專利名稱：鼻用釋放芳香的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鼻用局部芳香充血減輕劑的醫(yī)藥組合物，尤其是涉及含有一種或多種選自包括3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺的揮發(fā)性化合物及其混合物以及伴隨著醫(yī)藥上可接受的含水載體的局部芳香組合物。
背景技術：
通常的傷風感冒雖然不是一種嚴重的疾病，但它是高度流行的，很不舒服和使人難受?！案忻啊笔怯捎诟鞣N不同的呼吸道病毒引起的局部的疾病，而鼻病毒是引起普通感冒的已知的主要原因，在成年人中統(tǒng)計約30％的感冒是與其它組的某些病毒有關。當免疫響應的出現(xiàn)，使某些呼吸道的病毒感染，可通過疫苗進行預防。但多變疫苗的開發(fā)，欲使其覆蓋所有的藥劑是不可能的。于是，面臨的綜合挑戰(zhàn)是控制急性的上呼吸道疾病的問題。人們一直希望發(fā)現(xiàn)一種簡單治愈感冒的手段，但這是不切實際的。
隨著鼻病毒的感染，鼻子發(fā)生流鼻涕，鼻粘膜充血，在發(fā)病的第一天常打噴嚏，第二、第三天進入最厲害的程度。在美國感冒治療的費用，單計算藥品的費用估計每年超過15億美元，門診治療的直接費用幾乎達到40億美元，間接費用(由于活動受到限制)基于工資的損失也相當高昂。
目前，對一般感冒只能對癥治療，這些藥多半是口服的，以前治療鼻炎及其他傷風、流感、過敏和鼻竇炎以及不適、疼痛、發(fā)熱和一般性稍有不舒的例示的口服組合物，一般含有一種止痛藥(阿斯匹林或撲熱息痛)和一種或多種抗組胺藥、充血減輕劑、止咳劑、鎮(zhèn)咳藥和祛痰劑。對鼻的綜合癥狀(如，充血癥)的其它特殊的醫(yī)藥活性劑，它經常含有羥甲唑啉或有去氧腎上腺素。這些活性劑一般局部使用，通過鼻子噴霧，進入鼻粘膜。對于某些疾病的個別病例諸如，心臟病、高血壓、糖尿病或甲狀腺疾病，口服藥如，充血減輕劑可能相互作用而成為不適用并可能引起相反的反應。因此，迫切希望借助沒有這類醫(yī)藥上的活性物的組合物以緩解鼻子的病癥。
供鼻用的治療劑業(yè)已熟知了好多年。參見，Wening的美國專利4,749,700(公布于1988.6.7)，Wening等的美國專利4,778,810(公布于1988.10.18)和Wening的美國專利4,729,997(公布于1988.3.8)。鼻用鹽水噴霧劑已用于使鼻子通道潤濕并溶解鼻粘液；然而，單單鹽水溶液不能緩解鼻粘膜充血。口服來自錠劑的薄荷醇以及從含有一導線而無其它賦型劑的吸入器傳到鼻子粘液，參見，例如Clinical Otolaryngology，1988，13卷，25—29頁。但是以這種方式輸送薄荷醇業(yè)已發(fā)現(xiàn)也不能提供足夠使其緩解的水平。
本發(fā)明揭示一種局部芳香的充血減輕劑醫(yī)藥組合物，它含有一種或多種選自包括3-1-氧丙烷-1，2-二醇，N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺及其混合物的組的揮發(fā)性芳香化合物，提供給使用者實質上的改進和/或從諸如，充血癥等的鼻癥狀中可覺察到的緩解，而無需用諸如，羥甲唑啉類的醫(yī)藥上的活性劑。另外，這類組合物將不致由于口服充血減輕劑引起瞌睡或其它副反應伴生的現(xiàn)象。
于是，本發(fā)明的目的在于提供一種治療諸如由傷風、流感、過敏和鼻竇炎引起的鼻子癥狀的局部芳香充血減輕劑組合物。本發(fā)明的進一步目的在于提供給使用者實質上改進的組合物和/或從諸如，充血癥的鼻癥狀中得到緩解，而無需使用諸如，醫(yī)藥上的活性劑。本發(fā)明的再一個目的是提供的組合物具有最小的藥物副作用以及進一步提供獨特的藥品使用。
本能發(fā)明的簡要說明本發(fā)明涉及鼻用局部芳香充血減輕劑組合物，基本包括(a)自約0.001％至約1％的一種或多種揮發(fā)性芳香化合物，系選自3-1-氧基丙烷-1，2-二醇，N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺及其混合物的組；以及(b)自約0.01％至99.99％的一種醫(yī)藥上可接受的鹽水溶液載體。
本發(fā)明同時涉及治療鼻病癥的方法，它包括施用一種安全有效數量的可釋放的局部芳香的充血癥改輕劑組合物。當所述的鼻的癥狀是充血癥、干燥、刺激、流涕、阻塞以及諸如此類。
除了另有說明外，均為基于總的組合物的重量份數和比例。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的組合物包含的基本組分和各種選擇性的組分如以下所說明的。
更具體地，本發(fā)明為鼻用組合物，含有治療有效數量的選定的芳香劑或多種藥劑，較佳地為提供一種等滲溶液、懸浮液或粘稠組合物或通過緩沖達到選定的pH值。芳香組分本發(fā)明的第一個基本組分為一種揮發(fā)性芳香組分。該芳香組分包括自約0.001％至約1％，較佳地自約0.1％至約0.5％以及最佳地自約0.1％至約0.3％的一種或多種揮發(fā)性芳香化合物，它選自包括3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺及其混合物的組。不受理論的限制，可以相信將這些冷卻劑用在本發(fā)明中的好處在于對這些化合物產生均勻獨特的冷卻的效果。
3-1-氧基丙烷-1，2-二醇在Amano等的美國專利4,45 9,425(公布于1984.7.10)中有詳細的充分說明，在此全文作為參考。該揮發(fā)性芳香物在商業(yè)上可從日本東京的Takasago Perfumery Co.購買到。
N-取代的-對-烷-3-羧酰胺在Watson等的美國專利4,136,163(公布于1 979.1.23)中有詳細的充分說明，在此全文作為參考。此類別中最佳的揮發(fā)芳香劑是N-乙基-對-烷-3-羧酰胺，它以WS-3可從Wilkinson Sword Limited從商業(yè)上購買到。
有用的無環(huán)羧酰胺在Rowsell等的美國專利4,230688中有較詳細的充分說明，在此全文作為參考。最佳的這類揮發(fā)性芳香物是N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，它以WS-23可從Wilkinson SwordLimifed從商業(yè)上購買到。
用在此處的3-1-氧基丙烷-1，2-二醇和N-乙基-對-烷-3-羧酰胺的混合物，較佳的重量比為3∶1。最佳的組合物包括3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-乙基-對-烷-3-羧酰胺和N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺分別以2∶1∶1的重量比的混合物。醫(yī)藥上可接受的鼻嗅水質載體本發(fā)明的第二種基本組分是一種醫(yī)藥上可接受的水質載體。用于此處的較佳的是鹽水溶液載體。這些溶液一般含有氯化鈉作為鹽類，在Remington′s Pharmaceutical Scinces，第17版(1985)，835頁中作了充分說明，在此作為參考。鹽在溶液中的含量約0.01％至2％，較佳地自約0.5％至1.0％以及最佳的自0.5％至0.75％。
任何一種上述芳香劑與非毒性的醫(yī)藥上可接受的鼻嗅載體一起配方形成一種以鼻藥形式可對溫血動物鼻飼給藥而產生所需的治療響應。如前面所說明，在本發(fā)明的組合物中可采用芳香劑。合適的非毒性的醫(yī)藥上可接受的鼻嗅載體是本領域中技術人員所熟知的，并且在Remington′s Pharmaceutical sciences，第17版，1985年中作了充分說明，在此作為參考。明顯地，合適的載體形式的選擇將取決于所需的確切性能的具體的鼻藥形式，例如，該藥配制成一種鼻飼溶液(用作滴鼻或噴鼻劑)、一種鼻飼懸浮體、一種鼻用油膏、一種鼻用凝膠或其它鼻飼藥物形式。較佳的鼻飼劑量形式為溶液、懸浮液和凝膠，它們在主要數量是水(較佳為純水)的氯化鈉的溶液中添加芳香劑，也可存在少量的其它成分諸如，pH調節(jié)劑(如，一種NaOH堿)、乳化劑或分散劑、緩沖劑、防腐劑、潤濕劑和膠凝劑(如，甲基纖維素)。
最佳地，該鼻藥組合物是等滲的，即，它具有相同于血液和淚液的滲透壓。如果需要的活，可以采用持續(xù)釋放的鼻藥組合物，即，持續(xù)釋放的凝膠可合適地使用。
在本領域一般技術人員知道具體藥劑的治療有效數量取決于具體的藥劑、患者的年令、大小、重量和身體狀況；然而，本發(fā)明的優(yōu)點超過了含有醫(yī)藥活性傳統(tǒng)的局部鼻充血改輕劑，本發(fā)明的組合物如果需要可以頻繁地使用。
作為實際使用的治療組合物將制備成含有治療有效量的選定的芳香劑的劑量單位形式。在具體的例子中，采用劑量單位或復合劑量單位組成。典型地，劑量單位可制成自0.01mg至5mg，較佳地自0.5mg至1mg以及最佳地自0.1mg至0.5mg芳香劑/每劑(即，50mg配成約150mg噴霧劑)。典型的劑量含有噴2至3次/1鼻孔。
本發(fā)明組合物所需的等滲性可通過采用如，已存在的氯化鈉或其它醫(yī)藥上可接受的藥劑，諸如，葡萄糖、硼酸、酒石酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、丙二醇或其它無機或有機溶質來完成。氯化鈉是含鈉離子的特別較佳的緩沖劑。
該組合物的粘度可采用醫(yī)藥上可接受的增稠劑保持在所選的水平上。甲基纖維素是較佳的，因為它容易便宜地買到和容易操作。其它合適的增稠劑包括如，黃蓍膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆(Carbomer)以及諸如此類。增稠劑的較佳的濃度取決于選擇的試劑，采用的數量的重要點在于要達到的所選擇的粘度。通常粘性組合物是通過在溶液中加入這類增稠劑而制備的。
本發(fā)明范圍內較佳的組合物含有約0.01％至5％的致濕劑以抑制鼻粘膜干燥和避免刺激?？梢圆捎萌魏我环N藥學上可接受的致濕劑，例如，山梨醇、丙二醇或甘油。作為增稠劑，其濃度將隨所選擇的試劑而不同，盡管這些試劑或者它們的濃度并不是本發(fā)明的基本特征。
通過鼻膜吸收的提高可采用治療上可接受的表面活性劑來完成，典型的這些治療組合物的有用的表面活性劑包括山梨醇酐的脂肪酸部分酯，諸如，土溫80，Polyoxyl 40硬脂酸脂，聚氧乙烯50硬脂酸脂和辛苯昔醇(Octoxynol)類聚氧乙烯衍生物，以及氧乙基化的叔辛基苯酚甲醛聚合物(可從Sterlimg Organics以tyloxapol購買到)。采用的濃度為基于總重的0.5％至10％。
一般采用醫(yī)藥上可接受的防腐劑來延長組合物的貯藏期限。苯甲醇是合適的，雖然也可以采用各種防腐劑包括例如，對羥基苯甲酸(parabens)、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、乙酸苯汞或潔而滅。用于此處最佳的防腐劑系統(tǒng)包括潔而滅、洗必泰葡糖酸酯，(chlorhex-idne gluconate)和EDTA二鈉的一種組合物。防腐劑的合適的濃度為自0.001％至2％(基于總重)，雖然取決于所選擇的試劑可以適當的變動。芳香劑也可采用各種其它芳香組分(如，醛和酯類)，這些芳香劑包括例如，薄荷、樟腦、桉樹腦、苯甲醛(櫻桃、杏仁)；檸檬醛(檸檬、枸櫞)；橙花醛，癸醛(桔子、檸檬)；C-8醛；C-9醛和C-12醛(柑桔類果實)；甲基苯甲醛(櫻桃、杏仁)；2，6-二甲基辛醛(綠色果實)以及2-C-12醛(柑、桔)。也可采用這些芳香劑的混合物。其他可選擇性組分可以將各種附加的成分加至本發(fā)明的乳液組合物中。這些附加成分包括賦于成膜性能和配方的耐久性的各種聚合物；保持組合物免受微生物沾染的防腐劑，抗氧劑以及為了美學目的適當的藥劑，諸如，芳香劑、顏料和著色劑，該組合物也可含有少量添加的不溶成分，例如，為了視覺效果可以加入熱致變色液晶材料，如，微膠囊的膽甾烯基酯和手性向列型(非固醇nonsterol)基本的化學品諸如，(2-甲基丁基)苯基-4-烷基(氧)苯甲酸酯類可從美國依利諾斯60025的Halleresf，Glenview購買到。
組合物的pH較佳自約5—9，更佳地自5.5—7。
對鼻子病癥的治療時，將該組合物以局部施用的安全和有效量的組合物施用于鼻粘膜是較佳的。芳香劑的數量和局部施用于鼻粘膜的次數取決于個人的需要，但作為建議，局部施用的范圍自每日1次—20次，較佳地為每日2次—10次，用量為0.01mg—5mg芳香劑/日(即，50mg—150mg的噴劑)。
實施例以下的實施例將進一步描述和說明本發(fā)明范圍內的具體方案。實施例僅為了說明的目的而不是限定本發(fā)明，在不背離本發(fā)明精神和范圍下可以有許多變換。
成分由化學命名或CTFA命名實施例1一種局部鼻用芳香組合物通過慣常的混合技術混合以下的成分制備成分w/w％泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.700磷酸鈉 0.100磷酸鉀 0.350氯化鈉 0.6503-1-氧基丙烷-1，2-二醇0.007
N-乙基-對-烷-3-羧酰胺0.003EDTA二鈉 0.010潔而滅(50％) 0.040洗必泰葡糖酸酯(20％) 0.270純化水(QS) 至100.000將泰洛沙泊(一種表面活性劑)和水加至適當大小的容器中，在低熱下完成混合。將上述成分在混合下加入(前一個溶解后再加入后一個)。芳香劑在加入前將其預混合在一起(再分批加入)。將洗必泰葡糖酸酯分別進行預混合。在所有組分加入后，用純水使該批次達到合適的重量。
施用約0.5克的組合物作為局部鼻部治療使鼻部病癥緩解。
實施例2一種局部鼻用芳香組合物通過慣常的混合技術混合以下的成分制備成分 w/w％普盧龍尼克(pluronic)L44 2.500磷酸鈉 0.100磷酸鉀 0.350氯化鈉 0.6503-1-氧基丙烷-1，2-二醇 0.007N-乙基-對-烷-3-羧酰胺 0.003N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺0.003EDTA二鈉 0.010洗必泰葡糖酸酯(20％) 0.270潔而滅(50％) 0.040純水(QS) 至100.000
給藥約0.5克的組合物用于局部鼻子病癥的治療，使鼻部病癥緩解。
實施例3一種局部鼻用芳香組合物，通過慣常的混合技術，混合以下的成分制備成分 w/w％泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.700磷酸鈉 0.100磷酸鉀 0.350氯化鈉 0.6503-1-氧基丙烷-1，2-二醇 0.007N-乙基-對-烷-3-羧酰胺 0.003N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺0.003對羥基苯甲酸 0.300純化水(QS) 至100.000給藥約0.5克的組合物用于局部鼻子病癥的治療，使病癥緩解。
實施例4一種局部鼻用芳香組合物通過慣常的混合技術混合以下的成分制備成分w/w％泰洛沙泊(Tyloxnpol) 0.700磷酸鈉 0.100磷酸鉀 0.350氯化鈉 0.6503-1-氧基丙烷-1，2-二醇0.007
N-乙基-對-烷-3-羧酰胺 0.003N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺0.003薄荷醇潔而滅 0.034純水(QS) 至100.000給藥約0.5克的組合物用于局部鼻子病癥的治療，使鼻部病癥緩解。
權利要求
1.一種鼻用局部芳香鼻充血減輕劑，其特征在于主要包括(a)自約0.001％至1％的一種或多種揮發(fā)性芳香化合物系選自3-1-氧基丙烷-1，2-二醇，N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺及其混合物的組；以及(b)自約0.01％至99.99％的一種醫(yī)藥上可接受的水質溶液載體，較佳地為具有pH3至7的水質鹽溶液。
2.如權利要求1所述的局部施用的芳香充血減輕劑，其特征在于所述的芳香化合物包含約0.001％至0.3％的化合物系選自3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的-對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺，以及較佳地，其比例分別依次為2∶1∶1。
3.如權利要求1或2所述的局部施用芳香充血減輕劑，其特征在于包括一種3-1-氧基丙烷-1，2-二醇和N-乙基-對-烷-3-羧酰胺的混合物。
4.如上述1至3任一項權利要求所述的局部芳香充血減輕劑，其特征在于包括3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-乙-對-烷-3-羧酰胺和N-2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺的混合物。
5.如權利要求1至4任一項所述的局部芳香充血減輕劑，其特征在于進一步包括0.5％至10％的表面活性劑，較佳地所述的表面活性劑選自包括山梨醇酐部分脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物和氧乙基化的叔辛基苯酚甲醛聚合物的組。
6.如權利要求1至5任一項所述的局部芳香充血減輕劑，其特征在于進一步包括自0.01％至5％的致濕劑和自0.01％至5％的醫(yī)藥上可接受的增稠劑。
7.一種治療鼻癥狀的方法，其特征在于包括施用如權利要求1至6所述的任一種安全和有效量的局部釋放芳香的充血減輕劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有選自包括3-1-氧基丙烷-1，2-二醇、N-取代的對-烷-3-羧酰胺和無環(huán)羧酰胺的一種或多種揮發(fā)性芳香化合物及其混合物組成的局部施用并釋放芳香的組合物。在進一步的具體方案中這些組合物同時提供用于緩解鼻子病癥。
文檔編號A61K31/352GK1132475SQ94191950
公開日1996年10月2日 申請日期1994年3月25日 優(yōu)先權日1993年4月30日
發(fā)明者威廉·弗萊徹·貝克 申請人:普羅克特和甘保爾公司