專利名稱：新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌?。更具體講，本發(fā)明涉及由下面的通式(I)表示的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌?，涉及它們的鹽，其中 X為S、SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或烷基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或者—O(CH2)m-Z，其中
R6為C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10環(huán)烷基，C2—C5氟代烷基，或苯基或芐基，它們各自獨(dú)立地被1個(gè)或多個(gè)鹵素或鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7為鹵素或C1—C5烷基，Z為—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9或O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自獨(dú)立地為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊連接到吡啶環(huán)上成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n為1至4的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及制備上面定義的通式(I)的方法，涉及使用通式(I)的化合物作為胃和十二指腸潰瘍的預(yù)防和治療劑。
胃和十二指腸潰瘍是由各種因素，例如精神緊張，飲食習(xí)慣，吃進(jìn)刺激性食物等因素引起的胃腸道疾病。消化性潰瘍的直接原因是胃酸分泌亢進(jìn)引起胃粘膜傷害。這樣，普遍用來(lái)治療消化性潰瘍的治療劑包括，例如中和胃酸的抗酸藥，抗胃蛋白酶藥物，保護(hù)胃粘膜的藥物，抑制胃分泌的膽堿能藥，副交感神經(jīng)阻滯劑，H2—受體拮抗劑，等等。目前，由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗酸劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的抗?jié)兯巸H僅提供了不滿意的治療效果，長(zhǎng)期服用還可以引起副作用，H2—受體拮抗劑用于治療胃和十二指腸瘍與日具增。
此外，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了5—甲氧基—2—〔〔(4—甲氧基—3.5—二甲基—2—吡啶基)甲基〕亞磺?；?H—苯并咪唑(常用名為奧美拉唑)，并已證實(shí)是一種優(yōu)秀的抗?jié)兯帲熜г诔Ｒ?guī)H2—受體拮抗劑之上，例如在cimetidine，famotidine，雷尼替定等之上，(見(jiàn)美國(guó)專利說(shuō)明書No.4,1255,431，4,337,257，4,508,905，4,1758,579，英國(guó)專利No.2,134,523，歐洲專利No.0,005,129和0,268,956)。同樣，奧美拉唑以各種劑型廣泛使用。
從作用機(jī)理看，與常規(guī)的H2—受體拮抗劑相反，奧美拉唑阻斷存在于胃粘膜中的H+，K+—ATP酶的質(zhì)子泵，從而抑制胃分泌。奧美拉唑的另一優(yōu)點(diǎn)是，與常規(guī)抗?jié)兯幭啾龋梢蚤L(zhǎng)期耐受。
本發(fā)明人長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)發(fā)新的抗?jié)兯帯＝Y(jié)果，我們合成了通式(I)的新化合物，定義同上，然后測(cè)定出通式(I)的化合物具有比奧美拉唑優(yōu)越的抗?jié)冏饔?。這樣，我們完成了本發(fā)明。
提供下面通式(I)的新5—吡咯基—2—吡啶甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌锖退鼈兊柠}，是本發(fā)明的目標(biāo)，其中
X為S、SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或烷基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中R6為C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10環(huán)烷基，C2—C5氟烷基，或苯基，或芐基，它們每個(gè)都獨(dú)立被1個(gè)或多個(gè)鹵素或被鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7為氫或C1—C5烷基，Z為—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自獨(dú)立為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫，或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊連接到吡啶環(huán)上成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n為1至4的整數(shù)。
提供制備通式(I)的化合物和它們的鹽的方法，是本發(fā)明的另一目標(biāo)，其中X，R1，R2，R3，R4，和R5的 定義同上，該制備方法的特征在于(a)通式(II)的化合物，其中R1和R2的定義同上， 與通式(III)的化合物反應(yīng)，在通式(III)中R3，R4 和R5的定義同上，Y為鹵素，酯化的羥基或酰氧基，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中堿存在下進(jìn)行，或
(b)通式(IV)的化合物，其中R1和R2的定義同上，t為1或2，M為堿金屬，與通式(V)的化合物反 應(yīng)，通式(V)中R3，R4和R5的定義同上，或 (c)通式(VI)的化合物，其中R1和R2的定義同上，
與通式(VII)的化合物反應(yīng)，通式(VII)中R3、R4，R5的定義同上，或 (d)通式(VIII)的化合物，其中R1和R2的定義同上， 與通式(IX)的化合物在極性溶劑中強(qiáng)酸存在下反應(yīng)，在通式(IX)中R3，R4和R5的定義同上。
提供含有上面定義的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌锏目?jié)兘M合物，是本發(fā)明的進(jìn)一步的目標(biāo)。
一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌锛八鼈兊柠}，其中 X為S，SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或烷基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中R6為C1—C4烷基，C2—4烯基，C3—C10環(huán)烷基，C2—C5氟烷基，或苯基或芐基，它們各自獨(dú)立被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代或被鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7為氫C1—C5烷基，Z為—O(CH2)POR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自獨(dú)立為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，
m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫，或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊連接到吡啶環(huán)上成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或OCH＝CH—，其中n為1至4的整數(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選的通式(I)的化合物包括那些其中X為S、SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或烷基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或O(CH2)m—Z，其中R6為C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10環(huán)烷基，該環(huán)烷基隨意被C1—C4烷基，含3至8個(gè)氟原子的C2—C5氟烷基，1個(gè)或多個(gè)氟原子取代或，鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代的苯基，R7為氫或C1—C5烷基，Z為—O(CH2)q—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自獨(dú)立為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊連接到吡啶環(huán)上成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—CH2(CH2)n—或OCH＝CH—，其中n為2至4的整數(shù)，而且氧原子必須位于R3的位置。
在上面R6的優(yōu)選定義中，C2—C4烯基包括，例如1—丙烯基，3—丁烯基或它們的異構(gòu)體；C3—C10環(huán)烷基的例子可以包括未取代的或取代的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，2—甲基環(huán)丙基，2，2—二甲基環(huán)丙基，2，3—二乙基環(huán)丙基，2—丁基環(huán)丙基，環(huán)丁基，2—甲基環(huán)丁基，3—丙基環(huán)丁基，2，3，4—三乙基環(huán)丁基，2，2—二甲基環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)葵基等。此外，“被1個(gè)或多個(gè)鹵素或被鹵素取隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代的苯基”的例子包括，苯基(鄰—，間—或?qū)Α?甲苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?乙基苯基，2—乙基甲苯基，4—乙基—鄰—甲苯基，5—乙基—間—甲苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?丙基苯基，2—丙基—(鄰—、間—或?qū)Α?甲苯基，4—異丙基—2，6—二甲苯基，3—丙基-4—乙基苯基，(2，3，4—，2，3，6—，或2，4，5—)三甲基苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?氟苯基，(2，4—，2，5—，2，6—，3，4—或3，5—)二氟苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?氯苯基，2—氯—對(duì)甲苯基，(3—，4—，5—，或6—)氯—鄰甲苯基，(鄰—，間—或?qū)Α谆?苯基，4—氟—2，5—二甲苯基，4—氯—2—丙基苯基，2—異丙基—4—氯苯基，4—氯—3，5—二甲苯基，(2，3—，2，4—，2，5—，2，6—或3，5—)二氯苯基，4—氯—3—氟苯基，(3—或4—)氯—2—氟苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?三氟甲基苯基，(鄰—，間—或?qū)Α?乙氧苯基，(4—或?qū)Α?4—或5—)氯-2—甲氧苯基，或2，4—二氯—(5—或6—)甲基苯基?！癈2—C5氟烷基”的例子可以包括2，2，2—三氟乙基，2，2，3，3，3—五氟丙基，2，2，3，3—四氟丙基，1—(三氟甲基)—2，2，2—三氟乙基，2，2，3，3，4，4，4—七氟丁基，2，2，3，3，4，4，5，5—八氟戊基等。
本發(fā)明的通式(I)的更優(yōu)選的化合物包括其中X為S，SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基，R3為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，2，2，2—三氟乙氧基，或3，3，3，2，2—五氟丙氧基，R4為氫或甲基，以及R5為氫，甲基或乙基，的化合物。
此外，本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物包括那些其中X為SO，R1和R2各自獨(dú)立為氫，R3為甲氧基或乙氧基，而且R4和R5各自獨(dú)立為氫，甲基或乙基的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備上面定義的通式(1)的化合物的方法。
本發(fā)明的通式(I)的化合物可以由通式(II)的化合物與通式(III)的化合物在有機(jī)溶劑中，在堿存在下按下面的反應(yīng)路線(A)反應(yīng)制備反應(yīng)路線(A) 在上面的反應(yīng)路線中，X、R1、R2、R3、R4和R5按上面的通式(I)的化合物定義，而且Y為鹵素，酯化的羥基或酰氧基。
在本反應(yīng)中，能夠使用的溶劑包括普通有機(jī)溶劑，例如低級(jí)醇，例如甲醇，乙醇等等，丙酮，乙醚，四氫呋喃，二氯甲燒，乙腈，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，這些溶劑中可隨意加水。反應(yīng)溫度一般在0℃至150℃之間，最好在500℃至100℃之間。
本反應(yīng)中可用的堿有堿金屬或土金屬的氫氧化物，碳酸鹽或氫化物，或叔胺，它們中的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈣，甲氧基鈉，碳酸氫鈉，氫化鉀，氫化鈉，吡啶，三乙胺，乙基二異丙基胺，或類似的堿。
如同上面的反應(yīng)路線(A)表示的，用適量氧化劑氧化通式(Ia)的化合物，可以制得本發(fā)明的通式(I)的化合物。這種情況下，根據(jù)氧化劑的種類和用量，生成的通式(I)的化合物或者為亞砜(—SO—)化物，或者為砜(—SO2—)化物。
可用于該目標(biāo)的氧化劑包括間—氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧化氫，過(guò)氧乙酸，三氟過(guò)氧乙酸，3，5—二硝基過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧順丁烯二酸，五氧化釩，硝酸，臭氧，四氧化二氮，二氧碘基苯，N—鹵代琥珀酰亞胺，1—氯苯并三唑，過(guò)氯酸叔丁酯，偶氮雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，偏高碘酸鈉，二氧化硒，二氧化錳，鉻酸，硝酸銨高鈰，溴氯、磺酰氯，以及類似的氧化劑。反應(yīng)最好在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在芳烴，例如在苯或甲苯中進(jìn)行反應(yīng)；在鹵代烴中進(jìn)行，例如在氯仿或二氯甲烷中進(jìn)行；或在丙酮中進(jìn)行。
在此情況下，反應(yīng)混度一般為—70℃至使用的溶劑的沸點(diǎn)溫度之間，最好是—50℃至—20℃。
本發(fā)明的化合物還可按反應(yīng)路線(B)，用通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)制備反應(yīng)路線(B) 在上面的反應(yīng)路線中，
X、R1、R2、R3、R4和R5按上面通式(I)的化合物定義，t為1或2，M為堿金屬。
本反應(yīng)最好在上面提到的常規(guī)惰性溶劑中進(jìn)行。此外，反應(yīng)一般在0℃至120℃之間進(jìn)行，最好在這里使用的溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)路線(B)中制備本發(fā)明的通式(I)的化合物的原料，即通式(V)的化合物可以通過(guò)吡啶N—氧化物中間體與常用鹵化劑，例如與氧氯化磷，五氯化磷，以及類似的化合物反應(yīng)制備。
另外，本發(fā)明的通式(I)的化合物還可以用反應(yīng)路線(c)，通過(guò)通式(VI)的化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)制備反應(yīng)路線(C) 在上面的反應(yīng)路線中，X，R1，R2，R3，R4和R5按上面的通式(I)的化合物定義。
本發(fā)明的反應(yīng)中，反應(yīng)條件主體上與反應(yīng)路線(A)中制備本發(fā)明的通式(I)的化合物的反應(yīng)條件相同。
此外，按上面方法生成的通式(la)的化合物可以在反應(yīng)路線(A)相同的條件下氧化，制備本發(fā)明的通式(I)的化合物。
此外，還可以按照下面的反應(yīng)路線(D)，用通式(VIII)的化合物與通式(IX)的化合物在極性溶劑中反應(yīng)，制備本發(fā)明的通式(I)的化合物反應(yīng)路線(D) 在上面的反應(yīng)路線中，X，R1，R2，R3，R4和R5按上面通式(I)化合物定義。
在本反應(yīng)中，極性溶劑中可以含水。
反應(yīng)路線(D)的反應(yīng)可以在使用的溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
能夠按照反應(yīng)路線(C)和(D)生成的通式(I)的化合物可以采用反應(yīng)路線(A)的相同方法氧化，制備本發(fā)明的通式(I)的化合物。
上面提到的本發(fā)明的方法中使用的原料目前為已知并可按已知方法制備。
按本發(fā)明的上述方法制備的通式(I)的化合物可以按照常規(guī)后處理方法分離和純化，或按常規(guī)方法使轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊目梢运幱玫柠}。
本發(fā)明的通式(I)的化合物可用于預(yù)防和治療胃和十二指腸潰瘍。通式(I)的化合物具有與已知的抗?jié)兯帄W美拉唑相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因而顯示與奧美拉唑相似的藥理作用機(jī)制。更甚的是，體外試驗(yàn)表明，本發(fā)明的通式(I)的化合物的藥理作用大約是奧美拉唑的7倍。整體動(dòng)物試驗(yàn)也表明，本發(fā)明的化合物藥理作用為奧美拉唑的2.5至3倍。
此外，藥理毒性試驗(yàn)表明，本發(fā)明的通式(I)的化合物無(wú)急性毒性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。
這樣，本發(fā)明的通式(I)的新化合物是優(yōu)秀的抗?jié)儎?，它具有比任何已知抗?jié)儎┻h(yuǎn)為優(yōu)秀的藥理作用，并可以長(zhǎng)期耐受。
本發(fā)明的通式(I)化合物可以口服或非腸道給藥。最好的給藥途徑是口服。
本發(fā)明的通式(I)的化合物可以以它的原型給藥。也可以以它的可以藥用的鹽給藥。通式(I)的化合物的鹽的適宜的例子包括與酸生成的鹽和堿金屬鹽。堿金屬鹽可以提到的有鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，鎂鹽，鈣鹽或烷氨基鹽。在與通式(I)的化合物成鹽的酸中，可以提到的酸有硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、過(guò)氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸，順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對(duì)—氨基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、安波酸(ambonicacid)、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、亞乙基二磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、樟腦磺酸奎尼酸、鄰—亞基扁桃酸(O—menylene-mandelic acid)，氫化苯磺酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸、苦味酸、或d—O—對(duì)甲苯磺酰基蘋果酸。
本發(fā)明的通式(I)的化合物可以以適當(dāng)?shù)目梢越邮艿膭┬头茫苽溥@種劑型時(shí)可使用可以藥用的輔加劑及適宜的載體，采用文獻(xiàn)中熟知的方法。雖然這類劑型包括可以藥用的各種劑型，例如膠囊、片劑、緩釋劑型、糖衣片、糖漿或注射劑，但腸溶膠囊或片劑最好。
本發(fā)明的化合物可以與常規(guī)的賦型劑混合使用，即與可以藥用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)混合使用，這些物質(zhì)適于非腸道或腸道(口服)給藥，這些物質(zhì)不與活性化合物發(fā)生有害的作用。適宜的可以藥用的載體包括水，鹽溶液，醇類，阿拉伯膠，植物油，芐醇，聚乙二醇，明膠，糖，例如乳糖，直鏈淀粉或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，硅酸，粘性石蠟，香精油，脂肪酸單甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮和類似的化合物，但不限于這些。這些藥用制劑可以消毒，希望的話還可以與輔助劑混合，例如與防腐劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖溶液，芬芳和/或芳香物質(zhì)，以及類似的物料混合，這些物料不與活性化合物發(fā)生有害的反應(yīng)。它們還可以和其它的活性劑聯(lián)合使用，例如與維生素聯(lián)合使用。
對(duì)于非腸道給藥，特別適合的有可注射的滅菌溶液，最好是油溶液或水溶液，以及懸浮液，乳化液，或植入劑，包括栓劑。安瓿是常規(guī)的單位劑量。
對(duì)于腸道給藥，特別適合的有片劑，糖衣丸，液體劑，滴劑或膠囊。使用甜味賦型劑時(shí)，可以做成糖漿，馳劑或類似的劑型。
本發(fā)明的化合物用于成年病人，預(yù)防或治療胃和十二指腸潰瘍時(shí)的劑量為1至1000mg/天，最好是3至100mg/天。正如專業(yè)文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)的那樣，可以用常規(guī)考慮確定劑量，例如通過(guò)對(duì)不同活性的目標(biāo)化合物與已知藥物進(jìn)行例行比較，即使用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)的藥理程序比較。
下面用實(shí)施例更特定地描述本發(fā)明。不過(guò)，應(yīng)當(dāng)理解到，本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。制備實(shí)施例實(shí)施例1制備2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H苯并咪唑(化合物1)室溫下將2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2—巰基苯并咪唑溶解到0.74g(2當(dāng)量重)氫氧化鈉與100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加1.9g(1當(dāng)量重)4—甲氧基—3—甲基—2—氯甲基吡啶鹽酸鹽，然后在50至60℃反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物沉淀。減壓除去溶劑，殘留物用乙醚結(jié)晶，得到2.7g(85％)期待的化合物。
熔點(diǎn)191—193℃1H-NMRδ[DMSO-d6]2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(d，1H)實(shí)施例2制備2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺?；鵠—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物2)6.7g(19mmol)實(shí)施例1中制備的化合物溶入150ml氯仿，然后冷至-40℃。間—氯過(guò)氧苯甲酸(1當(dāng)量重量)溶于氯仿中并慢慢滴加到上面的溶液中，混合物于-40℃攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗，以及飽和食鹽水洗。氯仿溶液用硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，得到的初產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，用乙醚結(jié)晶，得5.6g(80％)期待的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)122—123℃1H-NMRδ[DMSO-d6]2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.7-4.9(dd，2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(d，1H)按照實(shí)施例2的相同方法制得后面的表1和表2中列出的化合物3至12。實(shí)施例3制備2—[[(4—(2，2，2—三氟乙氧基)-3—甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物13)將2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2-巰基苯并咪唑溶解到0.74g(2當(dāng)量重)氫氧化鈉與100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加2.6g(1當(dāng)量重)4—(2，2，2—三氟乙氧基)—3—甲基—2—氯甲基吡啶鹽酸鹽，然后混合物在50至60℃反應(yīng)3小時(shí)。減壓除去溶劑，得到的產(chǎn)物溶于氯仿，然后冷至-40℃。往該反應(yīng)溶液中慢慢滴加間一氯過(guò)氧苯甲酸(1當(dāng)量重)與二氯甲烷的溶液，混合物于-40℃攪拌20分鐘，用氯仿稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗。氯仿溶液用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，得到的粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，然后用乙醚結(jié)晶，得3.6g(88％)期待的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)156—157℃1H-NMRδ[DMSO]2.2(s，3H)，4.3(q，2H)，4.6-4.9(dd，2H)，6.3(t，2H)，6.6(d，1H)，7.1(t，2H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(d，1H)，8.3(d，1H)實(shí)施例4制備2—[[(4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺?；鵠—5—[1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物14)2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2—巰基苯并咪唑溶于0.74g(2當(dāng)量重)氫氧化鈉與100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加3g(1當(dāng)量重)4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)—3—甲基—2—氯甲基吡啶鹽酸鹽，混合物然后于50至60℃反應(yīng)3小時(shí)。減壓除去溶劑后，得到的產(chǎn)物溶于150ml氯仿，然后冷至-40℃。往該反應(yīng)溶液中緩慢滴加間—氯過(guò)氧苯甲酸(1當(dāng)量重)的氯仿溶液，然后混合物于-40℃攪拌20分鐘，用氯仿稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和鹽水洗。氯仿溶液用硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，得到的粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，然后用乙醚結(jié)晶，得到4g(90％)期待的化合物。
熔點(diǎn)158-160℃1H-NMRδ[DMSO-d6]2.2(s，3H)，4.7-4.9(dd，2H)，5.0(t，2H)，6.3(t，2H)，7.1(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，a.3(d，1H)實(shí)施例5制備2—[[(4—甲氟基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺?；鵠—5—(1H—2，5—二甲基吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物15)2g(8.2mmol)5—(2，5—二甲基吡咯—1—基)—2—巰基苯并咪唑溶到0.66g(2當(dāng)量重)氫氧化鈉與100ml甲醇的溶液中。往該生成的溶液中加117g(1當(dāng)量重)4—甲氧—3—甲基—2—氯甲基吡啶鹽酸鹽，然后混合物在50至60℃反應(yīng)3小時(shí)。減壓除去溶劑后，得到的產(chǎn)物溶于150ml氯仿，然后冷卻到一40℃。往該反應(yīng)溶液中緩慢滴加間—氯過(guò)氧苯甲酸(1當(dāng)量重)與氯仿的溶液，然后混合物于-40℃攪拌20分鐘。40℃減壓蒸除溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，得114g(40％)期待的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)94—96℃1H-NMRδ[DMSO-d6]1.9(s，6H)，2.1(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5-4.8(dd，2H)，5.8(d，2H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)，6.2(d，1H)實(shí)施例6制備2—[[(4—甲基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺?；鵠—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑鈉鹽1g(2.7mmol)實(shí)施例2中制得的化合物溶入到15ml二氯甲烷中，然后往里加0.1g(2.7mmol)氫氧化鈉與10ml水的溶液?；旌衔锛ち覕嚢?。分離水層，用二氯甲烷洗數(shù)次，然后冷凍干燥，得到0.98g(85％)期待的化合物。
熔點(diǎn)230—232℃1H-NMRδ(D2O)2.0(s，3H)，3.9(s，3H)，4.5-4.9(dd，2H)，6.4(t，2H)，6.9(d，1H)，7.4(t，2H)，7.5(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)實(shí)施例7制備2—[[(4—甲氧基—3甲基)—2—吡啶基]甲基亞磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物2)2g(7.9mmol)2—(鋰甲基亞磺?；?—5—(1H—吡咯—1—基)苯并咪唑溶解到100ml苯中，然后加入1.25g(1當(dāng)量重)2—氯—(4—甲氧基—3—甲基)吡啶。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，濾去氯化鋰。減壓蒸去溶劑，得到的粗產(chǎn)品溶入乙酸乙酯，然后用乙醚結(jié)晶，得2.4g(84％)期待的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)122—123℃1H-NMRδ(DMSO-d6)2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.7-4.9(dd，2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(d，1H)實(shí)施例8制備2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物1)。
2g(9.2mmol)4—甲氧基—3—甲基—2—硫甲基吡啶溶解到0.4g(1當(dāng)量重)氫氧化鈉與100ml乙醇的溶液中。往該溶液中加2g(1當(dāng)量重)2—氯—5—(1H—吡咯—1—基)苯并咪唑，然后將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。減壓蒸去溶劑后，得到的產(chǎn)物用乙醚結(jié)晶，得2.7g(85％)期待的化合物。
熔點(diǎn)191—193℃1H-NMRδ(DMSO-d6)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(d，1H)實(shí)施例9制備2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物I)17.3g(0.1mole)2—[[2—(4—甲氧基—3—甲基)吡啶基]甲基硫基]甲酸和21.3g(1當(dāng)量重)鄰—[5—(1H—吡咯—1—基)苯二胺在100ml4N鹽酸中回流40分鐘。反應(yīng)混合物冷卻后用氨水中和。該溶液用活性碳處理，然后用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶劑，殘留物用乙醚結(jié)晶，得8.8g(25％)期待的化合物。
熔點(diǎn)191—193℃1H-NMRδ(DMSO-d6)2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(d，1H)按照與上面實(shí)施例中大體相同的方法制備的化合物的理化性質(zhì)描述在后面的表1和表2中。
表1
p><p>表1(續(xù)
p><p>表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
已經(jīng)用不同的實(shí)驗(yàn)闡明了上面定義的本發(fā)明的通式(I)的化合物的抗?jié)冏饔?，這些實(shí)驗(yàn)包括酶活性，抑制胃酸分泌及酸度，ED50以及類似的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果如下。藥理試驗(yàn)試驗(yàn)1抑制酶活性用體外試驗(yàn)闡明了本發(fā)明的通式(I)的化合對(duì)H+/K+—TPA酶的抑制作用。
在該試驗(yàn)中，奧美拉唑[5—甲氧基—2—[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基]甲基]亞磺酰基]—1H—苯并咪唑]用作對(duì)照化合物。
從兔子取胃粘膜然后用超速離心機(jī)在77000×g下離心分離微粒體組分，該組分在本試驗(yàn)中用作H+/K+ATP酶原。60μgH+/K+ATP酶與樣品(本發(fā)明的化合物)于37℃孵育5分鐘，然后加入4mMATP作為底物，4mMg，20mMK+作為輔因子。然后在660nm下用分光光度計(jì)測(cè)定這樣生成的無(wú)機(jī)磷的量，并轉(zhuǎn)換成蛋白質(zhì)的量。使酶的活性抑制50％的化合物濃度，即IC50，由3至5支含不同濃度樣品化合物的試管中得到的酶活性抑制的百分值計(jì)算，計(jì)算時(shí)間Litch-ficld-Wilcoxon方法。結(jié)果描述在下面的表3中。
表3
試驗(yàn)2對(duì)胃液分泌和酸度的抑制作用(整體動(dòng)物試驗(yàn))作為第二個(gè)整體動(dòng)物試驗(yàn)，用Shay方法以大鼠進(jìn)行抑制胃液分泌和酸度的試驗(yàn)，結(jié)果與正常對(duì)照組和奧美拉唑組對(duì)照。該特殊試驗(yàn)方法如下。
SD雄性大鼠(200±20g)禁食24小時(shí)，自由飲水，然后乙醚麻碎。大鼠剖腹，然后結(jié)扎幽門。被測(cè)化合物懸浮或溶于5％CMC中(羧甲基纖維素)并注射到十二指腸中。腹腔縫合后，大鼠放置5小時(shí)，然后用乙醚處死。取只大鼠的胃，收集胃液。胃液用1000×g于4℃離心10分鐘，除去沉淀。胃液的量和酸度用0.02N NaOH測(cè)定PH7.0終點(diǎn)并計(jì)算釋放的酸的總量。
結(jié)果描述在下面的表4和表5中。
表4對(duì)胃液分泌的抑制作用
表4(續(xù))
表5對(duì)酸度的抑制效應(yīng)
<p>表5(續(xù))
從上面的測(cè)定結(jié)果可以看出，在本發(fā)明的通式(I)的化合物中，化合物2，4，5，8，9，10，12，13，15，16，17和18顯示與已知抗?jié)兯帄W美拉唑類似的酶抑制活性或比已知抗?jié)兯帄W美拉唑優(yōu)秀的酶抑制活性，化合物2，5，8，9，16和17顯示良好的抑制胃液分泌和降低酸度的作用。尤其是已經(jīng)確定即使是在比已知抗?jié)兯幍偷膭┝肯卤景l(fā)明的通式(I)的化合物2和5對(duì)胃液分泌也有強(qiáng)抑制作用和高度的降低胃酸酸度作用，化合物2抑制胃液分泌的ED50為3.6mg/kg，降低酸度的ED50為1.6mg/kg。試驗(yàn)3急性毒性試驗(yàn)出生5周的ICR(雌雄兼用)小鼠在飼養(yǎng)籠中飼養(yǎng)1周，然后隨機(jī)選擇緩緩增重的小鼠用于本試驗(yàn)。試驗(yàn)動(dòng)物的服藥量按照4.000mg/kg的最大劑量的1.5倍確定。
被測(cè)化合物的粉未懸浮在0.5％甲基纖維素中并使用1ml注射器經(jīng)口給藥。服藥的其它特殊條件描述于后。
在上面的試驗(yàn)中，對(duì)照組僅服用0.5％甲基纖維基。
服用被測(cè)化合物后立即觀察以及在整個(gè)試驗(yàn)期間始終觀察由被測(cè)化合物引起的小鼠的臨床癥狀和死亡數(shù)，記錄3次體重變化，即服藥當(dāng)天記錄1次，服藥后1周記錄1次，以及試驗(yàn)的最后1天記錄1次。
試驗(yàn)完成后所有試驗(yàn)小鼠都用乙醚處死，并觀察由待測(cè)化合物引起的內(nèi)外器官變化。
上面的試驗(yàn)結(jié)果表明，可以確定本發(fā)明的化合物2是一個(gè)非常安全的化合物，它的LD50為4000mg/kg或更多，不影響小鼠體重的正常變化，而且對(duì)小鼠的內(nèi)外器官?zèng)]有影響。
表6-1奧美拉唑的致死率和LD50
表6-2化合物2的致死率和LD50
權(quán)利要求
1.下面的通式(I)的化合物以及它們的鹽，其中 X為S、SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或烷基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或者—O(CH2)m—Z，其中R6為C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10環(huán)烷基，C2—C5氟烷基，或苯基或芐基，它們均可獨(dú)立地被1個(gè)或多個(gè)鹵素或鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7為氫或C1—C5烷基，Z為—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自獨(dú)立地為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊瑟吡啶環(huán)連接成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—，或—OCH＝CH—，其中n為1至4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1定義的通式(I)的化合物，其中X為S、SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基，R3為氫，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—嗎啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中R6為C1—C4烷基，C3—C4烯基，C1—C4烷基隨意取代的C3—C10環(huán)烷基，含3至8個(gè)氟原子的C2—C5氟烷基，或苯基或芐基，它們獨(dú)立被1個(gè)或多個(gè)鹵素或鹵素隨意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7為氫或C1—C4烷基，Z為—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR，其中p和q各自獨(dú)立為1至3的整數(shù)，r和s各自獨(dú)立為1至5的整數(shù)，R8為氫，低級(jí)烷基，芳基或芳烷基，R9為氫，烷氧羰基，芳基或雜芳基，R10為氫或低級(jí)烷基，m為2至10的整數(shù)，R4和R5各自獨(dú)立為氫，或C1—C5烷基，或當(dāng)R4和R5通過(guò)碳原子一塊連接到吡啶環(huán)上成環(huán)時(shí)，R4和R3或R3和R5為—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n為2至4的整數(shù)，而且氧原子必須出現(xiàn)在R3位置。
3.權(quán)利要求2定義的通式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2，R1和R2各自獨(dú)立為氫或甲基，R3為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，2，2，2—三氟乙氧基，或3，3，3，2，2—五氟丙氧基，R4為氫或甲基，R5為氫，甲基或乙基，
4.權(quán)利要求1定義的通式(I)的化合物，其中X為SO，R1和R2各自獨(dú)立為氫，R3為甲氧基或乙氧基，R4和R5各自獨(dú)立為氫，甲基或乙基。
5.權(quán)利要求1定義的通式(I)的化合物的制備方法，該方法的特點(diǎn)是，(a)通式(II)的化合物，其中R1和R2按權(quán)利要求1 定義，與通式(III)的化合物，其中R3，R4和R5按 權(quán)利要求1定義，Y為鹵素，酯化的羥基或酰氧基，在堿存在下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，或(b)通式(III)的化合物，其中R1和R2按權(quán)利要求1 定義，t為1或2，M為堿金屬，與通式(V)的 化合物反應(yīng)，在通式(V)中R3，R4和R5按權(quán)利要求1定義，反應(yīng)，(c)通式(VI)的化合物，其中R1和R2按權(quán)利要求1定 義，與通式(VII)的化合物反應(yīng)，通式(VII)中R3，R4和R5按 權(quán)利要求1定義，(d)通式(VIII)的化合物，其中R1和R2按權(quán)利要求 1定義，與通式(IX)的化合物，其中R3，R4和R5 按權(quán)利要求1定義，在極性溶劑中強(qiáng)酸存在下反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的方法，特點(diǎn)是(a)項(xiàng)下通式(II)的化合物與通式(III)的化合物的反應(yīng)在0℃至150℃進(jìn)行。
7.權(quán)利要求5的方法，特點(diǎn)是反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步氧化。
8.權(quán)利要求7的方法，特點(diǎn)是氧化反應(yīng)在-70℃至所用的溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求5的方法，特點(diǎn)是(b)項(xiàng)下通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物的反應(yīng)在0℃至120℃下進(jìn)行。
10.抗?jié)兘M合物，該組合物含有效量的通式(I) 的化合物作為活性組分，其中X，R1，R2，R3，R4和R5按權(quán)利要求I的通式(I)的化合物定義，還含有可以藥用的載體，輔料或賦型劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新5-吡咯基-2-吡啶基甲基亞磺酰基苯并咪唑衍生物，其中X為S，SO或SO
文檔編號(hào)A61K31/44GK1121714SQ94191913
公開(kāi)日1996年5月1日 申請(qǐng)日期1994年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月28日
發(fā)明者金秀雄, 金東淵, 鄭基柱, 洪性杰, 樸成俊, 南相焄, 李庸錫 申請(qǐng)人:一洋藥品株式會(huì)社