專利名稱：高劑量制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及麥考酚酸嗎啉代乙酯(mycophenolate mofetil)、麥考酚酸和雷諾嗪，特別涉及它們改進的制劑，更具體的是涉及高劑量制劑。本發(fā)明也涉及制劑的制備方法。
麥考酚酸(MPA)的化學(xué)名為6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸，是最初在penicilliubrevicompactum的發(fā)酵肉湯中發(fā)現(xiàn)的弱抗生素，結(jié)構(gòu)如下。 麥考酚酸MPA和某些相關(guān)化合物，如麥考酚酸嗎啉代乙酯(MPA的嗎啉代乙酯，化學(xué)名為E-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧基-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸嗎啉代乙酯〕，具有下列結(jié)構(gòu) 最近揭示其具有特別優(yōu)越的治療效能，如可作為免疫抑制藥物，例如，見美國專利3,880,995；4,727,069；4,753,935和4,786,637，這里列出供作參考。
MPA和麥考酚酸嗎啉代乙酯，后者盡管有改善的口服生物利用度性質(zhì)，根據(jù)病人和治療的疾病狀態(tài)，所需的每天劑量達2.0—多至3.5或4.0克(對MPA來說甚至為5.0克/天，如美國專利3,880,995所述)。用含250毫克的標準1號膠囊(0.48cc體積)的常規(guī)制劑，需接受3.0克/天劑量的病人每天要服12粒膠囊，這給病人帶來不便和不適。鑒于其每天劑量相當高，人們一直希望有高劑量口服的MPA和麥考酚酸嗎啉代乙酯制劑。
雷諾嗪的化學(xué)名為(±)N-(2，6-二甲苯基)-4-〔2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基〕-1-哌嗪乙酰胺，美國專利4,567,264說明其有優(yōu)越的醫(yī)療效能，如治療心血管病，包括心律不齊，變異和運動誘發(fā)的心絞痛和心肌梗塞，以及治療組織的物理或化學(xué)損傷，包括治療心癱瘓、低氧和/或再灌注對心肌或骨骼肌或腦組織的損傷，并可用于移植。
已揭示了將熔融的或觸變性液體和糊填入硬膠囊作為減少常規(guī)制藥工藝方法中的問題，在文獻中也敘述了用于此目的的膠囊填充機，見，如Walker等，“The filling of molten and thixotropic formu-lations into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，第32卷，389—393頁(1980)；McTaggart等，“The evaluation of an auto-matic system for filling liquids into hard gelatin capsules”J.Pharm.Pharmacol.，36卷119—121頁(1984)。該制劑技術(shù)的優(yōu)點可包括為“含量均勻度變化少，粉塵減少使交叉污染危害減少，使用固體溶液或慢釋放系統(tǒng)控制溶出速率，有加工低熔點或液體藥物的能力，且能在室內(nèi)配制”(McTaggart等，119頁)。填充液體的硬膠囊制劑特別被建議用作“低熔點的藥物、低劑量的藥物或?qū)ρ鯕夂退莶环€(wěn)定的藥物以及要求生物利用度增加的藥物”，包括開發(fā)緩釋性制劑“Cole，”Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules″Pharm.Technol.，13卷，第9期，134—140在134頁(1989)。
最近報道了一種新的液-糊填料，“從而可得到用少量賦形劑的高填充重量的低熔點熱穩(wěn)定藥物(布洛芬)，同時得到寬范圍的釋藥速率?！盨mith等“The filling of molten ibuprofen into hard gelatincapsules”一文Int.J.Pharm.59卷，115—119在115頁(1990)。將布洛芬(熔點77℃)單獨或與各種賦形劑一起加熱到70℃—80℃，填入各種大小的膠囊。據(jù)報道布洛芬單獨填入的最大重量為450毫克(1號)、605毫克(0號)，680毫克(拉長的0號)以及825毫克(00號)。
麥考酚酸嗎啉代乙酯的熔點為95℃，MPA的熔點為141℃。雷諾嗪游離堿的熔點為120℃。它們都不是適合于熱融填充的低熔點藥物，對于硬膠囊由于它們本身的熔點性質(zhì)特定較高的填充溫度為80℃，低于60℃較好。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)麥考酚酸嗎啉代乙酯具有意外的性質(zhì)，一旦被加熱到熔點之上，在冷卻到明顯低的溫度后的延續(xù)的時間里仍保持為液體。這種即使在冷卻到熔點下推遲固化現(xiàn)象(過冷現(xiàn)象)在制備珠狀藥物制劑中被認為是“一個問題”有待克服(見美國專利5,188,838)。
在本發(fā)明中，麥考酚酸嗎啉代乙酯的過冷能力被延伸應(yīng)用到熱融填充中，產(chǎn)生以前達不到的高劑量制劑。也發(fā)現(xiàn)MPA有過冷能力，雖然其持續(xù)時間比麥考酚酸嗎啉代乙酯的短，但已足以生產(chǎn)出以前達不到的高劑量制劑。
業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使過冷的麥考酚酸嗎啉代乙酯、MPA或雷諾嗪液體熱融填入藥物劑型可將麥考酚酸嗎啉代乙酯、MPA和雷諾嗪方便地制成高劑量口服制劑。
本發(fā)明的一個方面涉及具有治療有效量的麥考酚酸嗎啉代乙酯的藥物制劑，其中首先加熱到95℃以上的第一溫度使麥考酚酸嗎啉代乙酯液化，然后冷卻到低于80℃的第二溫度，此時麥考酚酸嗎啉代乙酯仍為液體，接著將麥考酚酸嗎啉代乙酯在所述的冷卻液化狀態(tài)下填入藥物制劑。在較好的技術(shù)方案中，制劑還包括諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的崩解劑。
本發(fā)明的另一個方面涉及1號膠囊中含500毫克、0號膠囊中含750毫克或00號膠囊中含1000毫克的麥考酚酸嗎啉代乙酯的高劑量制劑。
本發(fā)明的再一個方面涉及制備MPA或麥考酚酸嗎啉代乙酯藥物制劑的方法，包括下列步驟將活性劑加熱到超過其熔點的第一溫度液化；將液化的活性劑冷卻到低于其熔點的第二溫度，此時活性劑仍保持液化；以及將液化的活性劑填充入藥物制劑。在較好的方面，制備方法包括下列步驟將麥考酚酸嗎啉代乙酯加熱到高于約95℃(較好地為約95-120℃)的溫度使它液化；將足量使制劑崩解分散的交聯(lián)羧甲纖維素鈉與液化的麥考酚酸嗎啉代乙酯混合；使混合的液化麥考酚酸嗎啉代乙酯和交聯(lián)羧甲纖維素鈉冷卻到低于80℃的溫度(較好地低于約60℃)；以及將冷卻的混有交聯(lián)羧甲纖維素的液化麥考酚酸嗎啉代乙酯填入硬膠囊或軟膠囊中。
下列定義是說明和規(guī)定本發(fā)明中使用的各種術(shù)語范圍和含義。
本發(fā)明制劑中使用的活性劑“麥考酚酸嗎啉代乙酯”也包括它的藥用鹽，“雷諾嗪”也包括它的藥用鹽。
本發(fā)明制劑中使用的膠囊大小和容積如Shinogi(以前為Elanco)Qualicaps Capsule技術(shù)信息手冊所述如下
大小號碼 容積1 0.48cc0 0.67cc0EL0.74cc00 0.95cc材料按美國專利4,753,935(以前供作參考)所述制備麥考酚酸嗎啉代乙酯。麥考酚酸可從如Sigma Chemical Company(美國明尼蘇達，St.Louis MO)購得，雷諾嗪可按美國專利4,567,264所述的方法制得，這里列出供作參考。藥用賦形劑、硬膠囊和軟膠囊、纖維素膠囊(也稱為淀粉基質(zhì)膠囊，Warner Lambert出售〕和膠囊填充機為一般市售可得。制劑麥考酚酸嗎啉代乙酯、MPA或雷諾嗪用作本發(fā)明制劑中的活性劑，可單獨使用或與藥用賦形劑和/或其它藥物合用。一般來說，該制劑可含有約90％—100％(重量)，較好地為95％—96％(重量)的活性劑，其余部分是合適的藥物賦形劑、載體等，較好的是約4％(重量)的崩解劑(最好為交聯(lián)羧甲纖維素鈉)。
一般使用的賦形劑包括，例如，崩解劑(如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、甘醇酸淀粉鈉之類)，稀釋劑(如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣之類)、潤滑劑(如硬脂酸鎂之類)，粘合劑(如淀粉、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及其衍生物等)粘性輔助劑(如纖維素)和晶體改良輔劑(如氯化鈉)。在活性劑液化前或后，可向過冷(在低于熔點時保持液態(tài))時間少于填充所需的最佳時間的活性劑中加入結(jié)晶延緩劑或抑制劑(poison)〔如5—7％(重量)山梨醇(Tomas等在“The Use of Xylitol as a Carrier for Liquid-FilledHard-Gelatin Capsules”Pharm.Tech.Int.第3卷36，38—40)1991中所述)羥丙甲基纖維素或羥丙基纖維素〕。
本發(fā)明的麥考酚酸嗎啉代乙酯制劑具有治療有效量的麥考酚酸嗎啉代乙酯，通過加熱到超過約95℃的第一溫度使麥考酚酸嗎啉代乙酯液化，然后冷卻到低于約80℃的第二溫度，此時麥考酚酸嗎啉代乙酯仍為液體，接著將所述的冷卻液化狀態(tài)的麥考酚酸嗎啉代乙酯填入藥物制劑，諸如膠囊(如硬膠囊、軟膠囊、或纖維素膠囊)或片劑模(如通過注入澆鑄)，本發(fā)明的片劑用藥用包衣材料(如opadry，Coloron，Inc.of West Point，PA出售，)通過噴霧包衣或該技術(shù)領(lǐng)域使用的其它常規(guī)包衣方法進行包衣較好。
在較好技術(shù)方案中，特別是膠囊，制劑包括在冷卻前與液化的麥考酚酸嗎啉代乙酯混合的足量作為崩解劑的交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
較好的制劑包括將麥考酚酸嗎啉代乙酯〔95—100％(重量)，更好地為96％(重量)〕，和交聯(lián)羧甲纖維素鈉〔0—5％(重量)，更好地為4％(重量)〕填入膠囊。制備方法制備藥物制劑的方法，包括下列步驟將活性劑加熱到超過熔點的第一溫度使它液化；將液化的活性劑冷卻到低于熔點的第二溫度，此時活性劑仍保持液化；以及將液化的活性劑填入藥物制劑。
一旦填入后使液化的活性劑固化。
活性劑為麥考酚酸嗎啉代乙酯的較好制備方法包括下列步驟將麥考酚酸嗎啉代乙酯加熱到高于約95℃(較好地為約95—120℃)的溫度使它液化；將(足以使制劑崩解量的)交聯(lián)羧甲纖維素鈉與液化的麥考酚酸嗎啉代乙酯混合；
使混合的液化麥考酚酸嗎啉代乙酯和交聯(lián)羧甲纖維素鈉冷卻到低于80℃的溫度(較好地低于約60℃，最好在35—45℃)；以及將冷卻的混有交聯(lián)羧甲纖維素的液化麥考酚酸嗎啉代乙酯填入硬膠囊或軟膠囊中，(較好地使用溫度控制填充機調(diào)節(jié)至冷卻混合物的溫度)。
冷卻和混合速率可根據(jù)特定的活性劑、制備方法、大小和使用的設(shè)備來選擇。雖然配制過冷液體的理論尚未完全明白(例如，是否給出的活性劑有過冷現(xiàn)象仍然不能預(yù)測，如下面實施例6所述)，特別對于大規(guī)模生產(chǎn)制造工藝，要考慮一些因素，包括攪拌速率(如，對于麥考酚酸嗎啉代乙酯，攪拌時避免引起剪切力較好，或不攪拌)、攪拌設(shè)備(如，頂板或磁棒)、冷卻速率、冷卻溫度和填充設(shè)備溫度。
用本發(fā)明上述方法制得的制劑可通過膠囊的固體含量鑒定(與壓制粉末或顆粒相反)。例如，麥考酚酸嗎啉代乙酯在膠囊中冷卻時形成易碎的固體狀米色團塊。這樣的固體團塊的存在是檢測由本發(fā)明和/或用本發(fā)明方法制得的制劑的方法。
較好方法在較好方法中麥考酚酸嗎啉代乙酯通過加熱到約95℃以上液化；以足量作為制劑崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與液化麥考酚酸嗎啉代乙酯混合；使混合的麥考酚酸嗎啉代乙酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉冷卻到低于80℃(最好低于約60℃)；將冷卻、液化的混有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的麥考酚酸嗎啉代乙酯填入硬或軟膠囊。
較好制劑較好的制劑是含96％(重量)麥考酚酸嗎啉代乙酯和4％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，最好的是1號硬膠囊中含500毫克活性組份，0號硬膠囊中含750毫克活性組份，00號硬膠囊中含1000毫克活性組份。
給藥本發(fā)明制劑對口服攝入MPA、麥考酚酸嗎啉代乙酯或雷諾嗪的給藥都有用。雖然人體的劑量尚未最后決定，但是一般麥考酚酸嗎啉代乙酯或麥考酚酸的每日劑量為2.0—5.0g，較好地為約2.0—3.5g。當然活性化合物的給藥量視治療對象和病情、侵染的嚴重程度、給藥的方式和方案以及處方醫(yī)生的判斷而定。例如，以每天服3克麥考酚酸嗎啉代乙酯給藥方案，以前必需服用6粒1號膠囊(250毫克)，每天兩次，使用本發(fā)明制劑只需2粒0號膠囊(750毫克)，每天兩次。
實施例給出下列實施例使該領(lǐng)域的技術(shù)人員能更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被看作限制本發(fā)明的范圍，而僅是說明性和代表性的例子。
實施例1將麥考酚酸嗎啉代乙酯(50克)加到250毫升燒杯內(nèi)于低溫?zé)岚迳先廴?。讓熔化的材料冷卻到40—50℃，此時它仍是液體，用柱塞將其吸入20毫升一次性注射器。用lluer連接器作為填充嘴將注射器的內(nèi)容物填入0號硬膠囊中。材料分配顛倒，填充完畢退出噴嘴。然后將膠囊帽放在已填充的主體上，讓封閉的膠囊靜置過夜，即得高劑量的麥考酚酸嗎啉代乙酯膠囊。
可用上述過程生產(chǎn)20—30粒0號高劑量麥考酚酸嗎啉代乙酯膠囊。
實施例2本實施例說明一批2.0kg以含麥考酚酸嗎啉代乙酯作為活性化合物的口服高劑量制劑的制備。
將麥考酚酸嗎啉代乙酯(1920克；96％重量)加到有夾層的水壺內(nèi)。將溫度升到95—120℃間。加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(80克；4％重量)進行混合。使溫度降到35—45℃，繼續(xù)混和。將冷卻的混合物(750毫克)填入2500個0號硬膠囊(允許稍些加過量)，填充機的溫度調(diào)在35—45℃間。
實施例3另一些劑型軟膠囊按實施例1或2的步驟，用軟膠囊代替硬膠囊，并用旋轉(zhuǎn)式?jīng)_模填充方法，得到相應(yīng)的軟膠囊劑型。纖維素膠囊按實施例1或2的步驟，用纖維素膠囊代替硬膠囊，將熔融的材料冷卻到80℃，得到相應(yīng)的纖維素膠囊劑型。
實施例4將90％(重量)麥考酚酸(90克)加到500ml燒杯內(nèi)，于熱板上145℃熔融。在輕柔混和下向熔融的材料中加入4％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(4克)和6％(重量)山梨醇(70％溶液，滴加)。讓混合物冷卻到50-60℃，此時它仍是液體，用柱塞將它吸入20毫升一次性使用的注射器。用lluer連接器作為填充嘴將注射器的內(nèi)容物填入0號硬膠囊。然后將膠囊帽放在已填充的主體上，讓封閉的膠囊靜置過夜，即得高劑量的麥考酚酸膠囊。
實施例5測定不同大小膠囊的平均和最大填充重量根據(jù)實施例1的方法制得麥考酚酸嗎啉代乙酯的硬膠囊制劑，并填入各種型號的硬膠囊。計算每種大小膠囊的平均(n＝6)和最大填充重量，報告如下。
大小號碼容積平均填充量 最大填充量1 0.48cc 508毫克 580毫克0 0.67cc 767毫克 810毫克0EL 0.74cc n/a 890毫克00 0.95cc 1037毫克 1080毫克本發(fā)明制劑每個膠囊比常規(guī)制劑明顯含更多的麥考酚酸嗎啉代乙酯，如250毫克麥考酚酸嗎啉代乙酯1號膠囊含520mg/cc)，而本發(fā)明制劑含1058mg/cc)。
實施例6過冷試驗用熱板將50ml燒杯中礦物油(15ml)加熱到超過試驗化合物熔點的預(yù)定溫度。將2—5克試驗化合物(室溫時為固體)稱入閃爍瓶，將瓶放入預(yù)熱的礦物油中。讓試驗化合物熔化，然后從礦物油中取出閃爍瓶，冷到室溫。記錄試驗化合物的外觀，包括重結(jié)晶、及固化時間。
當麥考酚酸嗎啉代乙酯(熔點95℃)用作上述過程的試驗化合物，加熱到120℃時，化合物在室溫下保持為液體可達2小時。加熱至熔融填入0號膠囊，于室溫儲存約12小時，麥考酚酸嗎啉代乙酯在膠囊中重結(jié)晶形成固體。
當麥考酚酸(熔點141℃)以上述過程試驗時，加熱熔融，冷卻到室溫后約10分鐘無晶種形成晶核，在完全重結(jié)晶前保持為液體達35分鐘。麥考酚酸加一滴70％山梨醇溶液(約7％重量)以上述過程試驗時，加熱熔融，冷卻到室溫后10分鐘無晶種形成晶核，保持為液體達1小時。
相類似，用上述過程試驗并加熱到120℃(熔融)時群勃龍乙酸鹽(熔點97℃)、美索巴莫(熔點94℃)、卡托普利(熔點87/104℃)和雷諾嗪(熔點120℃)在室溫下保持為液體至少達2小時；吉非貝齊(熔點58℃)、愈創(chuàng)甘油醚(熔點79℃)、氟比洛芬(熔點110℃)和氟他胺(熔點112℃)保持為液體達約10分鐘；和萘丁美酮(熔點80℃)則立刻重結(jié)晶。
雖然本發(fā)明已以特定的實施方案作參考進行了敘述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當明白可作出各種改變和相當物的替換，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。另外，對特殊的情況、材料、組成物、方法、工藝步驟可作出許多變動來適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些變動要求在本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包括治療有效量的選自霉酚酸嗎啉代乙酯、霉酚酸和雷諾嗪的活性劑，所述的活性劑被加熱到高于熔點的第一溫度，然后冷卻到低于其熔點的第二溫度，此時所述的活性劑仍為液體，并在所述的冷卻液化狀態(tài)下填入藥物劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的藥物劑型是膠囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述的第二溫度低于所述膠囊的熔點。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，進一步包括與所述活性劑混和的第二材料，所述混和的活性劑和第二材料選擇性地被加熱到第二材料的熔點之上，所述的第二材料是第二活性劑或藥用賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，進一步包括藥用崩解劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其中所述的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述的活性劑是霉酚酸嗎啉代乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的活性劑是雷諾嗪。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的活性劑是霉酚酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，進一步包括結(jié)晶延遲劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述的結(jié)晶延遲劑是山梨醇。
12.一種制備含有選自霉酚酸嗎啉代乙酯、霉酚酸和雷諾嗪的活性劑的藥物制劑方法，包括下列步驟將活性劑加熱到超過熔點的第一溫度使它液化；將液化的活性劑冷卻到低于熔點的第二溫度，此時活性劑仍保持液化狀態(tài)；以及將液化的活性劑填入藥物劑型。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的藥物劑型是膠囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的第二溫度低于所述膠囊的熔點。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，進一步包括使第二材料與所述活性劑混和的步驟，所述的第二材料是第二活性劑或藥用賦形劑；所述的液化步驟包括將所述混和的活性劑和第二材料加熱到至少超過所述活性劑的熔點，和選擇性地高于所述第二材料的熔點的溫度。
16.一種制備有霉酚酸嗎啉代乙酯作為活性劑的藥物制劑方法，包括下列步驟將霉酚酸嗎啉代乙酯加熱到約95-120℃的溫度使它液化；在所述制成的制劑中加足量用作制劑崩解劑的交聯(lián)羧甲纖維素鈉與液化的霉酚酸嗎啉代乙酯混合；使混合的液化霉酚酸嗎啉代乙酯和交聯(lián)羧甲纖維素鈉冷卻到低于約80℃的溫度；以及將冷卻的、混有交聯(lián)羧甲纖維素鈉的液化的霉酚酸嗎啉代乙酯填入硬膠囊或軟膠囊中。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的液化霉酚酸嗎啉代乙酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合物冷卻到60℃以下。
18.一種藥物制劑，包括治療有效量的霉酚酸嗎啉代乙酯，所述的霉酚酸嗎啉代乙酯加熱到95℃以上的第一溫度液化，然后冷卻到低于80℃的第二溫度，在第二溫度下將液體填入藥物劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑選自1號膠囊中含500毫克的霉酚酸嗎啉代乙酯，0號膠囊中含750毫克霉酚酸嗎啉代乙酯，和00號膠囊中含1000毫克霉酚酸嗎啉代乙酯。
全文摘要
通過熱熔融將過冷的麥考酚酸嗎啉代乙酯、麥考酚酸或雷諾嗪液體填入藥物制劑型可方便地制備麥考酚酸嗎啉代乙酯、麥考酚酸和雷諾嗪的高劑量口服制劑。本發(fā)明揭示了高劑量口服藥物劑型及其制備方法。
文檔編號A61P37/00GK1122571SQ94192045
公開日1996年5月15日 申請日期1994年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月13日
發(fā)明者G·J·賽繆爾斯, J-C李, C·李, S·貝里, P·J·雅羅什 申請人:森德克斯(美國)股份有限公司