3-基)-1，3-丁二烯WWW和27.3g(0.24mol)N-甲基馬來(lái)酰亞胺在82ml二甲苯中的溶液加熱18小時(shí)。真空蒸發(fā)二甲苯得到油狀殘余物。用SiO2快速色譜法用20％丙酮80％CH2Cl2洗脫分離2種非對(duì)映異構(gòu)體。洗脫出的第一化合物為2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.4-2.6(m，2H)；3.1(s，3H)；3.12-3.22(m，1H)；3.22-3.3(dd，1H)；3.02-3.15(m，1H)；6.05-6.1(m，1H)；6.1-6.15(m，1H)；7.28-7.31(m，1H)；7.6-7.65(d，1H)；8.5-8.65(m，2H).精確質(zhì)譜MH+計(jì)算值243.1134；實(shí)測(cè)值243.1176. 2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-六氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將4.04g(0.0166mol)2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7aα-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮VVV，在100ml EtOAc中的溶液加到4g 10％鈀/炭中，然后將反應(yīng)混合物放入60psi氫壓的帕爾氫化器中反應(yīng)2小時(shí)。濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到固體mp 110-112℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.90(m，5H)；2.2-2.3(m，1H)；2.65-2.72(m，1H)；3.0(s，3H)；3.02-3.15(m，2H)；7.25-7.3(m，1H)；7.5-7.53(dd，1H)；8.50-8.55(m，2H).元素分析計(jì)算值C14H16N2O2C，68.83；H，6.60；N，11.47實(shí)測(cè)值C，68.73；H，6.64；N，11.37
實(shí)施例23 2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽在氬氣氛下向13g(53mM)2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-六氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮UUU在130ml無(wú)水THF中的溶液中加入400ml 1M甲硼烷-THF溶液并回流17小時(shí)。然后在室溫下分批加入28.8ml H2O。真空蒸發(fā)溶劑，加入300ml丙酸?；亓?小時(shí)后，真空蒸發(fā)丙酸，加入300ml 3N NaOH溶液。在蒸汽浴中加熱2小時(shí)后，用乙醚萃取反應(yīng)混合物，將乙醚溶液干燥(K2CO3)，真空蒸發(fā)Et2O得到油狀物，經(jīng)快速色譜法(SiO2)純化，用80份CH2Cl220份MeOH2份氫氧化銨洗脫，得到6.67g褐色油狀物。將油狀物溶于含有3.6g富馬酸的MeOH溶液中。用2-PrOH重結(jié)晶試樣得到固體mp.138-140℃。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 217(m＋1)H1NMR(CDCl3)δ1.42-1.78(m，6H)；2.32-2.5(m，1H)；2.61-2.83(m，6H)；2.91-3.02(m，1H)；3.03-3.15(t，1H)；3.30-3.45(t，1H)；6.5(s，2H)；7.28-7.35(m，1H)；7.63-7.72(m，1H)；8.38-8.45(m，1H)；8.46-8.51(d，1H).元素分析計(jì)算值C14H20N2·C4H4O4C，65.04；H，7.28；N，8.43實(shí)測(cè)值 C，65.01；H，7.40；N，8.52
實(shí)施例24 用前面實(shí)施例的方法，并用4-溴苯甲醛代替吡啶甲醛作原料，得到4α-(4-溴苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 222-224℃。元素分析計(jì)算值C15H20BrN·C4H4O4C，55.62；H，5.90；N，3.41實(shí)測(cè)值 C，55.65；H，5.92；N，3.35實(shí)施例25 4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚使用將實(shí)施例3的方法做稍許變化的方法，其中用于狄爾斯-阿德耳反應(yīng)步驟的溶劑為回流著的乙腈，在維悌希反應(yīng)步驟中用3，4-二氯苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛，在狄爾斯-阿德耳反應(yīng)步驟中用馬來(lái)酰亞胺代替N-甲基馬來(lái)酰亞胺，得到4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 166-169℃。元素分析計(jì)算值C14H17Cl2N-C4H4O4C，55.97；H，5.48；N，3.63.
實(shí)測(cè)值 C，55.94；H，5.48；N，3.62.
方法T [4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚-2-基]環(huán)丙基甲酮向150mg(0.5mM)4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚鹽酸鹽Cp-35在5ml CH2Cl2中的混合物中加入1.5ml 1N NaOH溶液和3.5ml H2O。然后，加入52mg(0.5mM)環(huán)丙烷羰基氯，并將混合物攪拌30分鐘。分離CH2Cl2層，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，得到170mg油狀物。經(jīng)快速色譜法(SiO2)純化，用20％丙酮80％己烷洗脫得到白色固體。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 338(M＋1)H1NMR(CDCl3/D2O)0.65.082(m，2H)；0.83-1.08(m，2H)；1.4-1.61(m，3H)；1.62-1.86(m，3H)；1.87-2.09(m，1H)；2.18-2.4(m，1H)；2.5-2.8(m，1H)；2.92-3.18(m，2H)；3.19-3.32(t，1H)；3.33-3.52(m，2H)；3.65-3.80(m，1H)；7.0-7.1(m，1H)；7.2-7.4(m，2H).
實(shí)施例26 2-環(huán)丙基甲基-4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚草酸鹽向890mg(2.65mM)[4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚-2-基]環(huán)丙基甲酮SSS在10ml無(wú)水THF中的溶液中加入13.2ml 1M甲硼烷/THF溶液并回流17小時(shí)。然后將1ml H2O在室溫下加到反應(yīng)混合物中并攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)THF，加入3.2ml丙酸。將混合物回流6小時(shí)，然后用3N NaOH溶液堿化，并用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2溶液干燥(K2CO3)并真空蒸發(fā)得到黃色油狀物。經(jīng)快速色譜法(SiO2)純化，用10％MeOH90％CH2Cl2洗脫，得到油狀物，將其在3N NaOH溶液和乙醚間分配。將乙醚溶液干燥(K2CO3)并真空蒸發(fā)得到油狀物。將油狀物溶于含有130mg草酸的MeOH溶液中，用2-PrOH將鹽重結(jié)晶，得到白色固體mp 159-163℃。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 324(m＋1)H1NMR(Me2SO-d6)δ0.2-0.35(m，2H)；0.4-0.6(m，2H)；0.88-1.02(m，1H)；1.18-1.45(m，2H)；1.5-1.68(m，2H)；1.69-1.88(m，2H)；2.2-2.4(m，1H)；2.58-2.78(m，2H)；2.8-3.05(m，2H)；3.06-3.2(m，2H)；3.25-3.5(m，2H)；7.22-7.3(dd，1H)；7.4-7.6(m，2H).元素分析計(jì)算值C18H23C12N.C2H2O4C，57.98；H，6.08；N，3.38實(shí)測(cè)值 C，58.01；H，6.11；N，3.38實(shí)施例27 2-環(huán)己基-4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽向780mg(2.9mM)4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚Cp-35和284mg(2.89mmol)環(huán)己酮在10ml無(wú)水1，2-二氯乙烷中的溶液中加入68mg(2.9mM)三乙酸基硼氫化鈉和0.16ml冰醋酸并在室溫下攪拌過(guò)夜。用3N NaOH溶液堿化反應(yīng)混合物并用CH2Cl2萃取。CH2Cl2溶液用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并真空蒸發(fā)得到油狀物。將油狀物溶于含有277mg富馬酸的2-PrOH溶液中，用MeOH-乙腈將所得的鹽重結(jié)晶，得到固體mp 221℃。質(zhì)譜 (Cl-CH4)m/z 352(m＋1)H1NMR(CDCl3)δ1.0-1.5(m，8H)；1.5-1.95(m，8H)；2.05-2.2(m，3H)；2.4-2.45(d，1H)；2.5-2.52(m，2H)；2.9-3.05(m，2H)；7.07.08(dd，1H)；7.25-7.35(m，2H).元素分析計(jì)算值C20H27Cl2N-C4H4O4C，61.54；H，6.67；N，2.99實(shí)測(cè)值 C，61.37；H，6.64；N.3.00實(shí)施例28 4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基乙基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚使用前面實(shí)施例的方法，用丙酮代替環(huán)己酮作原料，得到4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基乙基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 207-210℃。元素分析計(jì)算值C17H23Cl2N-C4H4O4C，58.88；H，6.35；N，3.27.
實(shí)測(cè)值 C，58.60；H，6.61；N，3.24.
實(shí)施例29 4β-氰基苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽水合物(6∶6∶1)在氬氣氛下將2.0g(6.85mmol)4β-溴苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚Cp44、1.14g(10.73mmol)CuCN和39mg(0.034mmol)四(三苯膦)鈀(0)在7.0ml吡啶中的溶液加熱回流3天。將混合物冷卻并在Et2O和NH4OH之間分配。將有機(jī)溶液干燥(K2CO3)并蒸發(fā)溶劑。用甲基叔丁基醚/甲基環(huán)己烷將殘余物重結(jié)晶兩次，制得富馬酸鹽，依次用2-PrOH和MeOH重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物mp 198-200℃。1H NMR(Me2SO-d6)δ7.8(dd，2H)，7.45(dd，2H)，6.47(s，2H)，3.3-3.1(m，3H)，2.95(dd，1H)，2.73(m，1H)，2.55(s，3H)，2.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.62(m，2H)，1.36(m，2H).元素分析計(jì)算值C16H20N2-C4H4O4-0.167H2OC，66.83；H，6.82，N，7.79.
實(shí)測(cè)值 C，66.68；H，6.84；N，7.69.
實(shí)施例30用實(shí)施例1和2的方法，用2′-氯肉桂酰氯或2′，6′-二氯肉桂酰氯代替間三氟甲基肉桂酰氯，得到下列化合物 4α-(2-氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 168-17℃。元素分析計(jì)算值C15H20ClN-C4H4O4C，62.19；H，6.85；N.3.77.
實(shí)測(cè)值 C，62.38；H，6.61；N.3.83. 4α-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚二(環(huán)己基氨基磺酸鹽)mp 128-129℃。元素分析計(jì)算值C15H19ClN-C4H4O4C，50.45；H，7.06；N，6.54.
實(shí)測(cè)值 C，50.26；H，7.05；N，6.53.
實(shí)施例31用實(shí)施例3的方法或?qū)ζ渥錾栽S改進(jìn)，其中用于狄爾斯-阿德耳反應(yīng)步驟的溶劑為回流著的乙腈(芳基＝對(duì)溴苯基、3，4-二氯苯基和3-吡啶基)，用合適的1-芳基-1，3-丁二烯代替3-甲氧基苯基-1，3-丁二烯，得到下列化合物 2-甲基-4β-(苯基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 152-153℃。元素分析計(jì)算值C15H21N-C4H4O4C，68.86；H，7.60；N，4.23.
實(shí)測(cè)值C，68.87；H，7.46；N，4.14. 4β-(4-溴苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 193-194℃。元素分析計(jì)算值C15H20BrN-C4H4O4C，55.62；H，5.90；N，3.41.
實(shí)測(cè)值 C，55.67；H，5.94；N，3.40. 2-甲基-4β-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽水合物(5∶5∶3)mp 152-153C.元素分析，計(jì)算值C14H20N2-C4H4O4-0.6H2OC，62.99；H，7.40；N，8.16；H2O，3.14.實(shí)測(cè)值C，62.81；H，7.04；N，7.95；H2O，2.64. 4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 158-165℃。元素分析計(jì)算值C15H19Cl2N-C4H4O4C，57.01；H，5.79；N，3.50.
實(shí)測(cè)值 C，56.82；H，5.85；N，3.49.
實(shí)施例32使用實(shí)施例10的方法，用異丙胺代替甲胺，得到下面化合物 4α-(4-氟苯基)-5α-甲基-2-甲基乙基-3aα，7aβ-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 215-216℃。元素分析計(jì)算值C18H26FN-C4H4O4C，67.49；H，7.72；N，3.57.
實(shí)測(cè)值 C，67.65；H，8.02；N，3.45.
實(shí)施例33使用實(shí)施例10和12的方法，用異丙胺代替甲胺，得到下面化合物 4a-(4-氟苯基)-5α-甲基-2-甲基乙基-2，3，3aα，4，5，7aβ-六氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 208-211℃。元素分析計(jì)算值C18H24FN-C4H4O4C，67.85；H，7.24；N，3.60.
實(shí)測(cè)值 C，67.58；H，7.46；N，3.50.
實(shí)施例34使用實(shí)施例10的方法(方法1)，用異丙胺代替甲胺，然后按實(shí)施例12的方法用LAH處理類(lèi)似于化合物YY的中間體(其中氮原子上的甲基被異丙基代替)，得到下面化合物 4α-(4-氟苯基)-5β-甲基-2-甲基乙基-2，3，3aα，4，5，7aα-六氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 184-185℃。元素分析計(jì)算值C18H24FN-C4H4O4C，67.85；H，7.24；N，3.60.
實(shí)測(cè)值 C，67.72；H，7.11；N，3.53.
實(shí)施例35使用實(shí)施例14和15的方法(方法L)，用1-苯基-1，3-丁二烯代替1-(3-甲基苯基)-1，3-丁二烯作原料，得到下列化合物 2-(1，1-二甲基乙基)-4β-(苯基)-3aα，7aβ-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 214-216℃元素分析計(jì)算值C18H27N-C4H4O4C，70.75；H，8.37；N，3.75.
實(shí)測(cè)值C，70.89；H，8.41；N，3.73. 2-環(huán)丙基-4β-(苯基)-3aα，7aβ-八氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 148-152℃。元素分析計(jì)算值C17H23N-C4H4O4C，70.56；H，7.61；N，3.91.
實(shí)測(cè)值C，70.22；H，7.75；N，3.79.
實(shí)施例36使用實(shí)施例16的方法(方法M)，用1-苯基-1，3-丁二烯代替1-(4-甲硫基苯基)-1，3-丁二烯作原料，得到下列化合物 2-甲基-4α-苯基-2，3，3aα，4，7，7aβ-六氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 123-127℃。元素分析計(jì)算值C15H19N-C4H4O4C，69.28；H，7.04；N，4.25.
實(shí)測(cè)值C，68.99；H，6.99；N，4.28. 2-甲基-4β-苯基-2，3，3aα，4，7，7aβ-六氫-1H-異吲哚富馬酸鹽mp 153-155℃。元素分析計(jì)算值C15H19N-C4H4O4C，69.28；H，7.04；N，4.25.
實(shí)測(cè)值C，69.00；H，7.22；N，4.14.
權(quán)利要求
1.具有止痛活性的通式(I)化合物，包括其純立體異構(gòu)體和可藥用鹽， 其中 為 或 Ra1選自羥基、鹵素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為C1-4烷氧基、羥基或全鹵代)、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基(其中取代基為全氟代)、C1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、苯基、苯硫基、C1-4?；被?、羧基、C1-4?；捅郊柞；?；Ra2選自鹵素或C1-4烷基Rb在5、6或7位取代并選自氫和C1-4烷基；Rc選自氫、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基為一個(gè)或兩個(gè)苯基或二C1-4烷基氨基)、C1-4鏈烯基、芐基、C1-6環(huán)烷基甲基和C1-6環(huán)烷基；其條件是在異吲哚環(huán)中有0或1個(gè)不飽和鍵，并且其條件是這里的立體異構(gòu)體為a)3aβ，4β，7aα非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳或6和7位碳；b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳；以及c)3aβ，4β，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接6和7位碳。
2.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
3.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
4.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
5.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
6.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
7.下面通式所示的權(quán)利要求1的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中 為
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra1選自羥基、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲磺?；⒁一酋；?、正丙磺?；?、甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、正丙亞磺?；?、苯基、苯硫基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羧基、甲酰基、乙?；?、丙酰基和苯甲?；?br> 10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra2選自溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Rb選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Rc選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、烯丙基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基和環(huán)己基甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的可藥用鹽為與選自下列酸的酸所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸，以及與糖酸成的鹽。
14.選自下面所示化合物的化合物，包括其純立體異構(gòu)體， 其中Ra、Rb和Rc同時(shí)選自RaRbRc4′-F5-Me Me，3′-甲氧基 HMe，3′-甲氧基 HH，3′-CF3HMe，3′-甲氧基 H芐基，2′，3′-二甲氧基HMe，3′，4′-二氯HMe，3′-OH HMe，-HMe，4′-CF3HMe，3′-CF3H正丁基，4′-NO2HMe，4′-NH2HMe，4′-NHCOCH3HMe，4′-Cl HMe，2′-Cl HMe，2′，5′-Cl HMe，4′-FHMe，4′-甲氧基 HMe，3′，4′-二甲氧基HMe，4′-異丙基 HMe，4′-CN HMe，4′-Br HMe，4′-SMe HMe，4′-SO2Me HMe，和3′-甲氧基 H芐基。
15.選自下列化合物的化合物，包括其純立體異構(gòu)體。
和
16.權(quán)利要求15的化合物，選自 和
17.可有效用作哺乳動(dòng)物止痛藥的藥物組合物，包括可藥用載體和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物止痛作用的方法，包括施用與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
全文摘要
式(I)的4-芳基異吲哚類(lèi)化合物，包括其立體異構(gòu)體和可藥用鹽，為有效的止痛藥，其中(II)為(III)、(IV)或(V)；其條件是在異吲哚環(huán)中有0或1個(gè)不飽和鍵，并且其條件是這里的立體異構(gòu)體為a)3aβ，4β，7aα非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳或6和7位碳；b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接5和6位碳；以及c)3aβ，4β，7aβ非對(duì)映體，雙鍵連接6和7位碳。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1123546SQ94192113
公開(kāi)日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1994年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月26日
發(fā)明者R·J·卡莫辛, J·R·卡森, D·C·利奧塔, P·皮蒂斯, R·B·拉法 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司