專利名稱：3′-氮丙啶基蒽環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的新蒽環(huán)糖甙，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明提供與柔紅霉素和阿霉素相關(guān)的其中糖基3’—氨基包含在一氮丙啶環(huán)中且糖的4’—羥基以磺酸酯形式被任意保護(hù)的蒽環(huán)糖甙。本發(fā)明還提供其水溶性衍生物和藥用酸加成鹽。
本發(fā)明涉及式1或2的蒽環(huán)糖甙化合物 其中R1為氫或甲氧基；R2為氫、羥基，或代表式3的酰氧殘基—O—COR5(3)其中R5為直鏈或支鏈C1—8烷基，優(yōu)選為苯基的單環(huán)或雙環(huán)芳基，或優(yōu)選為吡啶基的雜合單環(huán)或雙環(huán)，每個(gè)基團(tuán)可被(a)氨基—NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地為氫或C1—4烷基，或(b)羧基任意取代；R3和R4均代表氫或R3和R4之一為氫而另一個(gè)為羥基或式—OSO2R8基團(tuán)，其中R8為C1—6直鏈或支鏈烷基，如C1—4烷基；R8特別為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
另外，R8可為芳基如苯基，其可被1—3個(gè)取代基取代或不取代，取代基可獨(dú)立地為C1—6直鏈或支鏈烷基或烷氧基，如C1—3烷基或烷氧基，鹵原子或硝基。鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯，更優(yōu)選氯。
在本發(fā)明中，芳基為C6—10單環(huán)或雙環(huán)芳烴，例如苯基或萘基。雜環(huán)為含有選自O(shè)、S和N的至少一個(gè)雜原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，其任選地與第二個(gè)5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)稠合。
飽和和不飽和雜環(huán)的實(shí)例包括吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、呋喃基和噻吩基。
R2優(yōu)選為羥基或O—煙?；?，R3為羥基或—SO2R8，其中R8為C1—4烷基，R4為氫。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括(1a)3’—脫氨基—3’—[氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素(R1＝OCH3，R4＝H，R3＝OSO2CH3)(1b)4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺酰基—柔紅霉素(R1＝R4＝H，R3＝OSO3CH3)(1c)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—柔紅霉素(R1＝OCH3，R4＝H，R3＝OH)(1d)4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—柔紅霉素(R1＝R4＝H，R3＝OH)(2a)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺酰基—14—煙酸酯—阿霉素(R1＝OCH3，R2＝O—煙?；?，R4＝H，R3＝OSO2CH3)(2b)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—14—煙酸酯—阿霉素(R1＝OCH3，R2＝O—煙酰，R4＝H，R3＝OH)(2c)3—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；⒚顾?R1＝OCH3，R2＝OH，R4＝H，R3＝OSO2CH3)(2d)4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—(1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；⒚顾?R1＝R4＝H，R2＝OH，R3＝OSO2CH3)(2e)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—阿霉素(R1＝OCH3，R4＝H，R2＝R3＝OH)(2f)4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—阿霉素(R1＝R4＝H，R2＝R3＝OH)(2g)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—碘—阿霉素(R1＝OCH3，R2＝OH，R4＝H，R3＝I)(2h)3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—脫氧阿霉素(R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝R4＝H)。以及它們的藥用鹽，如鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明提供如上所定義的式1或2的氮丙啶基蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，該方法包括(a)將通式4的蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化為式1的蒽環(huán)糖甙 其中R1、R3和R4如上所定義，R9代表磺酸酯基或鹵原子，優(yōu)選氯原子，優(yōu)選將式4化合物在無水堿金屬鹽和弱堿存在下溶解在無水有機(jī)溶劑中；及需要時(shí)，(b)將式5衍生物水解 其中R1、R3、R4如上所定義(可按美國專利3,803,124中所述的方法從式I化合物制得)，得到其中R2為羥基的式2的氮丙啶基蒽環(huán)衍生物；及需要時(shí)，(c)如上所定義的式5化合物與式3’的鹽衍生物反應(yīng)X+-OCOR53’其中R5同上所定義，條件是R5不代表含伯氨基的殘基，X+代表離子，優(yōu)選鈉或鉀離子，及必要時(shí)，將這樣得到的式2化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽；或(d)如上所定義的式5化合物與式3’鹽衍生物反應(yīng)，其中R5為用酸敏感性保護(hù)基保護(hù)的伯氨基，然后脫保護(hù)基，并且需要時(shí)，將這樣得到的式2化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
本發(fā)明還提供如上所定義的式2的氮丙啶基蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的另一制備方法，該方法包括(a)用硅膠處理通式6的蒽環(huán)糖甙 其中R1、R2、R3、R4和R9如上所定義[化合物還公開在WO93/01201中]，如果需要，將如此得到的式2化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
值得注意的是式4或6的蒽環(huán)化合物用硅膠處理時(shí)也能夠形成氮丙啶基環(huán)。這種處理使用溫和條件就可從堿敏感性酯衍生物如式6化合物制備式2化合物。
根據(jù)本發(fā)明，制備式1氮丙啶基蒽環(huán)化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件包括在例如無水碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀存的無水堿金屬鹽存在下，攪拌下于0—30℃，優(yōu)選室溫，將如上所定義的式4化合物溶解在無水有機(jī)溶劑如無水二氯甲烷中，計(jì)15分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘。
在另一方法中，式4化合物溶解在混合有機(jī)溶劑中，如干燥二氯甲烷和甲醇體積比1∶1到1∶3，然后用硅膠(優(yōu)選230—400目)在攪拌下于0—30℃(優(yōu)選室溫)處理此溶液計(jì)15分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘。
在一相似方法中，如上定義的式6化合物轉(zhuǎn)化為式2氮丙啶基蒽環(huán)化合物的反應(yīng)條件優(yōu)選包括將式6化合物溶解在無水有機(jī)溶劑如干燥二氯甲烷和甲醇中，然后用優(yōu)選230—400目的硅膠在攪拌下于0—30℃(優(yōu)選室溫)，處理所形成的溶液計(jì)15分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘。
在硅膠方法中使用極性有機(jī)溶劑如甲醇，以從硅膠中去除蒽環(huán)化合物。
在其中R2為式3基團(tuán)，R5不代表帶伯氨基的殘基的式2氮丙啶基蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的另一制備方法中，優(yōu)選的反應(yīng)條件包括式5化合物與如上所定義的式3’的酸鹽衍生物在優(yōu)選的酮或二甲基甲酰胺的無水極性溶劑中，于20—60℃(優(yōu)選室溫)反應(yīng)4—15小時(shí)，優(yōu)選5—12小時(shí)。
制備其中R2代表式3基團(tuán)，且R5為伯氨基的式2氮丙啶基蒽環(huán)糖甙的反應(yīng)條件包括如上所定義的式5化合物與氨基用酸敏感性基團(tuán)如Schiff’s堿保護(hù)的式3’酸鹽衍生物，在極性溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中，于20—60℃(優(yōu)選室溫)的溫度下，反應(yīng)4—15小時(shí)，優(yōu)選5—12小時(shí)，然后將形成的(N—保護(hù)的)酯衍生物溶解在如二氯甲烷中，并加入蒸餾水和鹽酸水溶液，將其脫保護(hù)，優(yōu)選水的體積大約與二氯甲烷體積相等，而鹽酸的量相當(dāng)于約3當(dāng)量的0.1N HCl。在0—20℃，優(yōu)選約15℃下，劇烈攪拌此混合物30分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選45—90分鐘，分層，水層冷干后得到式2的C—15酯衍生物的可溶性鹽酸銨鹽。優(yōu)選用二苯基亞甲基保護(hù)伯氨基。
另一方面，本發(fā)明提供含有式1或2的蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽并與藥用稀釋劑或載體結(jié)合的藥物組合物。
可使用常規(guī)的載體和稀釋劑，用常規(guī)方法配制和施用這些組合物。
適當(dāng)?shù)慕o藥途徑包括非胃道內(nèi)給藥。對此，可用活性成分和無菌稀釋劑或載體制備液態(tài)制劑，稀釋劑或載體要么溶解活性化合物，要么將其制成懸液?？蓪⒎俏改c制劑制備成無菌固體形式，用于在給藥前用適當(dāng)賦形劑如生理鹽水、無菌水或其它無菌賦形劑再配制。
本發(fā)明化合物在治療人體和動物體的方法中有用。它們可用作抗腫瘤藥，特別是用于治療白血病或結(jié)腸腺癌。給予患腫瘤的病人治療有效量化合物以改善病人的狀況。可施用足以抑制腫瘤生長的量。
用已知的阿霉素和柔紅霉素的劑量范圍，并根據(jù)本發(fā)明化合物在體外和體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)中所顯示的活性進(jìn)行修正，可以確定所給劑量。適當(dāng)劑量一般在1—200mg/m2體表面，優(yōu)選1—100mg/m2范圍內(nèi)，根據(jù)要治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及病人的一般狀況而變化。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1制備3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素(R1＝OCH3，R4＝H，R3＝OSO2CH3)將如WO/93012001中所述制得的3’—N—(2—氯乙烯)—4’—O—甲磺?；峒t霉素(4a，R1＝OCH3，R4＝H，R3＝OSO2CH3，R9＝Cl)(0.33g，0.05mmol)溶解在無水二氯甲烷(10ml)和甲醇(20ml)的混合物中，與硅膠(Merk，200-400目，2g)一起在室溫下攪拌30分鐘。過濾溶液，將濾液濃縮至干，粗品在硅膠柱上快速層析，用二氯甲烷和甲醇的混合物(體積比95∶5)作為洗脫系統(tǒng)，得到標(biāo)題化合物1a(0.22g)。
用二氯甲烷和甲醇(體積比98∶2)展開系統(tǒng)，在KieselgelPlates F254(Merck)上的TLC，Rf＝0.65。FD-MSm/z[M+]631.2H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.16，1.25(m，2H，氮丙啶氫)；1.36(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-5′)；1.52(m，1H，H-3′)；1.73(m，2H，氮丙啶氫)；1.80(m，1H，H-2′eq)；2.09(m，1H，H-2′ax)；2.12(m，1H，H-8ax)；2，31(m，1H，H-8eq)；2.39(s，3H，COCH3)；2.98(d，J＝19.2Hz，1H，H-10ax)；3.21(dd，J＝1.7，19.2Hz，1H，H-10eq)；3.22(s，3H，CH3SO2)；4.09(q，J＝6.4Hz，1H，H-5′)；4.10(s，3H，OCH3)；4.44(s，1H，OH-9)；4.75(s，1H，H-4 ′)；5.28(m，1H，H-7)；5.55(d，J＝3.4Hz，1H，H-1′)；7.41(d，J＝8.1Hz，1H，H-3)；7.80(dd，J＝7.7，8.1Hz，1H，H-2)；8.05(d，J＝7.7Hz，1H，H-1)；13.30(s，1H，OH-11)；14.00(s，1H，OH-6)。實(shí)施例2制備4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素(1bR1＝R4＝H，R3＝OSO2CH3)將4—脫甲氧基—N—(2—羥乙基)柔紅霉素(4bR1＝R4＝H，R3＝OSO2CH3，R9＝OH，0.3g，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的混合物中，在室溫與硅膠(3g)一起振搖30分鐘。過濾此有機(jī)溶液，減壓除去溶劑。殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷和甲醇(95∶5，體積)作為洗脫系統(tǒng)進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物1b/0.18g。用二氯甲烷和甲醇(20∶1，體積)作為展開系統(tǒng)，在Kieselgel Plates F254(Merck)上的TLCFf＝0.42。FD—MSm/g[M+]601。實(shí)施例3制備3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；?4—煙酸酯—阿霉素(2aR1＝OCH3，R2＝O—煙?；?，R4＝H，R3＝OSO2CH3)。
將如實(shí)施例1中所述制備的3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素(1a，0.63g，1mmol)溶解在無水甲醇(6ml)和二噁烷(13ml)的混合物中，加入原甲酸乙酯(0.5ml)，然后此混合物用溴(1g)的無水二氯甲烷(15ml)溶液于10℃處理1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)和石油醚(50ml)的混合物沉淀。收集沉淀，再溶解在丙酮(15ml)和0.25N溴化氫水溶液(15ml)中。此混合物在30℃保持20小時(shí)，然后用正丁醇(50ml)萃取。減壓除去有機(jī)溶劑，殘余物溶解在無水丙酮(200ml)中，用煙酸鉀回流處理1小時(shí)。減壓除去溶劑，粗品在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(95/5，體積)作為洗脫系統(tǒng)進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物2a(0.35g)。m.p.148—149℃(分解)。用二氯甲烷/甲醇(10/1，體積)展開系統(tǒng)，KieselgelPlates F254(Merck)上TLCRf＝0.37。FD—MSm/g[M+]752。實(shí)施例4制備3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；⒚顾?2cR1＝OCH3，R2＝OH，R4＝H，R3＝OSO2CH3)如實(shí)施例1中所述，將按GB9114549制得的3’—N—(2—氯乙基)—4’—甲磺?；⒚顾?6aR1＝OCH3，R2＝OH，R9＝Cl，R3＝OSO2CH3，R4＝H)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2C。用二氯甲烷/丙酮(8/2，體積)展開系統(tǒng)，Kieselgel Plates F254(Merck)上TLCRf＝0.35。FD—MSm/g[M+]647。實(shí)施例5制備3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—碘阿霉素(2gR1＝OCH3，R2＝OH，R4＝H，R3＝I)。
如實(shí)施例1中所述，將按GB9114549制得的3’—N—(2—氯乙基)—4’—碘代阿霉素(6aR1＝OCH3，R2＝OH，R9＝Cl，R3＝I，R4＝H)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2g。用二氯甲烷/丙酮(9/1)，體積)展開系統(tǒng)，Kieselgel Plates F254(Merck)上TLCRf＝0.45。FD—MSm/g[M+]679。實(shí)施例6制備3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—碘阿霉素(2hR1＝OCH3，R2＝OH，R3＝R4＝H，)。
如實(shí)施例1中所述，將按GB9114549制得的3’—N—(2—氯乙基)—4’—脫氧阿霉素(6aR1＝OCH3，R2＝OH，R9＝Cl，R3＝R4＝H)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2h。用二氯甲烷/丙酮(20/1，體積)展開系統(tǒng)，Kieselgel Plates F254(Merck)上TLCRf＝0.33。FD—MSm/g[M+]553。生物活性與阿霉素相比，用兩個(gè)人細(xì)胞系，LOVO(結(jié)腸腺癌)和Lo-Vo/DX(耐阿霉素結(jié)腸腺癌)，在體外測試了3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺酰基—柔紅霉素(1a)、4—去甲氧基—3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素(1b)、3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；?4—煙酸酯—阿霉素(2a)和3’—去氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；⒚顾?2c)。
細(xì)胞毒活性用IC50表示，即抑制50％的集落形成的濃度，用濃度反應(yīng)曲線計(jì)算。耐性系數(shù)R.I.是對耐性細(xì)胞的IC50與對敏感細(xì)胞IC50之比?；衔?a，1b，2a和2c對兩個(gè)細(xì)胞系都顯示高活性，耐性系數(shù)小(表I)。
與阿霉素相比，還測定了化合物1a，1b，2a和2c對耐阿霉素的P388鼠白血病的活性(105個(gè)細(xì)胞/只鼠，在BD 2F1小鼠中i.v.移植)。
化合物1a、1b、2a和2c顯示的活性明顯高于阿霉素(表II)。
表1化合物1a，1b，2a和2c對LoVo和LoVo/DX細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性(IC50)，阿霉素作對比。
IC50(ng/ml)(1)化合物 LoVo LoVo/DXR.I.(2)1a 13 22 1.71b 27 26 0.92a 14 40 2.92c 2.7 24 9.2阿霉素 82.5 4975 60.3集落測定處理4小時(shí)后(1)IC50＝抑制50％集落形成的濃度(2)R.I.＝耐性系數(shù)＝(IC50LoVo/DX)/(IC50LoVo)表2與阿霉素相比，化合物1a，1b，2a和2c對P388/DX白血病的抗腫瘤活性。
O.D.(1)T/C(2)化合物 (mg/kg) ％1a 2.2 1901b 3.8 2402a 2.5 2002c 1.8 195阿霉素 16.9 106化合物懸浮在Tween 80中(10％)，腫瘤移植后一天i.v.注射。
(1)最佳劑量(2)治療組平均存活時(shí)間/對照組平均存活時(shí)間×100。
權(quán)利要求
1.式1或2的蒽環(huán)糖甙化合物或其藥用鹽 其中R1為氫或甲氧基；R2為氫、羥基或代表式3的酰氧基—O—COR53其中R5為直鏈或支鏈C1-8烷基，單環(huán)或雙環(huán)芳基或單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，每個(gè)基團(tuán)可用(a)或(b)取代(a)式—NR6R7的氨基，其中R6和R7獨(dú)立地為氫或C1—4烷基，或(b)羧基；R3和R4均為氫或R3和R4之一為氫而另一個(gè)為羥基或式—OSO2R8基團(tuán)，其中R8為直鏈或支鏈C1-6烷基或被1—3個(gè)取代基取代或未取代的芳基，其中每個(gè)取代基可獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1—6烷基或烷氧基、鹵原子或硝基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為吡啶基。
4.權(quán)利要求1—3中任一項(xiàng)的化合物，其中R8為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
5.權(quán)利要求1—3中任一項(xiàng)的化合物，其中R8為被1—3個(gè)取代基取代或未取代的苯基，每個(gè)取代基可獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1—3烷基或烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺酰基—柔紅霉素；4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—柔紅霉素；4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—柔紅霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；?4—煙酸酯—阿霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—14—煙酸酯—阿霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺酰基—阿霉素；4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—(1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；⒚顾?；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—阿霉素；4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—阿霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—碘—阿霉素；3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—脫氧阿霉素。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素；4—脫甲氧基—3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；峒t霉素；或3’—脫氨基—3’—[1—氮丙啶基]—4’—O—甲磺?；?4—煙酸酯—阿霉素。
8.權(quán)利要求1—7中任一項(xiàng)的化合物，其為鹽酸鹽形式。
9.權(quán)利要求1中所定義的式1蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，其包括將通式4的蒽環(huán)糖甙 其中R1、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，R9代表磺酸酯基或鹵原子，轉(zhuǎn)化為式1的蒽環(huán)糖甙，必要時(shí)將這樣得到的式1蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
10.權(quán)利要求9的方法，其在無水有機(jī)溶劑中在無水堿金屬鹽和弱堿存在下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求10的方法，其中無水有機(jī)溶劑為無水二氯甲烷。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中無水堿金屬鹽為無水碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或鉀。
13.權(quán)利要求9—12中任一項(xiàng)的方法，其中方法(a)在0℃到30℃溫度下進(jìn)行15分鐘到2小時(shí)。
14.權(quán)利要求1中定義的式1蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，該方法包括用硅膠處理如權(quán)利要求9中定義的式4的蒽環(huán)糖甙，得到式1的蒽環(huán)糖甙，如需要，將此得到的式1的蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
15.如權(quán)利要求1所定義的式2蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，該方法包括用硅膠處理式6的蒽環(huán)糖甙 其中R1、R2、R3、R4和R9如權(quán)利要求9中所定義，如需要，將如此得到的式2蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中將式4化合物溶解在無水極性有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑為干燥的二氯甲烷、甲醇或其混合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中溶劑為干燥二氯甲烷與甲醇的1∶1到1∶3V/V混合物。
18.權(quán)利要求14—17中任一項(xiàng)的方法，其在攪拌下于0℃到30℃的溫度下進(jìn)行15分鐘到2小時(shí)。
19.權(quán)利要求14—18中任一項(xiàng)的方法，其中硅膠顆粒范圍為230到400目。
20.如權(quán)利要求1所定義的式2蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，該方法包括水解式5衍生物， 其中R1、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，得到如權(quán)利要求1中所定義的式2蒽環(huán)糖甙，其中R2為羥基；或如上所定義的式5衍生物與式3’鹽衍生物反應(yīng)X+-OCOR53’其中R5如權(quán)利要求1中所定義，條件是R5不代表帶伯氨基的基團(tuán)，X+代表離子，必要時(shí)將如此所得式2蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化為其藥用鹽；或如上所定義的式5衍生物與帶有用酸敏感性保護(hù)基保護(hù)的伯氨基的式3’鹽衍生物反應(yīng)，然后脫去氨基保護(hù)基，必要時(shí)，將如此所得式2蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中X+為鈉離子或鉀離子。
22.如權(quán)利要求1所定義的其中R2為式3基團(tuán)，且R5不代表帶伯氨基的殘基的式2蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，該方法包括如權(quán)利要求20中所定義的式5衍生物與如權(quán)利要求20所定義的式3’酸鹽衍生物，在無水極性溶劑中于20—60℃的溫度下反應(yīng)4—15小時(shí)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中無水極性溶劑為丙酮或二甲基甲酰胺。
24.如權(quán)利要求1中所定義的其中R2代表帶有伯氨基的式3基團(tuán)的式2蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的制備方法，其包括與如權(quán)利要求20中所定義的式3’的酸鹽衍生物在極性非質(zhì)子溶劑中于20℃到60℃的溫度下反應(yīng)4—15小時(shí)，然后將形成的(N—保護(hù)的)酯衍生物溶解在有機(jī)溶劑中，并加入蒸餾水和鹽酸水溶液，在0℃到20℃溫度下攪拌30分鐘到2小時(shí)使其脫保護(hù)，分離并凍干水相，這樣就得到如權(quán)利要求1中定義的式2的相應(yīng)C14酯衍生物的可溶性鹽酸銨鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中酸敏感性基團(tuán)為二苯基亞甲基，在脫保護(hù)步驟中所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中極性非質(zhì)子溶劑為丙酮或二甲基甲酰胺。
27.權(quán)利要求1中所要求的在本文中所具體定義的化合物。
28.如權(quán)利要求1中所定義的化合物的制備方法，該方法基本如實(shí)施例1—3中所述。
29.含有藥用稀釋劑或載體和作為活性成分的權(quán)利要求1中定義的式1或2的蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽的藥物組合物。
30.權(quán)利要求1中所定義的式1或2蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽，其用于人或動物體的治療方法中。
31.權(quán)利要求30的蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽，其用作抗腫瘤藥。
全文摘要
式1或2的蒽環(huán)糖甙化合物或其藥用鹽具有抗腫瘤活性，其中R
文檔編號A61K31/704GK1117734SQ94191153
公開日1996年2月28日 申請日期1994年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月13日
發(fā)明者A·巴吉奧逖, M·卡魯索, M·格朗迪, M·里帕蒙逖, A·蘇拉托 申請人:藥制品公司