專利名稱：破壞過(guò)氧化氫的組合物和方法
發(fā)明的背景本發(fā)明涉及破壞過(guò)氧化氫，例如用于消毒接觸透鏡等透鏡的過(guò)氧化氫。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于快速和有效地破壞過(guò)氧化氫并消毒，且最好是清潔這些透鏡，同時(shí)減少因消毒透鏡所引起的眼睛刺激作用的組合物與方法。
使用者應(yīng)定期消毒和清潔接觸透鏡，以防止可能同帶接觸透鏡有關(guān)的感染或?qū)ρ劬Φ钠渌泻τ绊?。目前，有幾種可使使用者在帶用期間清潔和消毒他(她)的接觸透鏡的不同的常規(guī)體系和方法。這些常規(guī)清潔和消毒體系可以分為“熱”和“冷”體系。熱體系需要利用加熱消毒接觸透鏡，而冷體系則在室溫下使用化學(xué)消毒劑來(lái)消毒透鏡。
屬于冷消毒體系的是過(guò)氧化氫消毒體系。消毒過(guò)氧化氫溶液能有效地殺死可能污染接觸透鏡的細(xì)菌和真菌。但是，如果不破壞即分解、中和、失活或化學(xué)還原殘留的過(guò)氧化氫，這些殘留在消毒后的接觸透鏡上的過(guò)氧化氫即可引起對(duì)眼睛的刺激、灼傷或創(chuàng)傷。因此，為了讓使用者能夠安全和舒適地帶用經(jīng)消毒的接觸透鏡，有必要破壞在含消毒后的接觸透鏡的液體介質(zhì)中殘留的過(guò)氧化氫。用于消毒接觸透鏡的液體介質(zhì)(不包括含在其中的過(guò)氧化氫)應(yīng)是基本上等滲的，例如與人眼睛等滲壓，并且優(yōu)選為眼科學(xué)上可接受的，從而減少因在使用者眼內(nèi)放置消毒透鏡而出現(xiàn)問(wèn)題的機(jī)會(huì)。
過(guò)氧化氫酶、特別是牛過(guò)氧化氫酶(例如得自牛肝的過(guò)氧化氫酶)已被有效地用于促進(jìn)接觸透鏡消毒劑中殘留過(guò)氧化氫的破壞(例如參見(jiàn)Giefer的美國(guó)專利4,585,488)。雖然牛過(guò)氧化氫酶在這種與接觸透鏡相關(guān)的過(guò)氧化氫分解中是很有用的，但利用一種更富活性和/或穩(wěn)定的制劑來(lái)促進(jìn)破壞過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑將是有利的。
由非牛來(lái)源得到的其他過(guò)氧化氫酶是已知的，例如用于分解工業(yè)廢水中較低濃度(百萬(wàn)分之幾范圍(ppm))過(guò)氧化氫的制劑。Baker的美國(guó)專利2,635,069中公開(kāi)了使用得自霉菌，如黃青霉、青霉菌和黑曲霉的過(guò)氧化氫酶，在例如制造皮衣、泡沫橡膠、紡織品、服飾、肥皂和食品等的工業(yè)條件下分解過(guò)氧化氫。Beers，Jr.的美國(guó)專利3,123,539中公開(kāi)了得自細(xì)菌如Micrococcus lysodeikticus的過(guò)氧化氫酶比得自其他來(lái)源的過(guò)氧化氫酶更富活性。該專利并沒(méi)有公開(kāi)過(guò)氧化氫酶的任何特定用途。然而，據(jù)本發(fā)明人所知，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)或提示任何非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶在接觸透鏡消毒中的應(yīng)用。
一直需要有一種接觸透鏡保養(yǎng)體系，用于迅速而有效地消毒、優(yōu)選清潔接觸透鏡，以使消毒后的透鏡能夠安全而舒適地帶用。
發(fā)明概要已發(fā)現(xiàn)了可用于消毒、優(yōu)選清潔透鏡、優(yōu)選接觸透鏡，以及可用于破壞殘留過(guò)氧化氫消毒劑的組合物和方法。相對(duì)于例如牛過(guò)氧化氫酶，這些組合物和方法具有非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶的改善的性能的優(yōu)點(diǎn)。目前有用的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶一以下稱為NMDC不僅在這種應(yīng)用中比牛過(guò)氧化氫酶活性更高，而且已發(fā)現(xiàn)這種NMDC較牛過(guò)氧化氫酶穩(wěn)定性更好。
這種改善的穩(wěn)定性有利于商業(yè)化生產(chǎn)和銷售包含這些NMDC的接觸透鏡保養(yǎng)產(chǎn)品。例如，在制造期間，如在生產(chǎn)含NMDC的片劑期間，NMDC常常具有改善的活性穩(wěn)定性。另外，NMDC的改善的穩(wěn)定性使之有更長(zhǎng)的有效產(chǎn)品貯存壽命。再者，本發(fā)明的NMDC優(yōu)選在高溫下和更寬的pH范圍內(nèi)比牛過(guò)氧化氫酶更為穩(wěn)定。這一穩(wěn)定性優(yōu)點(diǎn)使人們?cè)谶x擇消毒接觸透鏡的條件時(shí)有更多的余地。實(shí)際上可以選擇這些條件以確保迅速面有效地進(jìn)行透鏡消毒，而不必過(guò)多考慮這些條件對(duì)過(guò)氧化氫酶的作用的干擾。還有，目前有用的NMDC與牛過(guò)氧化氫酶相比在高濃度過(guò)氧化氫(如用于接觸透鏡消毒的過(guò)氧化氫)中不易失活。相對(duì)于同樣起始活性量的牛過(guò)氧化氫酶來(lái)說(shuō)，這一特征使其更迅速地破壞過(guò)氧化氫，或者相對(duì)于達(dá)到某一效果所需的牛過(guò)氧化氫酶的量，使用較小量的NMDC即可得到差不多的過(guò)氧化氫分解效果。
在一寬范圍的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及破壞過(guò)氧化氫的方法這種方法包括在其量可有效地促進(jìn)液體介質(zhì)中基本上所有的過(guò)氧化氫的破壞的NMDC存在下，使透鏡與含有過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)接觸。用于本發(fā)明方法的NMDC優(yōu)選由微生物(例如選自細(xì)菌、真菌如霉菌，及其混合物的微生物)的作用的得到過(guò)氧化氫酶。特別有用的NMDC包括由藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物的作用得到的過(guò)氧化氫酶。接觸步驟中的接觸透鏡優(yōu)選在接觸期間或接觸之前經(jīng)過(guò)過(guò)氧化氫的作用而消毒。
本發(fā)明的另一個(gè)寬范圍的方案提供了消毒接觸透鏡的方法。該方法包括使接觸透鏡與含有接觸透鏡消毒量的過(guò)氧化氫的第一液體介質(zhì)接觸。該接觸發(fā)生在對(duì)消毒接觸透鏡有效的條件下。使消毒后的透鏡在NMDC存在下與含有過(guò)氧化氫的第二液體介質(zhì)接觸，其中NMDC的量足以有效地促進(jìn)第二液體介質(zhì)中基本上所有的過(guò)氧化氫的消除。在一個(gè)特別有用的實(shí)施方案中，第一體介質(zhì)和第二液體介質(zhì)是同樣的液體介質(zhì)，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上等滲的水成液體介質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，上面提到的兩接觸步驟至少部分地在同一時(shí)間發(fā)生。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物。在一個(gè)寬的方面，本發(fā)明涉及含有基本上等滲的、優(yōu)選眼可接受的含NMDC的水成液體介質(zhì)的組合物?；旧系葷B的水成液體介質(zhì)優(yōu)選包含pH控制有效量的緩沖成分。在本發(fā)明的另一個(gè)寬的方面中，提供了包含液體介質(zhì)的組合物，所說(shuō)的液體介質(zhì)中含有接觸透鏡和接觸透鏡消毒量的過(guò)氧化氫。在這些組合物中，所提供的NMDC的量足以在其釋放于液體介質(zhì)中后有效地促進(jìn)液體介質(zhì)中基本上所有的過(guò)氧化氫的分解。
在本發(fā)明的另一個(gè)寬的方面中，提供了含有下述成分的組合物可有效地促進(jìn)過(guò)氧化氫的破壞的NMDC；和屏敝成分(barriercomponent)，該成分在組合物與含過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)(以下稱為HPLM)開(kāi)始接觸后可有效地使NMDC在HPLM中的釋放延遲一段時(shí)間。所存在的NMDC的量?jī)?yōu)選可有效地促進(jìn)其中釋放有組合物的HPLM中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞。
對(duì)發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明在使用過(guò)氧化氫消毒受益于定期消毒的所有類型的透鏡(例如接觸透鏡)方面很有益處。這些透鏡可由任何適當(dāng)?shù)牟牧匣驈?fù)合材料制成，并可以做成基本上不受過(guò)氧化氫、本發(fā)明組合物或方法的有害影響的任何適當(dāng)?shù)男螤睢?br> 本發(fā)明利用了如下發(fā)現(xiàn)即非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶可提供一種或多種實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)，例如相對(duì)于牛過(guò)氧化氫酶，在破壞過(guò)氧化氫的接觸透鏡消毒劑中的穩(wěn)定性提高。由一種或多種微生物、優(yōu)選選自細(xì)菌、真菌及其混合物的微生物的作用得到的NMDC是特別有用的。用由選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物的微生物的作用獲得的NMDC可收到極好的效果。
在一個(gè)實(shí)施方案中提供了破壞過(guò)氧化氫的方法。這些方法包括使接觸透鏡與含有過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)、優(yōu)選水成液體介質(zhì)在NMDC存在下接觸，其中NMDC的量可有效地促進(jìn)液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞，優(yōu)選在接觸步驟開(kāi)始后大約3或4小時(shí)內(nèi)達(dá)到這一點(diǎn)。
本方法優(yōu)選涉及例如在接觸期間或之前，借助過(guò)氧化氫的作用消毒液體介質(zhì)中的接觸透鏡。
在另一實(shí)施方案中，提供了消毒接觸透鏡的方法。這類方法包括使接觸透鏡與含有接觸透鏡消毒量的過(guò)氧化氫的第一液體介質(zhì)接觸。該接觸發(fā)生在可有效地消毒接觸透鏡的條件下。在促進(jìn)第二液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫破壞有效量的NMDC存在下，使經(jīng)過(guò)消毒的透鏡與含有過(guò)氧化氫的第二液體介質(zhì)、優(yōu)選水成液體介質(zhì)接觸。一旦基本上所有過(guò)氧化氫均被破壞，即可從第二液體介質(zhì)中取出已消毒的接觸透鏡，并直接放入眼中，安全并舒適地帶用。另外，還可從第二液體介質(zhì)中取出消毒后的接觸透鏡，用鹽水溶液或其他適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)沖洗以除去透鏡上殘留的過(guò)氧化氫酶，然后放入眼中，安全并舒適地帶用。優(yōu)選第一液體介質(zhì)和第二液體介質(zhì)相同，或者至少是衍生于相同的液體介質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含基本上等滲的含NMDC的水成液體介質(zhì)的組合物。這種基本上等滲的水成液體介質(zhì)優(yōu)選包含pH控制有效量的緩沖成分，更優(yōu)選將液體介質(zhì)的pH有效地控制在大約3至10(例如大約6至8)范圍內(nèi)的緩沖成分。
還提供了含有如本文所述的液體介質(zhì)、接觸透鏡和NMDC的組合物。液體介質(zhì)含有接觸透鏡消毒量的過(guò)氧化氫。NMDC的含量可在釋放到液體介質(zhì)中后有效地促進(jìn)液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞。
在一特別有用的實(shí)施方案中，提供了導(dǎo)致NMDC緩釋的組合物。在該實(shí)施方案中，NMDC的量可有效促進(jìn)過(guò)氧化氫的分解。提供了在組合物開(kāi)始與HPLM接觸后可有效地使NMDC在HPLM中的釋放延遲一段時(shí)間的屏敝成分。在該實(shí)施方案中，NMDC的量可有效地促進(jìn)釋放有組合物的HPLM中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞。
雖然按照本發(fā)明可以使用任何數(shù)目的NMDC過(guò)氧化氫酶，但優(yōu)選該NMDC是由一種或多種微生物、優(yōu)選選自細(xì)菌、真菌及其混合物的一種或多種微生物的作用得到的NMDC。
可使用常規(guī)的和眾所周知的方法和技術(shù)制備這類NMDC。因此，本文不再詳細(xì)描述這些制備方法和技術(shù)，而且它們也不被看作是本發(fā)明的一部分。
如果NMDC是由藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物的作用得到的，則可達(dá)到極好的效果。
所使用的NMDC的量?jī)?yōu)選足以破壞存在于釋放有NMDC的HPLM中的所有過(guò)氧化氫?？梢允褂眠^(guò)量的NMDC。但應(yīng)避免太大過(guò)量的NMDC，例如超過(guò)破壞HPLM中所有過(guò)氧化氫所需量的約300％，因?yàn)檫@樣太大過(guò)量的NMDC可能會(huì)引起消毒的透鏡和/或安全與舒適帶用這種消毒的透鏡方面的問(wèn)題。NMDC的量?jī)?yōu)選為每毫升液體介質(zhì)大約10至約1000、更優(yōu)選大約20至約800個(gè)過(guò)氧化氫酶活性單位。所使用的NMDG的量不僅取決于欲破壞的過(guò)氧化氫的量，面且還取決于所使用的特定NMDC。例如，如果過(guò)氧化氫酶是是由藤黃微球菌的作用得到的，在含有約3％(w/v)過(guò)氧化氫的水溶液中，每毫升溶液優(yōu)選使用約100至約1000個(gè)過(guò)氧化氫酶活性單位；如果過(guò)氧化氫酶是由黑曲霉的作用的得到的，每毫升溶液優(yōu)選使用約10至約200個(gè)過(guò)氧化氫酶活性單位。
在本發(fā)明中，優(yōu)選使用消毒量的過(guò)氧化氫。消毒量?jī)?yōu)選指在3小時(shí)內(nèi)使微生物含量降低1個(gè)對(duì)數(shù)值的量。更優(yōu)選的是所用過(guò)氧化氫的量可在1小時(shí)內(nèi)使微生物負(fù)載量降低1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。最優(yōu)選的是所用過(guò)氧化氫量可使微生物負(fù)載量在10分鐘或更少時(shí)間內(nèi)減少1個(gè)對(duì)數(shù)單位。已知過(guò)氧化氫水溶液、優(yōu)選含有約0.5％至約6％過(guò)氧化氫的過(guò)氧化氫水溶液是接觸透鏡的有效消毒溶液。這些溶液能夠有效地殺死可見(jiàn)于接觸透鏡上的細(xì)菌和真菌及其他微生物。
選擇所用的液體介質(zhì)使之對(duì)被處理的透鏡及被處理透鏡的帶用者無(wú)實(shí)質(zhì)性的有害影響。配制液體介質(zhì)以允許、優(yōu)選有利于本發(fā)明的透鏡處理。液體介質(zhì)優(yōu)選為水基的，更優(yōu)選為基本上等滲的水成液體介質(zhì)。特別有用的水成液體介質(zhì)是從鹽水例如常規(guī)鹽水溶液或緩沖鹽水溶液制得的。在消毒接觸期間，水成液體介質(zhì)的pH優(yōu)選在大約2或3至9的范圍內(nèi)。在破壞殘留的過(guò)氧化氫消毒劑期間，水成液體介質(zhì)的pH優(yōu)選為大約3或更高，例如大約10或大約6至約8。
某些NMDC(例如由黑曲霉的作用得到的過(guò)氧化氫酶)的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是能夠在相對(duì)于牛過(guò)氧化氫酶的有效pH范圍更寬的pH范圍內(nèi)有效地發(fā)揮破壞過(guò)氧化氫的功能。這一特征允許在常常是優(yōu)選的酸性條件下進(jìn)行消毒，并且在同樣的酸性條件下開(kāi)始破壞過(guò)氧化氫。因此，由于不必等到使HPLM與NMDC接觸前上調(diào)液體介質(zhì)的pH，從而減少了破壞所有過(guò)氧化氫所需的時(shí)間。到破壞過(guò)氧化氫的過(guò)程完成時(shí)，液體介質(zhì)的pH優(yōu)選在約6至約8的范圍內(nèi)。
所使用的液體介質(zhì)(例如水成液體介質(zhì))優(yōu)選含有緩沖成分，其含量可有效地使液體介質(zhì)的pH保持在所期望的范圍內(nèi)。該緩沖成分可以存在于液體介質(zhì)中和/或可被引入液體介質(zhì)中，例如單獨(dú)地或與一種或多種其他有用的成分如與NMDC合并引入。適用的緩沖成分或可使用的緩沖熱是那些在接觸透鏡保養(yǎng)產(chǎn)品中常用的緩沖成分或緩沖劑。有用的緩沖成分的例子包括具有碳酸鹽官能度、碳酸氫鹽官能度、磷酸鹽官能度、硼酸鹽官能度等的緩沖成分及其混合物。緩沖成分可以是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選在被消毒的透鏡與HPLM接觸的大致同一時(shí)間開(kāi)始與HPLM接觸的固體組合物除了可以有效地消毒透鏡外，還可有效地破壞保留在液體介質(zhì)中的殘余過(guò)氧化氫，從而可從液體介質(zhì)中取出經(jīng)消毒的透鏡并放入眼內(nèi)，安全并舒適地帶用。這種固體組合物可以以至少一種劑型存在，如片劑、膠囊劑、一種或多種固體顆粒劑、粒劑等，該組合物包括包衣部分，如核心片劑和屏敝或緩釋成分。包衣部分或核心包含NMDC。屏敝成分的作用是使NMDC由包衣部分向HPLM中的釋放延遲一段時(shí)間，優(yōu)選足以使透鏡被消毒的時(shí)間。屏敝成分優(yōu)選基本上包圍或包被著包衣部分。
可利用本領(lǐng)域中常規(guī)的和已知的任何一種適當(dāng)方法實(shí)現(xiàn)NMDC向液體介質(zhì)中的緩釋。例如，屏蔽成分的提供方法如下可以用緩慢溶解的包衣材料包裹含有NMDC的核心片劑、丸劑、粒劑或其他顆粒劑等，其中所說(shuō)的包衣材料可以最終完全或部分地溶于液體介質(zhì)中；或者將NMDC包含在可使其慢慢浸出的母體中。另外，也可以用緩慢溶解的材料包被母體，以便延緩緩慢釋放的開(kāi)始時(shí)間。 NMDC的緩釋形式優(yōu)選為在延遲期間基本上不發(fā)生釋放，隨后在延遲期間終止時(shí)迅速并且基本上完全地釋放NMDC。這種效果可通過(guò)用緩慢溶解的包衣包裹NMDC而達(dá)到。
適于作為包衣或母體的屏敝成分包括水溶性乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇；水溶性蛋白質(zhì)；多糖及纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；藻酸及其鹽以及其他衍生物等，以及它們的混合物。
雖然優(yōu)選多層(包括核心和包被層)片劑或丸劑，但本發(fā)明組合物的緩釋制劑可以以任何其他適當(dāng)劑型存在，例如粉末團(tuán)塊、顆粒劑等。緩釋技術(shù)是本領(lǐng)域中已知的，例如參見(jiàn)Controlled DrugDelivery，2nd Ed.，Joseph R.Robinson & Vincent H.L.Lee，Eds.，Marcel Dekker，Inc.，New York，1987。
所用屏敝成分的量在本發(fā)明中并不嚴(yán)格，只要這種屏敝成分能發(fā)揮本文所述的功能即可。屏敝成分的量以NMDC的重量為基準(zhǔn)可以在約1％或約5％至大約1000％或更多的范圍內(nèi)。
可用本領(lǐng)域常規(guī)的和已知的許多方法中的任何一種適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)制備本發(fā)明的固體組合物。大體上可根據(jù)所需的組合物劑型來(lái)選擇備方法。在一特別有用的實(shí)施方案中，使用壓片方法(如常規(guī)壓片方法)制備片劑形式的本發(fā)明固體組合物。在壓制本發(fā)明組合物的片劑時(shí)，可使用各種常規(guī)制片添加劑，如糖基賦形劑(例如乳糖)、表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯二醇單烷基醚、烷芳基乙氧基化物或糖酯)，以及水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)。
在一個(gè)特別有用的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物進(jìn)一步包含至少一種可有效地破壞接觸透鏡上的有機(jī)物殘?jiān)拿浮Ｔ谡Ｊ褂媒佑|透鏡期間，在其上形成的有機(jī)物殘?jiān)念愋桶ɑ诘鞍椎暗?、基于粘蛋白的、基于脂質(zhì)的和基于碳水化合物的有機(jī)物殘?jiān)?。一個(gè)接觸透鏡上可以存在一種或多種類型的有機(jī)物殘?jiān)?br> 所使用的酶可以選自常規(guī)用于酶促清潔接觸透鏡的過(guò)氧化氫活性酶。例如在Huth等人的美國(guó)再公布專利32,672和Karageozian等人的美國(guó)專利3,910,296公開(kāi)的許多酶均可用于本發(fā)明。這些專利全文列入本文作為參考文獻(xiàn)。有用的酶選自蛋白水解酶、脂酶及其混合物。優(yōu)選的蛋白水解酶是基本上不含硫氫基或二硫鍵的酶，因?yàn)檫@些基團(tuán)可能與HPLM中的活性氧反應(yīng)而破壞酶的活性。也可以使用金屬蛋白酶，即那些含有與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣、鎂或鋅等二價(jià)金屬離子的酶。
一組更優(yōu)選的蛋白水解酶是絲氨酸蛋白酶，特別是衍生于桿菌和鏈霉菌屬細(xì)菌和黑曲霉屬霉菌的蛋白水解酶。在該組酶中，更優(yōu)選的酶是普遍稱為枯草桿菌蛋白酶的衍生的堿性蛋白酶。有關(guān)參考文獻(xiàn)包括Deayl L.，Moser，P.W.and Wildi，B.S.，＂Proteases of theGenus Bacillus.II Alkaline Proteases＂，Biotechnology andBioengineering，Vol.XII，pp.213-249(1970)和Keay，L.andMoser，P.W.，＂Differentiation of Alkaliae Proteases fromBacillus Species＂，Biochemical and Biophysical Research Comm.，Vol.34，No.5，pp.600-604(1969)。
枯草桿菌蛋白酶分成兩個(gè)亞類，即枯草桿菌蛋白酶A和枯草桿菌蛋白酶B。分在枯草桿菌蛋白酶A類中的是衍生于枯草芽孢桿菌、地衣形芽孢桿菌和短小芽孢桿菌的酶。該亞類中的生物體幾乎不產(chǎn)生中性蛋白酶或淀粉酶。枯草桿菌蛋白酶B亞類由來(lái)自例如枯草芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌淀粉糖化變種(B.subtilis var.amylosacchariticus)、淀粉液化芽孢桿菌(B.amy1o1iquefaciens)和枯草芽孢桿菌NRRLB3411等生物體的酶構(gòu)成。這些生物體產(chǎn)生中性蛋白酶和淀粉酶，水平大約與它們的堿性蛋白酶生產(chǎn)水平差不多。其中特別有用的是一種或多種來(lái)自枯草桿菌蛋白酶A亞類的酶。
另外，其他優(yōu)選的酶是例如胰酶、胰蛋白酶、膠原酶、角蛋白酶、羧化酶、氨基肽酶、彈性蛋白酶和曲霉肽酶A與B、鏈霉蛋白酶E(來(lái)自S.griseus)和dispase(得自多粘芽孢桿菌)。
本發(fā)明的實(shí)施中將使用有效量的酶。所說(shuō)的有效量是可在合理的時(shí)間內(nèi)(例如過(guò)夜)從正常帶用的透鏡上除去基本上所有的至少一種類型的有機(jī)物殘?jiān)璧拿噶?。這一標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)有正常透鏡上有機(jī)物殘?jiān)逊e歷史的接觸透鏡帶用者，而不是可能在一次或另一次明顯地增加了有機(jī)物殘?jiān)逊e量，從而推薦每天、或每2天或3天清洗的很小數(shù)目的帶用者人群。
有效的清洗所需的酶量將取決于幾個(gè)因素，包括酶的固有活性及其與所存在的過(guò)氧化氫間相互作用的程度。
作為基本標(biāo)準(zhǔn)，每次透鏡處理中工作溶液應(yīng)含有足夠的酶，以提供約0.001至約3Anson單位的活性，優(yōu)選為約0.01至約1Anson單位?？梢允褂酶呋蜉^低些的酶量。
酶活性是pH依賴性的，所以對(duì)于任何一種給定的酶，都有一個(gè)該酶發(fā)揮最佳功能的特定pH范圍?？墒褂靡阎夹g(shù)很容易地確定所說(shuō)的pH范圍。
可以適當(dāng)?shù)亟M構(gòu)包含這些透鏡清潔酶的本發(fā)明固體組合物，使組合物在相對(duì)于組合物的其他一種或多種成分的任何時(shí)間向它所接觸的液體介質(zhì)中釋放酶，條件是所釋放的酶能在液體介質(zhì)中當(dāng)時(shí)的條件下有效地完成如本文所述的清潔功能。在一個(gè)特別有用的實(shí)施方案中，清潔酶是在NMDC被釋放之前或基本上同時(shí)釋放到液體介質(zhì)中的。
可以通過(guò)下述方法利用本發(fā)明組合物消毒、優(yōu)選清潔接觸透鏡如果該組合物包含液體介質(zhì)，使待消毒的透鏡與本發(fā)明組合物接觸，或者可使透鏡與組合物和液體介質(zhì)的混合物在有效地消毒透鏡的條件下接觸。
在組合物中含有有機(jī)物殘?jiān)宄傅那闆r下，液體介質(zhì)中接觸透鏡上的這類有機(jī)物殘?jiān)材鼙挥行У厍宄簟＿@種清潔作用可以在透鏡被消毒之前，在透鏡被消毒之時(shí)和被消毒后發(fā)生。
優(yōu)選直到透鏡已與液體介質(zhì)接觸如浸在液體介質(zhì)中足夠長(zhǎng)時(shí)間、優(yōu)選約1分鐘到約4小時(shí)、更優(yōu)選約5分鐘到約1小時(shí)，NMDC才被釋放到液體介質(zhì)中，以有效地消毒透鏡。另外，優(yōu)選在NMDC開(kāi)始釋放到液體介質(zhì)中之后小于約3至約4小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選小于約1小時(shí)、更優(yōu)選小于約30分鐘內(nèi)使液體介質(zhì)中基本上所有的過(guò)氧化氫均被破壞。
消毒接觸優(yōu)選在使液體介質(zhì)基本上保持液態(tài)的溫度下，在例如約5至約15ml HPLM中進(jìn)行。接觸溫度優(yōu)選為約0℃至約100℃、更優(yōu)選為約10℃至約60℃、進(jìn)一步優(yōu)選為約15℃至約30℃。方便和適宜的接觸溫度為室溫溫度左右。接觸時(shí)間優(yōu)選能夠有效地消毒被處理的透鏡。
在此消毒接觸之后，NMDC即可被釋放到液體介質(zhì)中以破壞殘留的過(guò)氧化氫。該“過(guò)氧化氫破壞”接觸可以在與消毒接觸相同的溫度條件下進(jìn)行。該接觸時(shí)間要足以破壞存在于液體介質(zhì)中的所有過(guò)氧化氫。NMDC可以以本文中所述的緩釋的形式存在。另外，可從HPLM中取出消毒后的透鏡，將其置于例如大約5ml至約15ml含有NMDC的另一份液體介質(zhì)中并與之接觸，以破壞消毒過(guò)的透鏡所攜帶的過(guò)氧化氫。這種“單獨(dú)的”接觸可以在與消毒接觸相同的溫度條件下進(jìn)行。該接觸的時(shí)間足以破壞存在于液體介質(zhì)中的所有過(guò)氧化氫，例如少于約3小時(shí)或約4小時(shí)，優(yōu)選少于約1小時(shí)或約30分鐘。
在這樣的接觸之后，液體介質(zhì)優(yōu)選基本上不含過(guò)氧化氫，可從該液體介質(zhì)中取出消毒過(guò)的透鏡，并直接放在眼睛內(nèi)，安全并舒適地帶用。此外，可以例如使用鹽水溶液沖洗經(jīng)過(guò)消毒的透鏡，使其在被放入眼中之前除去酶。
下列非限制性實(shí)施例是舉例說(shuō)明本發(fā)明的某些方面。
實(shí)施例1和2試驗(yàn)一系列NMDC樣品以確定壓制片劑對(duì)過(guò)氧化氫酶活性所產(chǎn)生的影響。
選擇由藤黃微球菌的作用所得到的過(guò)氧化氫酶作為第一組合物(實(shí)施例1)。按照從牛過(guò)氧化氫酶生產(chǎn)用于破壞過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑的過(guò)氧化氫酶片劑的常規(guī)壓片條件，對(duì)由Solvay Enzymes公司出售的4個(gè)不同生產(chǎn)批號(hào)的該過(guò)氧化氫酶產(chǎn)品作同樣的壓片處理。該過(guò)氧化氫酶的分子量為225,000至250,000，比活性大于65,000國(guó)際單位(IU)/mg。該產(chǎn)品的蛋白質(zhì)純度在97％以上。
同樣，選擇由黑曲霉的作用所得到的過(guò)氧化氫酶作為第二組合物(實(shí)施例2)。接上述壓片處理?xiàng)l件對(duì)由Genencor公司出售的2個(gè)不同生產(chǎn)批號(hào)的該過(guò)氧化氫酶產(chǎn)品，以及由Purified Protein公司出售的2個(gè)不同生產(chǎn)批號(hào)的該過(guò)氧化氫酶產(chǎn)品進(jìn)行壓片處理。這些過(guò)氧化氫酶的分子量約為323,000，比活性為約7,000至12,000IU/mg，蛋白質(zhì)純度大于97％。
常規(guī)用于破壞過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑的牛肝過(guò)氧化氫酶的分子量約為240,000，比活性大于65,000IU/mg，蛋白質(zhì)純度大于97％。
分別計(jì)算上述8批過(guò)氧化氫酶的理論活性。使用常規(guī)方法分別試驗(yàn)由這8批過(guò)氧化氫酶制成的片劑，確定片劑的實(shí)際過(guò)氧化氫酶活性。這些試驗(yàn)的結(jié)果如下實(shí)施例1理論活性 實(shí)際活性 損失，％片劑 A7704 6880 10.7片劑 B5910 5118 13.4片劑 C5501 5533 0片劑 D7020 6450 8.1平均8.0實(shí)施例2片劑 A875 651 25.6片劑 B1686 1653 2.0片劑 C1228 1160 5.5片劑 D2606 2234 14.3平均 11.8在相似條件下，得自牛肝的過(guò)氧化氫酶的理論活性損失平均為24.0％。
這些結(jié)果表明，在經(jīng)受壓片條件時(shí)，藤黃微球菌過(guò)氧化氫酶和黑曲霉過(guò)氧化氫酶明顯比得自牛肝的過(guò)氧化氫酶更加穩(wěn)定。這種壓片條件是在制造接觸透鏡消毒劑破壞組合物時(shí)過(guò)氧化氫酶經(jīng)受的代表性條件。事實(shí)上，這些結(jié)果表明，上述NMDC可比牛過(guò)氧化氫酶更為有效地和充分地以壓制片劑形式用于破壞過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑。
實(shí)施例3和4將含有得自藤黃微球菌和黑曲霉的過(guò)氧化氫酶和牛過(guò)氧化氫酶的片劑在45℃下保持90天。取這些片劑的各一部分在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、第30天、60天和90天時(shí)分別進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其過(guò)氧化氫酶活性。
這些試驗(yàn)的結(jié)果如下所示時(shí)間(天)原料來(lái)源0 306090活性(占起始活性的百分?jǐn)?shù))藤黃微球菌 5018 3508 2997 2177(100％) (70％)(60％) (43％)黑曲霉 2120 1464 1221 729(100％) (69％)(58％) (34％)牛肝 5319 2242 634 404(100％) (42％)(12％) (7.6％)
這些試驗(yàn)表明，NMDG的穩(wěn)定性明顯大于牛過(guò)氧化氫酶的穩(wěn)定性。因此，由藤黃微球菌和黑曲霉的作用所得到的過(guò)氧化氫酶具有更長(zhǎng)的有效貯存壽命，進(jìn)行使之更適于制備消費(fèi)品，如與接觸透鏡相關(guān)的產(chǎn)品。
實(shí)施例5使含有由藤黃微球菌的作用所得到的過(guò)氧化氫酶和牛過(guò)氧化氫酶的水成液體組合物在45℃下保持90天。在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、第30天、60天和90天分別取這些材料的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其過(guò)氧化氫酶活性。
這些試驗(yàn)的結(jié)果如下所示時(shí)間(天)原料來(lái)源 0 306090活性(占起始活性的百分?jǐn)?shù))藤黃微球菌244 265 261 253(100％)(109％) (107％) (104％)牛肝 500 325 306 176(100％)(65％)(61％)(35％)這些結(jié)果表明，相對(duì)于牛過(guò)氧化氫酶，NMDG在液體介質(zhì)中的穩(wěn)定性提高。用于接觸透鏡保養(yǎng)的某些產(chǎn)品包括存在于液體介質(zhì)中的過(guò)氧化氫酶。這些結(jié)果表明，相對(duì)于含牛過(guò)氧化氫酶的類似液體產(chǎn)品，這些含有NMDC的液體產(chǎn)品的貯存壽命提高。
從上面的實(shí)施例可以清楚地看出，在接觸透鏡處理中，本發(fā)明使用的NMDC比常規(guī)使用的牛過(guò)氧化氫酶更穩(wěn)定。
實(shí)施例6制備具有被緩釋層包繞的核心藥片的多層片劑。多層片劑的組成如下核心藥片氯化鈉89.4mg磷酸二氫鈉(無(wú)水) 12.5mg磷酸氫鈉一水合物(無(wú)水)0.87mg聚乙二醇(分子量約3350)1.05mg凍干的衍生于藤黃微球菌的過(guò)氧化氫酶7020單位包衣層羥丙基甲基纖維素 8mg按下述方法用多層片劑消毒常規(guī)軟接觸透鏡在室溫下預(yù)備10ml 3％(w/v)的過(guò)氧化氫的水溶液。將待消毒的接觸透鏡和多層片劑同時(shí)放入溶液中。大約45分鐘內(nèi)，溶液基本上保持平靜，即基本上不冒泡(放出氣體)。在繼后約2小時(shí)內(nèi)，溶液冒泡。過(guò)了這段時(shí)間后，溶液變得平靜并保持這種狀態(tài)。接觸透鏡放入溶液中后3小時(shí)，將其從溶液中取出，用鹽水溶液沖洗掉過(guò)氧化氫酶并放入帶用者眼內(nèi)。發(fā)現(xiàn)接觸透鏡已被有效地消毒。另外，透鏡帶用者沒(méi)有因帶用此消毒后的接觸透鏡而感到不適或眼睛刺激。溶液冒泡即表示發(fā)生過(guò)氧化氫分解，而冒泡停止時(shí)則表示過(guò)氧化氫已分解完畢。
實(shí)施例7按實(shí)施例6所述方法制備多層片劑，不同的是包含足夠量的枯草桿菌蛋白酶A作為外層，以制成含10ppm(重量)該酶的片劑。
使用此含有清潔酶的片劑消毒和清潔附帶有蛋白質(zhì)基有機(jī)物殘?jiān)能浗佑|透鏡。在室溫下預(yù)備10ml 3％(w/v)的過(guò)氧化氫水溶液。在同一時(shí)間將待消毒和清潔的接觸透鏡與含清潔用酶的多層片劑放入溶液中。約45分鐘內(nèi)，溶液保持平靜。在繼后的大約2小時(shí)里，溶液冒泡。這段時(shí)間過(guò)后，溶液又變得平靜并保持。在接觸透鏡放入溶液中后10小時(shí)，取出透鏡并用鹽水溶液將酶洗掉，并放入帶用者的眼內(nèi)。發(fā)現(xiàn)接觸透鏡被有效地消毒并清除了蛋白質(zhì)基有機(jī)物殘?jiān)?。透鏡帶用者沒(méi)有因帶用此消毒和清潔過(guò)的接觸透鏡而感到不適或眼睛刺激。
實(shí)施例8制備核心藥片外包有緩釋層的多層片劑。此多層片劑的組成如下核心藥片氯化鈉 89.4mg磷酸二氫鈉(無(wú)水)12.5mg磷酸一氫鈉一水合物(無(wú)水)0.87mg聚乙二醇(分子量約3350) 1.05mg凍干的衍生于黑曲霉的過(guò)氧化氫酶 500單位包衣層羥丙基甲基纖維素8mg
按下述步驟用該多層片劑消毒常規(guī)的軟接觸透鏡在室溫下預(yù)備10ml 3％(w/v)的過(guò)氧化氫水溶液。將待消毒的接觸透鏡和多層片劑同時(shí)放入溶液中。約45分鐘時(shí)間內(nèi)，溶液基本上保持靜止。其后約2小時(shí)內(nèi)，溶液冒泡。這段時(shí)間過(guò)后，溶液復(fù)又靜止并保持。在接觸透鏡放入溶液中后3小時(shí)，取出接觸透鏡并用鹽水溶液洗掉過(guò)氧化氫酶，然后放入帶用者眼內(nèi)。發(fā)現(xiàn)接觸透鏡已被有效地消毒了。另外，帶用者沒(méi)有因帶用消毒后的接觸透鏡面感到不適或眼睛刺激。
實(shí)施例9按實(shí)施例8所述方法制備多層片劑，不同的是其中加入足夠量的枯草桿菌蛋白酶A作為片劑外層，以提供含有10ppm(重量)該酶的片劑。
用此含清潔酶的片劑消毒并清潔附有蛋白質(zhì)基有機(jī)物殘?jiān)能浗佑|透鏡。在室溫下預(yù)備10ml 3％(w/v)的過(guò)氧化氫的水溶液。將待消毒的接觸透鏡和含清潔酶的多層片劑同時(shí)放入溶液中。約45分鐘時(shí)間內(nèi)溶液基本上保持靜止。繼后約2小時(shí)內(nèi)溶液冒泡。這段時(shí)間過(guò)后，溶液復(fù)又靜止并保持。在接觸透鏡放入溶液中后10小時(shí)，取出接觸透鏡，用鹽水溶液洗掉酶，并直接放入帶用者眼內(nèi)。發(fā)現(xiàn)接觸透鏡被有效地消毒并清除了粘附的蛋白質(zhì)基有機(jī)物殘?jiān)?。透鏡帶用者沒(méi)有因帶用消毒并清潔的接觸透鏡而感到不適和眼睛刺激。
實(shí)施例10制備兩個(gè)單位劑量(10ml)組成如下的組合物組合物10A組合物10B氯化鈉0.85％ 0.85％磷酸二氫鈉七水合物0.402％ 0.402％磷酸一氫鈉一水合物0.091％ 0.091％Disodium Edate0.100％ 0.100％液體過(guò)氧化氫酶(1) 260單位/ml 60單位/ml(由藤黃微球菌的 (由黑曲霉的作用得到) 作用得到)純化水 加適量 加適量(1)這些液體過(guò)氧化氫酶各包含35-45％(重量)的甘油和10％(重量)的乙醇。
按下述方法分別用這些組合物破壞殘留的過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑在室溫下預(yù)備10ml 3％(w/v)的過(guò)氧化氫的水溶液。將待消毒的接觸透鏡在溶液中放置約20分鐘。然后從此過(guò)氧化氫溶液中取出已消毒的接觸透鏡，并放入10ml組合物11A或組合物11B中。約10分鐘后，從溶液內(nèi)取出消毒的接觸透鏡，在鹽水溶液中沖洗并放入帶用者眼內(nèi)。透鏡帶用者沒(méi)有因帶用消毒的接觸透鏡而感到不適或眼睛刺激。
實(shí)施例11制備組成如下的多次劑量(100ml)組合物組合物11A 組合物11B氯化鈉 0.60％ 0.60％硼酸鈉十水合物 0.32％ 0.42％硼酸 0.21％ 0.21％山梨酸 0.10％ 0.10％Disodium Edate 0.20％ 0.20％液體過(guò)氧化氫酶(1) 260單位/ml 60單位/ml(得自藤黃 (得自黑曲霉)微球菌)純化水 加適量 加適量(1)這些液體過(guò)氧化氫酶各包含35-45％(重量)的甘油和10％(重量)的乙醇。
按與實(shí)施例10基本上相似的方法，用各10ml組合物除去殘留的過(guò)氧化氫接觸透鏡消毒劑。從這些組合物中取出經(jīng)過(guò)消毒的接觸透鏡后，用鹽水溶液沖洗并放入帶用者的眼內(nèi)。透鏡帶用者沒(méi)有因帶用此消毒過(guò)的接觸透鏡而感到不適或眼睛刺激。
雖然供助各種具體實(shí)施例和實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)明確的是，本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例，而且可按本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)的各種不同方式實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.破壞過(guò)氧化氫的方法，該方法包括在其量可有效地促進(jìn)液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶存在下，使接觸透鏡與含有過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)接觸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶已由一種或多種微生物的作用得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自細(xì)菌、真菌及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物。
5.一種消毒接觸透鏡的方法，該方法包括使接觸透鏡與含有接觸透鏡消毒量的過(guò)氧化氫的第一液體介質(zhì)接觸，所說(shuō)的接觸在可有效地消毒所說(shuō)的接觸透鏡的條件下進(jìn)行；以及在其量可有效地促進(jìn)含有過(guò)氧化氫的第二液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶存在下，使所說(shuō)的消毒后的透鏡與所說(shuō)的第二液體介質(zhì)接觸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的第一液體介質(zhì)和所說(shuō)的第二液體介質(zhì)是相同的液體介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶已由一種或多種微生物的作用得到。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述一種或多種微生物選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的兩個(gè)接觸步驟至少部分地在同一時(shí)間發(fā)生。
10.包含基本上等滲的水成液體介質(zhì)的組合物，其中所說(shuō)的介質(zhì)中含有非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶已由一種或多種微生物的作用得到，且所說(shuō)的基本上等滲的水成液體介質(zhì)包含pH控制有效量的緩沖成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自細(xì)菌、真菌及其混合物，所說(shuō)的基本上等滲的水成液體介質(zhì)的pH值在約6至約8的范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物。
14.一種包含下列成分的組合物含有接觸透鏡和接觸透鏡消毒量的過(guò)氧過(guò)氫的液體介質(zhì)；和在釋放到所說(shuō)的液體介質(zhì)中后，其量可有效地促進(jìn)所說(shuō)液體介質(zhì)中基本上所有過(guò)氧化氫的破壞的非哺乳動(dòng)衍生的過(guò)氧化氫酶。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶已由一種或多種微生物的作用得到。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自細(xì)菌、真菌及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物。
18.一種包含下列成分的組合物可有效地促進(jìn)過(guò)氧化氫分解的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶；和在所說(shuō)的組合物開(kāi)始與含過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)接觸后，有效地使所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶在所說(shuō)含過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)中的釋放延遲一段時(shí)間的屏蔽成分。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中所說(shuō)的非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶已由一種或多種微生物的作用得到，且其含量可有效地促進(jìn)其中釋放有所說(shuō)的組合物的含過(guò)氧化氫的液體介質(zhì)中基本上所有的過(guò)氧化氫的破壞。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自細(xì)菌、真菌及其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所說(shuō)的一種或多種微生物選自藤黃微球菌、黑曲霉及其混合物。
全文摘要
公開(kāi)了破壞過(guò)氧化氫例如接觸透鏡消毒量之過(guò)氧化氫的組合物和方法。本發(fā)明利用非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶例如諸如藤黃微球菌、黑曲霉或其混合物等一種或多種微生物的作用所得到的過(guò)氧化氫酶，促進(jìn)過(guò)氧化氫的破壞。這種非哺乳動(dòng)物衍生的過(guò)氧化氫酶相對(duì)于常規(guī)用于這類與接觸透鏡相關(guān)的應(yīng)用的牛過(guò)氧化氫酶來(lái)說(shuō)具有改善的穩(wěn)定性等實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61L12/12GK1121316SQ94191163
公開(kāi)日1996年4月24日 申請(qǐng)日期1994年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月12日
發(fā)明者J·N·庫(kù)克, J·L·沃斯利 申請(qǐng)人:阿勒根公司