專利名稱：新的苯甲酰胺衍生物及其制法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺衍生物及其可藥用的鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及具有下列活性的新的苯甲酰胺衍生物及其藥物上可接受的鹽加壓素拮抗活性、血管舒張活性、降低血壓活性、抑制肝內(nèi)糖類釋放活性、抑制腎小球膜細(xì)胞生長(zhǎng)活性、排水性利尿活性、血小板聚集抑制活性、催產(chǎn)素拮抗活性等。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物組合物以及治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物下列疾病的方法高血壓、心力衰竭、腎機(jī)能不全、水腫、腹水、加壓素分泌紊亂綜合征、肝硬變、血鈉過少、血鉀過少、糖尿病或循環(huán)系統(tǒng)疾病、催產(chǎn)素有關(guān)的疾病[例如早產(chǎn)、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜炎等]等。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有上述活性的新的且有用的苯甲酰胺衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述苯甲酰胺衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供含有上述苯甲酰胺衍生物及其可藥用的鹽作為活性成份的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供使用上述苯甲酰胺衍生物及其可藥用的鹽治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物的上述疾病的治療方法。
已知某些苯甲酰胺衍生物可作為加壓素拮抗藥或催產(chǎn)素拮抗藥，例如國(guó)際專利公開號(hào)WO 91/05549和WO 94/0113以及日本專利申請(qǐng)公開號(hào)5-132466和5-320135。
本發(fā)明的目的化合物苯甲酰胺衍生物及其可藥用的鹽是新化合物并且可用下面通式(Ⅰ)表示 其中R1為氫或低級(jí)烷基;
R2為氫、低級(jí)烷基、鹵代(低級(jí))烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基;
R3和R4各自為氫、低級(jí)烷基或一起形成氧代;
R5為氫、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、被低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;
R6為氫、低級(jí)烷基或?；?
A為
其中R7為氫;被鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；?、雜環(huán)基、羥基或保護(hù)的羥基任意取代的低級(jí)烷基;或?；?
R8和R9各自為氫或一起形成氧代或硫代;或R7和R8一起形成一個(gè)化學(xué)鍵;
R9為低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基任意取代的N-低級(jí)烷基哌嗪基或低級(jí)烷硫基;
R10為氫;
R11為氫、羥基、被?；我馊〈牡图?jí)烷基氨基或低級(jí)烷基;或R10和R11一起形成氧代或被?；我馊〈牡图?jí)烷氧基亞氨基;
R12為被?；我馊〈牡图?jí)烷基;
R13為低級(jí)烷基;
X1為CH或N;
X2為CH或N;
Y為 其中R14為氫、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，R15為芳氧基、萘基和苯基，它們被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、?；被?低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；囊粋€(gè)或幾個(gè)基團(tuán)取代;或?yàn)殡s環(huán)基;
R16為芳基;和n為0、1、2或3。
目的化合物(Ⅰ)或其鹽可按下列反應(yīng)流程所說明的方法來制備















Aa為 其中R8和R9各自定義如上，Ra7為羧基取代的低級(jí)烷基，Ra10為氫，Ra11為羧基取代的低級(jí)烷基，Ra10和Ra11一起形成羧基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基，Ra12為羧基取代的低級(jí)烷基;
Ab為 其中R8和R9各自定義如上;
Rb7為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲?；〈蛴珊琋雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷基;
Rb10為氫;
Rb11為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲酰基取代或由含N雜環(huán)羰基取代的低級(jí);或Rb10和Rb11一起形成由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲酰基取代或由含N雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基;
Rb12為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲酰基取代或由含N雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷基;或Rc7為被保護(hù)的氨基或N-保護(hù)的哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Rd7為被氨基或哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Ra15為疊氮基(低級(jí))烷基取代的苯基;
Rb15為氨基(低級(jí))烷基取代的苯基;
Rc15為?；被?低級(jí))烷基取代的苯基;
Rd15為低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基取代的苯基;
Re7為氨基取代的低級(jí)烷基;
Rf7為低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基;
Ra14為低級(jí)烷氧基;
Rb14為羥基;
Ac為
其中R8和R9各自定義如上;
Rg7為被酯化的羧基或N-[酯化的羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Rc10為氫;
Rc11為酯化的羧基取代的低級(jí)烷基;或Rc10和Rc11一起形成由酯化的羧基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基;
Rc12為酯化的羧基取代的低級(jí)烷基;
Ad為 其中R8、R9、Ra10、Ra11和Ra12各自定義如上;
Rh7為被羧基或N-[羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Re15為被羧基取代的苯基;
Rf15為被酯化羧基取代的苯基;
Ae為 其中R7、R8、R9、R12和R13各自定義如上;
Rd10和Rd11一起形成被酰基任意取代的低級(jí)烷氧基亞氨基;
Rg15為被羧基或酯化羧基取代的苯基;
Rh715為被羥甲基取代的苯基;
Ri7為被保護(hù)的羥基取代的低級(jí)烷基;
Rj7為被羥基取代的低級(jí)烷基;
Rk7為被甲?；〈牡图?jí)烷基;
Rl7為被二(低級(jí))烷基氨基或含N雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基;
Rm7為由N-[羥基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Rn7為由N-[酰氧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Ra9為由低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷硫基;
Ra5為羥基;
Rb5為由低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷氧基;
Ra6為低級(jí)烷基或酰基;
Ro7為由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;
Rp7為由N，N-二(低級(jí)烷基)哌嗪子基羰基取代的低級(jí)烷基。
在本說明書的上面和下面描述中，包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種定義的合適實(shí)例下面將詳細(xì)地予以說明。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另有說明。
合適的“低級(jí)烷基”和在術(shù)語(yǔ)“鹵代(低級(jí))烷基”，“氨基(低級(jí))烷基”，“N-低級(jí)烷基哌嗪基”、“低級(jí)烷硫基”、“N-[酯化羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”、“N-[羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”、“N-[羥基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”、“N-[酰氧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”、“N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基”、“N，N-二(低級(jí)烷基)哌嗪基羰基”、“雜環(huán)(低級(jí))烷基”、“N-[氨基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”、“低級(jí)烷基磺?；?、“疊氮基(低級(jí))烷基”、“低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基”、“酰氨基(低級(jí))烷基”、“羥基(低級(jí))烷基”、“低級(jí)烷基氨基甲酰基”、“?；?低級(jí))烷基”和“低級(jí)烷基氨基”中的低級(jí)烷基部分可以是直鏈或支鏈低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、已基等，其中優(yōu)選C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基。
合適的“芳基”和在術(shù)語(yǔ)“芳氧基”和“芳磺酰基”中的芳基部分可以為苯基、萘基、被低級(jí)烷基取代的苯基[例如甲苯基、二甲苯基、萊基、枯烯基、二(叔丁基)苯基等]等，其中優(yōu)選苯基或甲苯基。
合適的“鹵素”可以是氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟或氯。
合適的“低級(jí)烷氧基”和在術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基亞氨基”中的低級(jí)烷氧基部分可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等，其中優(yōu)選甲氧基或丙氧基。
合適的“低級(jí)烷基氨基”可是一或二(低級(jí)烷基)氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、異丁氨基、戊氨基、已氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二異丙基氨基、二戊基氨基、二已基氨基、N-甲基乙氨基等，其中優(yōu)選二甲基氨基。
合適的“低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基”可以是一或二(低級(jí)烷基)氨基取代的低級(jí)烷基，如甲氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、甲氨基丁基、甲氨基已基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、乙氨基已基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、二甲基氨基已基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、二乙基氨基丁基、二乙基氨基已基等，其中優(yōu)選二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基。
合適的“鹵代(低級(jí))烷基”可以是氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基等，其中優(yōu)選三氟甲基。
合適的“雜環(huán)基”和在術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(低級(jí))烷基”和“雜環(huán)羰基”中的雜環(huán)部分可以是含有至少一個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜環(huán)基，并且可包括飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基可以是含N雜環(huán)基如含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基、2H-四唑基等]等;
含有1-4個(gè)氮原子的飽和的3-7元雜單環(huán)基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基等];
含有1-4個(gè)氮原子的飽和的雜多環(huán)基，例如奎寧環(huán)基等;
含有1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基，異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等]等;
含有一個(gè)氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如吡喃基、呋喃基等;
含有1-2個(gè)硫原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噻吩基等;
含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等;
含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基[例如嗎啉基等];
含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等];
含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等]等;
含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基[例如噻唑烷基等];
含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等];
含有1-2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基等]等。
所述“雜環(huán)基”可以被由羥基、酰氧基、氨基、保護(hù)的氨基、?；?、芳基或亞甲二氧基苯基任意取代的低級(jí)烷基，?；螂s環(huán)基取代;其中優(yōu)選的雜環(huán)基是哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N，N-二甲基哌嗪子基、N-甲基高哌嗪基、N-(2-羥乙基)哌嗪基、N-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪基、N-(3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基)哌嗪基、N-(3-氨基丙基)哌嗪基、N-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪基、N-(亞甲二氧基苯基甲基)哌嗪基、N-乙氧羰基哌嗪基、N-羧基哌嗪基、N-叔丁氧羰基哌嗪基、N-吡啶基哌嗪基、二甲氨基哌啶基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基或奎環(huán)基。
合適的“酰基”和在術(shù)語(yǔ)“酰氨基(低級(jí))烷基”，“?；?低級(jí))烷基”和“N-[酰氧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基”中的酰基部分可以是羧基、酯化的羧基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)鏈烷?；⒎减；?、雜環(huán)羰基、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺?；取?br> 酯化的羧基可以是取代或未取代的低級(jí)烷氧羰基[例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、已氧羰基、2-(二甲基氨基)乙氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等]，取代或未取代的芳氧羰基[例如苯氧基羰基、4-硝基芐氧羰基、2-萘氧基羰基等]，取代或未取代的芳(低級(jí))烷氧基羰基[例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧基羰基、4-硝基芐氧羰基等]等。其中優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基或2-(二甲基氨基)乙氧羰基。
低級(jí)烷基氨基甲?；梢允且换蚨?低級(jí))烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；⒍一被柞；-甲基-N-乙基氨基甲?；?。
低級(jí)鏈烷?；梢允侨〈蛭慈〈牡图?jí)鏈烷酰基，如甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊?；?、新戊酰基、已?；⑷阴；?。其中優(yōu)選甲酰基或乙?；?。
芳酰基可以是取代的或未取代的芳?；缙S?；?、萘酰基、甲苯?；?、二(叔丁基)苯甲?；?、甲苯基苯甲?；被郊柞；?、甲苯基苯甲酰氨基苯甲?；?。
在術(shù)語(yǔ)“含N雜環(huán)羰基”中的含N雜環(huán)部分可是上述的含有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)，其中優(yōu)選哌嗪基羰基、N-甲基哌嗪基羰基、N，N-二甲基哌嗪子基羰基、N-甲基高哌嗪基羰基、N-(2-羥乙基)哌嗪基羰基、N-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪基羰基、N-(3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基)哌嗪基羰基、N-(3-氨基丙基)哌嗪基羰基、N-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪基羰基、N-(亞甲二氧基苯基甲基)哌嗪基羰基、N-乙氧基羰基哌嗪基羰基、N-羧基哌嗪基羰基、和N-叔丁氧羰基哌嗪基羰基。
低級(jí)烷基磺?；梢允羌谆酋；⒁一酋；?、丙基磺?；?、丁基磺?；取?br> 芳磺?；梢允侨〈蛭慈〈姆蓟酋；?，如苯磺?；?、甲苯磺?；?、二甲氧基苯磺酰基等，其中優(yōu)選二甲氧基苯磺?；?。
在“保護(hù)的氨基”中的“N-保護(hù)基”可以是常用的N-保護(hù)基，如取代或未取代的低級(jí)鏈烷?；鵞例如甲酰基、乙?；?、丙酰基、三氟乙?；萞，鄰苯二甲?；?、低級(jí)烷氧羰基[例如叔丁氧羰基、叔戊氧羰基等]，取代或未取代的芳烷氧羰基[例如芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基等]，取代或未取代的芳基磺酰基[例如苯磺?；⒓妆交酋；萞，硝基苯基亞磺?；?、芳烷基[例如三苯甲基、芐基等]等。其中優(yōu)選鄰苯二甲?；蚴宥⊙豸驶?。
在“N-保護(hù)的哌嗪基羰基”中的“N-保護(hù)基”可以是常用的N-保護(hù)基，如取代或未取代的低級(jí)鏈烷酰基[例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等]，低級(jí)烷氧羰基[例如叔丁氧羰基、叔戊氧羰基等]，取代或未取代的芳烷氧羰基[例如芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基等]，取代或未取代的芳基磺?；鵞例如苯磺?；?、甲苯磺酰基等]，硝基苯基亞磺酰基、芳烷基[例如三苯甲基、芐基等]等，其中優(yōu)選叔丁氧羰基。
“保護(hù)的羥基”可以是常規(guī)保護(hù)的羥基，如取代的低級(jí)烷氧基如低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基，[例如甲氧基甲氧基等];低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基[例如甲氧基乙氧基甲氧基等];取代或未取代的芳基(低級(jí))烷氧基[例如芐氧基、硝基芐氧基等]，等;酰氧基如低級(jí)鏈烷酰氧基[例如乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基等];芳酰氧基[例如苯甲酰氧基、芴羰基氧基等];低級(jí)烷氧基羰氧基[例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、異丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、戊氧羰氧基、已氧羰氧基等];取代或未取代的芳基(低級(jí))烷氧羰氧基[例如芐氧羰氧基、溴芐氧羰氧基等]等;三(低級(jí))烷基甲硅烷氧基[例如三甲基甲硅烷氧基等]等。
合適的“酸性殘基”可以是鹵素[例如氟、氯、溴、碘]，芳基磺酰氧基[例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等]，烷基磺酰氧基[例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等]等。其中優(yōu)選鹵素。
R15的苯基可被1-5個(gè)上述取代基取代，其中優(yōu)選取代基的數(shù)目為1-2。
優(yōu)選的化合物(Ⅰ)是如下定義的化合物式(Ⅰ)中R1為氫，R2為氫、低級(jí)烷基或鹵素，R3為氫，R4為氫，R5為氫或低級(jí)烷氧基，R6為氫，A為 (其中R7為被氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；蜻哙ぷ踊我馊〈牡图?jí)烷基)或 (其中R11為氫、低級(jí)烷基氨基或?；?低級(jí))烷基)，X1為CH，X2為CH，Y為 (其中R15為一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、酰氨基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；?，以及n為0、1或2。
更優(yōu)選的化合物(Ⅰ)為如下定義的化合物式(Ⅰ)中R1為氫，R2為氫低級(jí)烷基或鹵素，R3為氫，R4為氫，R5為氫或低級(jí)烷氧基，R6為氫，A為 (其中R7為被N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基或被二(低級(jí))烷基氨基取代的低級(jí)烷基)或 (其中R11為被N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基)，X1為CH，X2為CH，Y為 (其中R15為被低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)取代的苯基)，以及n為0、1或2。
最優(yōu)選的化合物(Ⅰ)為如下定義的化合物式(Ⅰ)中R1為氫，R2為氫，R3為氫，R4為氫，R5為氫，R6為氫，A為 (其中R7為由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基)，X1為CH，X2為CH，Y為 (其中R15為被低級(jí)烷基或二(低級(jí))烷基取代的苯基)，以及n為1。
目的化合物(Ⅰ)的合適的可藥用的鹽為常規(guī)無毒鹽，它們包括酸加成鹽，如無機(jī)酸加成鹽[例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等]，有機(jī)酸加成鹽[例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等];金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等]和堿土金屬鹽[例如鈣鹽、鎂鹽等]等。
下面詳細(xì)地說明制備目的化合物(Ⅰ)的方法。
方法1目的化合物(Ⅰa)或其鹽可通過使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰa)、(Ⅱ)和(Ⅲ)及其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
化合物(Ⅲ)的合適的在羧基上的反應(yīng)性衍生物包括酰鹵，包含分子內(nèi)、分子間和混合形式的酸酐，活化酰胺，活化酯等。反應(yīng)性衍生物的合適的實(shí)例可以是酰氯;?；B氮;與酸形成的混合酸酐，所述酸的實(shí)例有如取代的磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等]，二烷基亞磷酸，亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[例如甲磺酸等]，脂族羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳族羧酸[例如苯甲酸等];對(duì)稱酸酐;用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺;活化酯[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2 ＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、對(duì)硝基苯基硫酯、對(duì)甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等];或與N-羥基化合物[例如N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等]形成的酯等。根據(jù)所用化合物(Ⅲ)的種類，從上述化合物中任意選擇反應(yīng)性衍生物。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它有機(jī)溶劑。也可使用這些常規(guī)溶劑與水的混合物。
在此反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅲ)以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑下進(jìn)行，縮合劑實(shí)例是例如N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺;N-環(huán)已基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)已基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)已基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基雙(2-甲基咪唑);亞戊基乙烯酮-N-環(huán)已基亞胺;二苯基乙烯酮-N-環(huán)已基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氯化磷;二苯基磷酰基疊氮化物;氯磷酸二苯酯;二苯基次磷酰氯;亞硫酰氯;草酰氯;鹵代甲酸低級(jí)烷基酯[例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等];三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier試劑等。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，如堿金屬碳酸氫鹽，三(低級(jí))烷基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí))烷基苯胺(例如N，N-二甲基苯胺等)，N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
在此反應(yīng)中，當(dāng)分子內(nèi)酸酐(例如聯(lián)苯酸酐等)用作化合物(Ⅲ)在羧基上的反應(yīng)性衍生物時(shí)，可得到R15為羧基取代的苯基的化合物(Ⅰa)。當(dāng)A中的R7為氨基苯甲?；幕衔?Ⅱ)作為起始化合物時(shí)，可得到A中的R7為氨基苯甲?；?其中氨基被 取代)的化合物(Ⅰa)。這幾種情況均包括在本反應(yīng)范圍內(nèi)。
方法2目的化合物(Ⅰc)或其鹽可通過使化合物(Ⅰb)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽與胺反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰc)和(Ⅰb)及其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
合適的“胺”可以是被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、酰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基任意取代的氨，或含N雜環(huán)化合物等。
被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨可以是由上述取代基取代的氨。
含N雜環(huán)化合物可是飽和5-7元含N-、或N-和S-、或N-和O-的雜環(huán)化合物，如吡咯烷、咪唑烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、奎寧環(huán)等，其中優(yōu)選哌嗪、N-甲基哌嗪、N-甲基高哌嗪、N-(2-羥乙基)哌嗪、N-(3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基)哌嗪、N-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪、N-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪、N-(亞甲二氧基苯基甲基)哌嗪、N-乙氧羰基哌嗪、N-羧基哌嗪、N-叔丁氧基哌嗪、N-吡啶基哌嗪或二甲基氨基哌啶。
該反應(yīng)可以按與方法1基本相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參考方法1中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法3目的化合物(Ⅰe)或其鹽可通過使化合物(Ⅰd)或其鹽進(jìn)行N-保護(hù)基的消去反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰd)和(Ⅰe)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可按常規(guī)方法如水解、還原等進(jìn)行。
水解優(yōu)選在堿或酸(包括路易斯酸)的存在下進(jìn)行。
合適的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬[如鈉、鉀等]、堿土金屬[如鎂、鈣等]、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯等。
合適的酸包括有機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]，無機(jī)酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等]，和酸加成鹽化合物[如吡啶鹽酸鹽等]。
使用三鹵代乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等]等時(shí)，消去反應(yīng)優(yōu)選在陽(yáng)離子捕獲劑[如苯甲醚、苯酚等]存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇等]，二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑。液體堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
可用于消去反應(yīng)的還原方法可包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原中的合適的還原劑為金屬[例如錫、鋅、鐵等]或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]的組合物。
用于催化還原中的合適的催化劑為常規(guī)催化劑;如鉑催化劑[例如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/炭、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等]，鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]，鈷催化劑[例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]，鐵催化劑[例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。
當(dāng)N-保護(hù)基為芐基時(shí)，還原反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑[例如鈀黑、鈀/炭等]和甲酸或其鹽[例如甲酸銨等]的組合物的存在下進(jìn)行。
還原反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。另外，當(dāng)用于化學(xué)還原的上述酸為液體時(shí)，它們也可作為溶劑。此外，用于催化還原的合適的溶劑可是上述溶劑和其它常規(guī)溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或其混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法4目的化合物(Ⅰg)或其鹽可通過還原化合物(Ⅰf)或其鹽來制備。
化合物(Ⅰf)和(Ⅰg)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
還原反應(yīng)包括化學(xué)還原和催化還原，它們均可按常規(guī)方法進(jìn)行。
用于化學(xué)還原的合適的還原劑為金屬[例如錫、鋅、鐵等];所述金屬和/或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]的組合物;所述金屬和/或金屬化合物與下列化合物的組合物堿[例如氨、氯化銨、氫氧化鈉等]，金屬氫化物化合物如氫化鋁化合物[例如氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化鋁、氫化三甲氧基鋁鋰、氫化三叔丁氧基鋁鋰等]、氫化硼化合物[例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化四甲基銨、甲硼烷、乙硼烷等]，磷化合物[例如三氯化磷、三溴化磷、三苯基膦、三乙基膦等]等。
用于催化還原中的合適的催化劑為常規(guī)催化劑如鉑催化劑[例如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/炭、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等]，鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]，鈷催化劑[例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]，鐵催化劑[例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。
還原反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所用的合適溶劑可以是水、醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]、乙腈或任何其它常規(guī)有機(jī)溶劑(如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等)或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)優(yōu)選在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法5目的化合物(Ⅰh)或其鹽可通過使化合物(Ⅰg)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。
化合物(Ⅰg)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
化合物(Ⅰh)的合適的鹽可以是如化合物(Ⅰ)中所列舉的酸加成鹽。
酰化劑可包括式R17-OH表示的有機(jī)酸或其反應(yīng)性衍生物，其中R17為如上所述的?；?。
有機(jī)酸的合適的反應(yīng)性衍生物可以是其常規(guī)衍生物如酰鹵[例如酰氯、酰溴等]、?；B氮、酸酐、活化酰胺、活化酯等。
當(dāng)游離酸用作?；瘎r(shí)，?；磻?yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑如N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它有機(jī)溶劑或它們的混合物。
反應(yīng)還優(yōu)選在常規(guī)堿如三乙胺、吡啶、氫氧化鈉等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)可在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法6目的化合物(Ⅰi)或其鹽可通過使化合物(Ⅰg)或其鹽與烷基化劑反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰg)和(Ⅰi)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列的鹽相同。
適宜的烷基化劑可以是低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基碘、乙基溴，等等]、羰基化合物如脂族酮[例如丙酮、甲基乙基酮，等等]、醛[例如甲醛、乙醛，等等]、原羧酸酯[例如原甲酸三乙酯，等等]等、和包括化學(xué)及催化的還原劑[例如甲酸、硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、鈀/炭，等等]的混合物。
當(dāng)?shù)图?jí)烷基鹵化物用作烷基化劑時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行堿的實(shí)例有例如堿金屬(例如，鈉、鉀，等等)，堿土金屬[例如鎂、鈣，等等]，它們的氫化物或氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三(低級(jí))烷基胺，N，N-二(低級(jí))烷基苯胺，等等。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、二噁烷、醇[例如甲醇、乙醇，等等]、乙腈、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物。
此外，在上述烷基化劑或堿為液體的情況下，它也可以用作溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)可以在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
在該反應(yīng)中，當(dāng)A中的R17為被氨基取代的低級(jí)烷基的化合物(Ⅰg)作為起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件可得到A中的R7為被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基的化合物(Ⅰi)。這種情況包括在該反應(yīng)范圍內(nèi)。
方法7目的化合物(Ⅰk)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰj)或其鹽與烷基化劑反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰj)和(Ⅰk)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法6基本相同的方法進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度，等等)可以參考方法6中所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)Y中的R15為被氨基(低級(jí))烷基取代的苯基的化合物(Ⅰj)作為起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件可得到Y(jié)中的R15為被低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基取代的苯基的化合物(Ⅰk)。這種情況包括在該反應(yīng)范圍內(nèi)。
方法8目的化合物(Ⅰm)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰl)或其鹽經(jīng)過脫烷基化反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰl)和(Ⅰm)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按照常規(guī)方法如水解等進(jìn)行。
水解反應(yīng)優(yōu)選在酸(包括路易斯酸)[例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三溴化硼、三氯化硼，等等]或三(低級(jí))烷基甲硅烷基碘(例如三甲基甲硅烷基碘，等等)存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在浴劑中進(jìn)行，如水、乙酸、二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物、或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法9目的化合物(Ⅰo)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰn)或其鹽經(jīng)過脫酯化反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰn)和(Ⅰo)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)按常規(guī)方法進(jìn)行，如水解、還原等。
水解反應(yīng)優(yōu)選在堿或包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進(jìn)行。適宜的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬[例如鋰、鈉、鉀，等等]、堿土金屬[例如鎂、鈣，等等]、所述金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[例如，三甲胺、三乙胺，等等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯，等等。適宜的酸包括有機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸，等等]、無機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸，等等]和路易斯酸[例如三溴化硼，等等]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇，等]，二甲苯、乙二醇-甲醚或乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃其混合物、或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑。液體堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
還原反應(yīng)可優(yōu)選用于酯基如4-硝基芐基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等的消除。適用于消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原中的合適的還原劑為金屬[例如錫、鋅、鐵等]，或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]的組合物。
用于催化還原中的合適的催化劑為常規(guī)催化劑如鉑催化劑[例如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/炭、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等]，鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]，鈷催化劑[例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]，鐵催化劑[例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。
還原反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。另外，當(dāng)用于化學(xué)還原的上述酸為液體時(shí)，它們也可作為溶劑。此外，用于催化還原的合適的溶劑可是上述溶劑和其它常規(guī)溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或其混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法10目的化合物(Ⅰq)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰp)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物與羥基化合物反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰq)和(Ⅰp)和其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)所例舉的鹽相同。
化合物(Ⅰp)在羧基上的合適的反應(yīng)性衍生物可以是酰鹵[例如酰氯、酰溴，等等]等。
合適的羥基化合物可以是醇[例如甲醇、乙醇、丙醇、芐醇、2-二甲氨基乙醇，等等]、酚、萘酚等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷，或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的其它有機(jī)溶劑。
此外，當(dāng)上述羥基化合物為液體時(shí)，也可以用作溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
當(dāng)化合物(Ⅰp)在反應(yīng)中以游離酸形式使用時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在酸或如方法1中所例舉的常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行。
合適的酸可以是有機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸，等等]、無機(jī)酸[例如氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸，等等]和路易斯酸[例如三溴化硼，等等]。
在該反應(yīng)中，當(dāng)反應(yīng)是在縮合劑存在下進(jìn)行時(shí)，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度)可以參考方法1中所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法11目的化合物(Ⅰs)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰr)或其鹽與還原劑反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰr)和(Ⅰs)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
合適的還原劑可以是二硼烷、氫化鋁鋰、等等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如乙醚、四氫呋喃、或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)可以在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法12目的化合物(Ⅰn)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰo)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽與羥基化合物反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰn)和(Ⅰo)和其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
化合物(Ⅰo)在羧基上的合適的反應(yīng)性衍生物可以是酰鹵[例如酰氯、酰溴，等等]等。
該反應(yīng)可以按與方法10基本相同的方式進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參考方法10所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法13目的化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過使化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)及其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法1基本相同的方式進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參考方法1中所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法14目的化合物(Ⅰm)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰt)或其鹽經(jīng)過羥基保護(hù)基的消除反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰt)和(Ⅰm)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
該反應(yīng)按照常規(guī)方法如水解等進(jìn)行。
水解反應(yīng)優(yōu)選在堿或包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進(jìn)行。適宜的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬[例如鋰、鈉、鉀，等等]、堿土金屬[例如鎂、鈣，等等]、所述金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[例如，三甲胺、三乙胺，等等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯，等等。適宜的酸包括有機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸，等等]、無機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸，等等]和路易斯酸[例如三溴化硼，等等]。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇，等]，二甲苯、二亞乙基二醇-單甲基·乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃其混合物、或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑。液體堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法15目的化合物(Ⅰw)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰv)或其鹽與還原劑反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰv)和(Ⅰw)的合適的鹽與對(duì)(Ⅰ)例舉的鹽相同。
適宜的還原劑可以是堿金屬硼氫化物[例如硼氫化鈉，等等]等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如醇[例如甲醇、乙醇，等等]、水或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑，或其混合物。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)可以在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法16目的化合物(Ⅰx)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰu)或其鹽與氧化劑反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰu)和(Ⅰx)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
合適的氧化劑可以是二甲基亞砜、二甲基亞砜和草酰氯的混合物，等等。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿金屬碘化物[例如碘化鈉等]和堿金屬碳酸鹽[例如碳酸鈉]或三(低級(jí))烷基胺[例如三乙胺，等等]的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，如二甲氧基乙烷、二氯甲烷，等等。此外，在上述氧化劑為液體的情況下，它也可以用作溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法17目的化合物(Ⅰy)或其鹽可以通過在還原劑存在下，使化合物(Ⅰx)或其鹽與二(低級(jí))烷基胺或含氮雜環(huán)化合物反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰx)和(Ⅰy)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
適宜的二(低級(jí))烷基胺(其中低級(jí)烷基可以相同或不同)可以是二甲胺、二乙胺、N-甲基胺等。
適宜的含氮雜環(huán)化合物如方法3中所例舉。
合適的還原劑包括化學(xué)和催化還原劑[例如甲酸、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、鈀/炭，等等]。
反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、二噁烷、醇[例如甲醇、乙醇，等等]，乙腈、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺，或其混合物。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)可以在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法18目的化合物(Ⅰ-1)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰz)或其鹽經(jīng)過?；磻?yīng)來制備。
化合物(Ⅰz)和(Ⅰ-1)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法5基本相同的方法進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度，等等)可參考方法5中所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法19目的化合物(Ⅰ-3)或其鹽可以通過在堿存在下使化合物(Ⅰ-2)或其鹽與低級(jí)烷基鹵化物或其鹽反應(yīng)來制備，其中低級(jí)烷基可以被低級(jí)烷基氨基取代。
化合物(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
低級(jí)烷基鹵化物(其中低級(jí)烷基被低級(jí)烷基氨基取代)的合適的鹽可以是如對(duì)化合物(Ⅰ)所例舉的酸加成鹽。
合適的堿可以是堿金屬[例如鋰、鈉、鉀，等等]、堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽[例如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，等等]、堿土金屬[例如鈣、鎂，等等]、堿金屬氫化物[例如氫化鈉，等等]、堿土金屬氫化物[例如氫化鈣，等等]、堿金屬烷醇鹽[例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，等等]、堿土金屬醇鹽[例如甲醇鎂、乙醇鎂，等等]等。
該反應(yīng)還優(yōu)選在堿金屬碘化物[例如碘化鈉、碘化鉀，等等]等的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃、二噁烷、芳烴[例如苯、甲苯、二甲苯等等]、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、它們的混合物或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法20目的化合物(Ⅰ-5)或其鹽可以通過在堿存在下使化合物(Ⅰ-4)或其鹽與低級(jí)烷基鹵化物或其鹽(其中低級(jí)烷基可以被低級(jí)烷基氨基取代)反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰ-4)和(Ⅰ-5)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
低級(jí)烷基鹵化物(其中低級(jí)烷基被低級(jí)烷基氨基取代)可以是如對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的酸加成鹽。
該反應(yīng)可以按與方法19基本相同的方法進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如溶劑、反應(yīng)溫度等等]可以參考方法19所述的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法21目的化合物(Ⅰ-6)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰa)或其鹽與烷化劑或?；瘎┓磻?yīng)來制備。
化合物(Ⅰa)和(Ⅰ-6)的合適的鹽與對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的鹽相同。
合適的烷基化劑可以是低級(jí)烷基鹵化物[例如甲基碘、乙基溴，等等]等。
合適的?；瘎┛梢允侨绶椒?中所例舉的有機(jī)酸的反應(yīng)性衍生物。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，如堿金屬(例如鈉、鉀，等等]、堿土金屬[例如鎂、鈣，等等]、所述金屬的氫化物或氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、N，N-二(低級(jí))烷基苯胺、4-二(低級(jí))烷基氨基吡啶[例如，4-二甲氨基吡啶，等等]，等等。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如丙酮，二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶，或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它有機(jī)溶劑，或其混合物。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)優(yōu)選在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法22目的化合物(Ⅰ-8)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰ-7)或其鹽與低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰ-7)的合適的鹽可以是如對(duì)化合物(Ⅰ)例舉的酸加成鹽。
化合物(Ⅰ-8)的合適的鹽可以是鹵化物。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或?qū)Ψ磻?yīng)無不利影響的任何其它有機(jī)溶劑，或其混合物。
反應(yīng)溫度并非關(guān)鍵，反應(yīng)優(yōu)選在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
起始化合物(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅳa)、(Ⅳb)、(Ⅳc)和(Ⅴ)或其鹽可以通過下列方法制備。





其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X1、X2、Y和n均如上所定義。
Rq7是被鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；㈦s環(huán)基、羥基或保護(hù)的羥基任意取代的低級(jí)烷基，Z1是酸殘基，Ra18是羧基或酯化的羧基，Rb18是羧基或酯化的羧基，Rr7是?；?，Ra19是酯化的羧基，Z2是酸殘基。
下面詳細(xì)說明制備起始化合物的上述方法方法A化合物(Ⅶ)或其鹽可通過使化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅵ)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅳ)和(Ⅶ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
化合物(Ⅵ)及其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽可是化合物(Ⅰ)中列舉的堿式鹽。
該反應(yīng)可以按與方法1基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)A為 的化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅵ)為硝基苯甲酸作為起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，可得到A為
(其中R7為硝基苯甲?；?的化合物這種情況包括在本反應(yīng)的范圍內(nèi)。
方法B化合物(Ⅶb)或其鹽可通過使化合物(Ⅶa)或其鹽與化合物(Ⅷ)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅶa)的合適的鹽可以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
化合物(Ⅶb)和(Ⅷ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的相同。
該反應(yīng)可以按與方法1基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法6中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)用Rq7為由酰基取代的低級(jí)烷基和Z1為氯的化合物(Ⅷ)[例如氯乙酸甲酯等]作為起始化合物時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在堿金屬碘化物[例如碘化鈉、碘化鉀等]存在下進(jìn)行。
方法C化合物(Ⅱ)或其鹽可通過還原化合物(Ⅶ)或其鹽來制備。
化合物(Ⅱ)和(Ⅶ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法4基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法4中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)A為 (其中R7為硝基苯甲?；?的化合物(Ⅶ)用作起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，可得到A為 (其中R7為氨基苯甲酰基)的化合物(Ⅱ)。這種情況包括在本反應(yīng)的范圍內(nèi)。
在該反應(yīng)中，當(dāng)R5為保護(hù)羥基的化合物(Ⅶ)用作起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，可得到R5為羥基的化合物(Ⅱ)。這種情況包括在本反應(yīng)的范圍內(nèi)。
方法D化合物(Ⅱa)或其鹽可通過還原化合物(Ⅺ)或其鹽來制備。
化合物(Ⅱa)的合適的鹽可以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
化合物(Ⅸ)的合適的鹽可以是化合物(Ⅰ)中列舉的堿或鹽。
該反應(yīng)可以按與方法4基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法4中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法E化合物(Ⅳa)或其鹽可通過還原化合物(Ⅹ)或其鹽來制備。
化合物(Ⅳa)的合適的鹽可以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
化合物(Ⅹ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法4基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法4中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法F化合物(Ⅳc)或其鹽要通過使化合物(Ⅳb)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。
化合物(Ⅳb)和(Ⅳc)的合適的鹽要以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
該反應(yīng)可以按與方法5基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法5中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
方法G化合物(ⅩⅢ)或其鹽可通過使化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅻ)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅺ)的合適的鹽可以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
化合物(ⅩⅢ)和(Ⅻ)及其在羧基上的反應(yīng)性衍生物的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法1基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)用R6為氫的化合物(Ⅺ)和Y為甲苯基苯基的化合物(Ⅻ)作為起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，可得到R6為甲苯基苯甲酰基的化合物(ⅩⅢ)。這種情況包括在本反應(yīng)的范圍內(nèi)。
方法H化合物(Ⅴ)或其鹽要通過使化合物(ⅩⅢ)或其鹽發(fā)生脫酯反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅴ)和(ⅩⅢ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法9基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法9中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
在該反應(yīng)中，當(dāng)用R6為?；幕衔?ⅩⅢ)作為起始化合物時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件，要得到R6為氫的化合物(Ⅴ)。這種情況包括在本反應(yīng)的范圍內(nèi)。
方法I化合物(Ⅸ)或其鹽可通過使化合物(ⅪⅤ)或其鹽與化合物(ⅩⅤ)或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(ⅪⅤ)的合適的鹽要以是化合物(Ⅰ)中列舉的酸加成鹽。
化合物(ⅩⅤ)的合適的鹽要以是化合物(Ⅰ)中列舉的堿或鹽。
化合物(Ⅸ)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)中列舉的鹽相同。
該反應(yīng)可以按與方法6基本上相同的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法6中所列舉的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件。
由上述方法得到的化合物可按常規(guī)方法如粉化、重結(jié)晶、柱色譜、再沉淀等分離和純化，如果必需的話，用常規(guī)方法將化合物轉(zhuǎn)化為所需的鹽。
應(yīng)當(dāng)注意由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵的存在，化合物(Ⅰ)和其它化合物可包括一種或多種立體異構(gòu)體如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
目的化合物(Ⅰ)及其可藥用的鹽具有下列活性加壓素拮抗活性、血管舒張活性、降低血壓活性、抑制肝內(nèi)糖類釋放活性、抑制腎小球膜細(xì)胞生長(zhǎng)活性、排水性利尿活性、血小板聚集抑制活性、催產(chǎn)素拮抗活性等。因此目的化合物(Ⅰ)及其可藥用的鹽可用于治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物下列疾病的方法高血壓、心力衰竭、腎機(jī)能不全、水腫、腹水、加壓素分泌紊亂綜合征、肝硬變、血鈉過少、血鉀過少、糖尿病、循環(huán)疾病、催產(chǎn)素有關(guān)的疾病[例如早產(chǎn)、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜炎等]等。
為了說明目的化合物(Ⅰ)的用途，下面給出化合物(Ⅰ)的藥理數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)1加壓素1(Ⅵ)受體結(jié)合(ⅰ)試驗(yàn)方法切取鼠肝并在10體積的冰冷卻的250mM蔗糖緩沖液中均化，蔗糖緩沖液含有25mM Tris-Hcl(pH 7.4)，5mM MgCl2和0.1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)均化液在1000xg下離心10分鐘，分離上清液組分并在45，000xg下離心30分鐘。將留下的沉淀小丸再懸浮于10體積的冰冷卻的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液(含有5mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白和0.1mM PMSF)中并在45，000xg下離心30分鐘。將最后的小丸再懸浮于100mM Tris-HCl緩沖液中。所得的膜制劑馬上用于結(jié)合試驗(yàn)。
用0.5nM3H-加壓素(Ⅰ苯丙氨酰基-3，4，5-3H]加壓素;40-87Ci/mmol;New England Nuclear)的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液在平衡(60分鐘，25℃)狀態(tài)下進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)。用1μm[d(CH2)5，Tyr2(Me)，Arg8]加壓素(Peptide institute，Japan)測(cè)定非特異性結(jié)合。保溫后，加入5ml冰冷的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液使反應(yīng)終止，然后通過whatman玻璃過濾器(GF/C)迅速過濾。用同樣的緩沖液(5ml)洗滌濾器2次。然后將該玻璃濾器與液體閃爍試劑混合，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(TRI-CARB 4530，Packard)計(jì)數(shù)測(cè)定放射性。用ⅠC50值表示試驗(yàn)化合物的競(jìng)爭(zhēng)活性。
(ⅱ).試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)2加壓素2(Ⅴ2)受體結(jié)合(ⅰ)試驗(yàn)方法切取雄性鼠腎臟的乳頭髓質(zhì)區(qū)，并在10體積的冰冷卻的250mM蔗糖緩沖液中均化，蔗糖緩沖液含有25mM Tris-Hcl(pH 7.4)，5mM MgCl2和0.1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)。均化液在500xg下離心5分鐘，分離上清液組分并在45，000xg下離心30分鐘。將沉淀的小丸再懸浮于10體積的冰冷卻的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液(含有5mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白和0.1mM PMSF)中，并在45，000xg下再離心30分鐘。將最后的小丸再懸浮于100mM Tris-HCl緩沖液中。所得的膜制劑馬上用于結(jié)合試驗(yàn)。
用0.5nM3H-加壓素([苯丙氨?；?3，4，5-3H]加壓素;40-87Ci/mmol;New England Nuclear)的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液在平衡(2小時(shí)，25℃)狀態(tài)下進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)。用1μm[d(CH2)5，D-ILe2，ILe4，Arg8]加壓素(Peninsula Laboratories，USA)測(cè)定非特異性結(jié)合。保溫后加入5ml冰冷卻的100mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液使反應(yīng)終止，然后通過whatman玻璃過濾器(GF/C)迅速過濾。用同樣的緩沖液(5ml)洗滌濾器2次。然后將該玻璃濾器與液體閃爍試劑混合，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(TRI-CARB 4530，Packard)計(jì)數(shù)測(cè)定放射性。用ⅠC50值表示試驗(yàn)化合物的競(jìng)爭(zhēng)活性。
(ⅱ).試驗(yàn)結(jié)果
為了用于治療，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以藥物制劑形式使用，藥物制劑含有一種作為活性成份的上述本發(fā)明以及與之混合的可藥用的載體，如適合于口服、腸胃外或外用(局部)給藥的有機(jī)或無機(jī)固體、半固體或液體賦形劑。藥物制劑可以是膠囊劑、片劑、糖錠劑、粒劑、栓劑、溶液、洗劑、懸浮液、乳液、軟膏劑、凝膠劑等。如果需要的話，這些制劑可含有輔助物、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、緩沖劑以及其它常用的添加劑。
盡管化合物(Ⅰ)的劑量可隨病人的年齡和病情而變化，但平均單次劑量約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(Ⅰ)可有效地用于治療上述疾病。一般地，每人每天可服用0.1mg至約1，000mg的式Ⅰ化合物。
為說明本發(fā)明，給出下列制備例和實(shí)施例。
在下列制備例中，使用硅膠Art.5715(商標(biāo)由E.Merck生產(chǎn))(厚度0.25nm)作TLC板。
制備例1室溫下，向1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(0.87g)和三乙胺(0.55g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4-硝基苯甲酰氯(1.00g)的二氯甲烷(5ml)溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將溶液用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。用乙醚和異丙醚(1∶1)混合物研制粗產(chǎn)物，得到5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.60g)，為淺棕色粉末。
mp225-230℃
制備例2按照類似于制備例1的方法得到了下列化合物。
1).5-(4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.61-3.00(2H，m)，3.90(1H，br)，4.89(1H，br)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.01-7.77(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，8.52(1H，s)2).4-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，6.73(2H，br)，7.00-7.16(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)3).4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)3.85(3H，s)，4.62(2H，s)，6.65(1H，br)，6.83(1H，ddd，J＝9，9，1Hz)，6.94(1H，dd，J＝9，1Hz)，7.02(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，9.35(1H，s)4).7-甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2-(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.05(3H，s)，2.60-2.90(2H，m)，3.80-3.93(1H，br)，4.78-4.98(1H，br)，6.52(1H，s)，7.02(2H，s)，7.37(2H，d，J＝10Hz)，8.03(2H，d，J＝10Hz)，8.07-8.17(1H，br s)5).8-氯-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.70-2.86(2H，m)，3.80-3.95(1H，br)，4.75-4.96(1H，br)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，6.89(1H，dd，J＝1，9Hz)，7.16(1H，d，J＝1Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，8.07(3H，d，J＝9Hz)6).8-甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.60-2.92(2H，m)，3.78-3.95(1H，m)，4.77-4.97(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，s)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.26-8.32(1H，br s)7).8-甲氧基-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.60-2.74(1H，m)，2.75-2.92(1H，m)，3.77(3H，s)，3.85(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.78-4.96(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝3，9Hz)，6.59-6.66(2H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，8.02(2H，d，J＝9Hz)，8.04-8.11(1H，br s)
8).5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.60-3.04(2H，m)，3.69-4.06(1H，m)，4.87-5.22(1H，m)，6.84-7.15(3H，m)，7.15-7.47(2H，m)，7.92(1H，d，J＝9Hz)，8.11(1H，s)，8.49(1H，s)9).5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-硫酮NMR(CDCl3，δ)3.00-3.40(2H，m)，3.85-4.10(1H，m)，4.80-5.09(1H，m)，6.76(1H，br d，J＝9Hz)，6.96-7.06(1H，m)，7.19-7.46(4H，m)，8.02(2H，d，J＝9Hz)10).4-甲基-5-((4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.53(10%甲醇的氯仿溶液)11).5-(4-硝基苯甲?；?-8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.76-2.85(2H，br)，3.85-3.96(1H，br)，4.80-4.95(1H，br)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝10Hz)，7.41(1H，s)，8.06(2H，d，J＝10Hz)，8.28-8.32(1H，br s)12).7，8-二甲基-5(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.96(3H，s)，2.20(3H，s)，2.57-2.93(2H，m)，3.86(1H，m)，4.87(1H，m)，6.46(1H，s)，6.92(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，s)13).5-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，2.60-3.00(2H，m)，3.83(1H，m)，4.84(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87-7.00(2H，m)，7.17-7.31(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，8.45(1H，s)制備例3在0℃向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(800mg)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(8ml)溶液中加入草酰氯(0.7ml)，溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，之后除去溶劑得到粗的酰氯。在室溫下，向-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(658mg)和三乙胺(821mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入上述酰氯的二氯甲烷(4ml)溶液，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得混合物過濾，固體用水和乙醚洗滌，得到5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.29g)，為無色棱晶物。
mp195-200℃制備例4向4-(4-硝基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(595mg)的N，N-二甲基四酰胺(20ml)溶液中加入氫化鈉(60%油液，80mg)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將3-溴丙基苯鄰二甲酰亞胺(537mg)加到溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酚乙酯稀釋混合物，將溶液依次用水、稀鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到油狀物。將此油狀物通過硅膠柱純化(1%甲醇的氯仿溶液)，得到4-(4-硝基苯甲酰基)-1-(3-苯鄰二甲酰氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(4.52mg)，為淺黃色固體。NMR(CDCl3，δ)2.16(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，3.79(2H，t，J＝7.5Hz)，4.18(2H，t，J＝7.5Hz)，4.58(2H，s)，6.62(1H，br)，6.81(1H，t，J＝7Hz)，7.08-7.24(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，m)，7.86(2H，m)，8.82(2H，d，J＝8.5Hz)制備例5按照類似于制備例4的方法得到了下列化合物1).1-二甲氨基乙基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp128-131℃NMR(CDCl3，δ)2.26(6H，s)，2.58-2.83(4H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.08-4.24(1H，m)，4.78(1H，ddd，J＝5，13，13Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)2).1-二甲氨基乙基-5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp98-102℃3).1-(2-乙氧羰基乙基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.52-3.10(4H，m)，3.70-3.97(1H，m)，4.02-4.40(4H，m)，4.60-4.95(1H，m)，6.58-6.82(1H，m)，6.85-7.10(1H，m)，7.20-7.72(4H，m)，7.95-8.20(2H，m)4).1-(3-乙氧羰基丙基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.96-2.31(2H，m)，2.36-2.55(2H，m)，2.56-2.85(2H，m)，3.76-4.13(3H，m)，4.62-4.92(1H，m)，6.62-6.82(1H，m)，6.85-7.09(1H，m)，7.26-7.65(4H，m)，8.06(2H，br d，J＝9Hz)5).1-(1-乙氧羰基乙基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.17(5/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.33(2/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.67-1.92(3H，m)，2.50-2.88(2H，m)，3.75-3.96(1H，m)，4.00-4.42(2H，m)，4.43-4.70(1H，m)，4.70-4.96(1H，m)，6.69(1H，br d，J＝9Hz)，6.80-7.11(1H，m)，7.20-7.66(4H，m)，8.02(2H，br d，J＝9Hz)6).1-(叔丁氧羰基甲基)-4-(4-硝基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.52(9H，s)，4.68(4H，s)，6.62(1H，br)，6.81(1H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.18(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)7).5-(4-硝基苯甲?；?-1-(4-苯二甲酰氨基丁基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.73-1.92(4H，m)，2.57-2.71(2H，m)，3.70-3.88(4H，m)，4.09(1H，m)，4.75(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.23-7.40(4H，m)，7.64-7.73(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.08(2H，d，J＝8.5Hz)8).1-(3-二甲氨基丙基)-4-(4-硝基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.82-2.02(2H，m)，2.26(6H，s)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，6.60(1H，br)，6.80(1H，br t，J＝8Hz)，7.22(2H，dd，J＝1，8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)9).1-(2-二甲氨基乙基)-4-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，4.19(1H，t，J＝7Hz)，4.61(2H，s)，6.58(1H，br)，6.80(1H，m)，7.19(2H，d，J＝4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)
10).1-(3-二甲氨基丙基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.88-2.10(3H，m)，2.27(6H，s)，2.43(2H，d，J＝7Hz)，2.57-2.86(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，4.78(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.25-7.42(4H，m)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)11).1-(4-二甲氨基乙基)-4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，4.57(2H，s)，6.67(1H，br)，6.80-6.94(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)12).4-(4-硝基苯甲?；?-1-(3-哌啶子基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.46(2H，m)，1.53-1.69(4H，m)，1.78-2.02(2H，m)，2.31-2.48(6H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.56(2H，s)，6.60(1H，br)，6.78(1H，t，J＝8Hz)，7.16-7.33(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)13).7，8-二甲基-1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.71(10%甲醇的氯仿溶液)
14).1-乙氧羰基甲基-7-甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.07(3H，s)，2.60-2.89(2H，m)，3.87(1H，dd，J＝5，14Hz)，4.27(2H，dq，J＝1，7Hz)，4.46(1H，d，J＝17Hz)，4.69-4.89(1H，m)，4.66(1H，d，J＝17Hz)，6.48-6.52(1H，br s)，7.05-7.18(2H，m)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，8.05(2H，d，J＝9Hz)15).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.67-2.89(2H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，d，J＝16Hz)，4.65(1H，d，J＝16Hz)，4.67-4.88(1H，m)，6.60-6.69(1H，br d，J＝8Hz)，6.90-6.98(1H，br d，J＝8Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，8.08(2H，d，J＝9Hz)16).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.73(10%甲醇的氯仿溶液)17).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.74(10%甲醇的氯仿溶液)
18).1-乙氧羰基甲基-5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.79(10%甲醇的氯仿溶液)19).1-乙氧羰基甲基-8-甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.31(3H，s)，2.59-2.86(2H，m)，3.86(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.22-4.36(2H，m)，4.45(1H，d，J＝17Hz)，4.68(1H，d，J＝17Hz)，4.70-4.89(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，s)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)20).1-乙氧羰基甲基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.67(10%甲醇的氯仿溶液)21).1-乙氧羰基甲基-8-甲氧基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.72(10%甲醇的氯仿溶液)22).5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.59-2.92(2H，m)，3.77-4.00(1H，m)，4.12-4.38(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，4.74(1H，d，J＝16Hz)，4.98(1H，dt，J＝5，14Hz)，6.90-7.08(2H，m)，7.14-7.61(3H，m)，7.92(1H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，s)23).5-(3-芐氧基-4-硝基苯甲?；?-1-乙氧羰基-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.57-2.86(2H，m)，3.78-3.93(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，4.62(1H，d，J＝11Hz)，4.67-4.88(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9Hz)，5.10(1H，d，J＝9Hz)，6.66(1H，br d，J＝9Hz)，6.87(1H，br d，J＝9Hz)，6.92-7.04(1H，m)，7.15-7.46(8H，m)，7.60(1H，br d，J＝9Hz)24).4，4-二甲基-1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.72(10%甲醇的氯仿溶液)25).1-乙氧羰基甲基-4-甲基-5-(4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.64(10%甲醇的氯仿溶液)26).1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.70-2.79(2H，m)，3.88-3.98(1H，br)，4.29(2H，dd，J＝8，15Hz)，4.62(2H，s)，4.65-4.83(1H，br)，7.19-7.27(1H，br)，7.50-7.60(3H，m)，8.00-8.12(3H，m)27).5-(4-硝基苯甲?；?-1-(3-吡啶基甲基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.68-2.81(2H，m)，3.65-3.84(1H，m)，4.69-4.87(1H，m)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，5.64(1H，d，J＝14Hz)，6.58(1H，d，J＝7.5Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.22-7.37(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.77-7.89(3H，m)，8.50-8.61(2H，m)28).7，8-二甲基-1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.96(3H，s)，2.19(3H，s)，2.58-2.90(2H，m)，3.84(1H，m)，4.27(2H，m)，4.42(1H，d，J＝15.5Hz)，4.67(1H，d，J＝15.5Hz)，4.80(1H，m)，6.43(1H，s)，7.00(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)
29).1-(6-氯已基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.36-1.57(4H，m)，1.70-1.87(4H，m)，2.55-2.79(2H，m)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78-4.00(3H，m)，4.78(1H，m)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91(1H，m)，7.27-7.41(4H，m)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)30).1-乙氧羰基甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，2.60-2.89(2H，m)，3.88(1H，m)，4.25(2H，m)，4.43(1H，d，J＝17Hz)，4.71(1H，d，J＝17Hz)，4.78(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.97(1H，m)，7.10-7.32(3H，m)，7.41(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.5Hz)31).1-甲氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(DMSO-d6，δ)2.45-2.80(2H，m)，3.70(3H，s)，3.78(1H，m)，4.52(1H，d，J＝17.2Hz)，4.60(1H，m)，4.78(1H，d，J＝17.2Hz)，6.90-7.06(2H，m)，7.25-7.50(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz)制備例6在0℃下，向氫化鈉(60%油懸浮液，154mg)的四氫呋喃(4ml)懸浮液中加入5-(4-硝基苯甲酰基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(800mg)的四氫呋喃(6ml)溶液，混合物在0℃攪拌5分鐘。向混合物中加入溴乙酚乙酯(472mg)，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)中止，所得混合物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(691mg)，為淺黃色無定形物。
NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.62-2.90(2H，m)，3.90(1H，ddd，J＝1，7，13Hz)，4.29(2H，ddd，J＝1，7，15Hz)，4.50(1H，d，J＝16Hz)，4.70(1H，d，J＝16Hz)，4.65-4.90(1H，m)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，6.90-7.02(1H，br)，7.23-7.37(2H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)制備例7將1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(667mg)鐵粉(469mg)、甲醇(10ml)和乙酸(1ml)的混合物回流1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過硅藻土墊過濾，然后除去甲醇?xì)堄辔镉寐确孪♂專蚧旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，然后攪拌10分鐘。所得混合物通過硅藻土墊過濾，有機(jī)層用鹽水洗滌。將濾液干燥并除去氯仿，得到粗產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物用異丙醚和正已烷(1∶1)的混合物研制，得到5-(4-氨基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(610mg)，為淺棕色粉末。
mp80-83℃NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.56-2.88(2H，m)，3.78-3.90(3H，br s)，4.15-4.35(3H，m)，4.60-4.80(1H，m)，4.83(1H，d，J＝16Hz)，6.39(2H，d，J＝9Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.03(1H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，s)制備例8按照類似于制備例7的方法得到了下列化合物。
1).5-(4-氨基苯甲?；?-1-二甲氨基乙基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.39(6H，s)，2.50-2.75(4H，m)，3.77-3.90(3H，br)，3.92-4.15(2H，m)，4.56-4.78(1H，m)，6.40(1H，d，J＝9Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.12-7.26(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1，8Hz)2).5-(4-氨基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp216-221℃3).5-(4-氨基-3-甲氧基)-1-二甲氨基乙基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮淺黃色油狀物。
4).5-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮淺黃色油狀物5).5-(4-氨基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.67(2H，br)，3.90-4.80(2H，br)，6.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.90-7.24(5H，m)6).5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(2-乙氧羰基乙基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.45-2.77(2H，m)，2.78-3.00(2H，m)，3.71-4.05(2H，m)，4.05-4.37(5H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，6.82(1H，br d，J＝9Hz)，6.94-7.20(3H，m)，7.20-7.46(3H，m)7).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(3-乙氧羰基丙基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.63-2.81(6H，m)，3.68-4.25(5H，m)，4.52-4.78(1H，m)，6.41(2H，d，J＝9Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，6.90-7.15(3H，m)，7.21-7.46(2H，m)8).5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(1-乙氧羰基乙基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.13(5/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.31(2/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.72(3H，d，J＝7Hz)，2.41-2.83(2H，m)，3.70-4.85(7H，m)，6.32-6.53(2H，m)，6.70-6.91(1H，m)，6.92-7.53(5H，m)9).4-(4-氨基苯甲?；?-1-(叔丁氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.46(9H，s)，3.97(2H，s)，4.58(2H，s)，4.62(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77-6.88(3H，m)，7.09(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)10).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(1-二甲氨基丙基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.87-2.03(3H，m)，2.23(6H，s)，2.35-2.46(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，3.35-3.89(3H，m)，4.03(1H，m)，4.65(1H，m)，6.40(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，ddd，J＝8，8，1Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.35(2H，m)11).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(4-苯鄰二甲酰氨基丁基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.70-1.89(4H，m)，2.48-2.72(2H，m)，3.68-3.89(4H，m)，3.80(2H，s)，4.08(1H，m)，4.64(1H，m)，6.40(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，ddd，J＝8，8，1Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.35(2H，m)，7.65-7.76(2H，m)，7.79-7.86(2H，m)12).4-(4-氨基苯甲?；?-1-(3-苯鄰二甲酰氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮13).4-(4-氨基苯甲?；?-1-(3-二甲氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.82-1.98(2H，m)，2.23(6H，s)，2.38(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，s)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.51(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78-6.84(2H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)14).4-(4-氨基苯甲?；?-1-(2-二甲氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(6H，s)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，3.94(2H，s)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，4.53(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.5Hz)，6.74-6.87(2H，m)，7.09-7.18(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)15).1-(2-二甲氨基乙基)-4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮
NMR(CDCl3，δ)2.31(6H，s)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，s)，4.10(2H，s)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，4.54(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8Hz)，6.78-6.85(3H，m)，6.97(1H，d，J＝1Hz)，7.08-7.19(2H，m)16).4-(4-氨基苯甲?；?-1-(3-哌啶子基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.66(4H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.33-2.49(6H，m)，3.96(2H，s)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.50(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75-6.86(2H，m)，7.06-7.28(4H，m)17).5-(4-氨基苯甲?；?-7，8-二甲基-1-乙氧羰基甲基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.60(10%甲醇的氯仿溶液)18).5-(4-氨基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-7-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝8Hz)，2.13(3H，s)，2.52-2.83(2H，m)，3.73-3.88(2H，br s)，4.10-4.36(3H，m)，4.50-4.82(2H，m)，4.80(1H，d，J＝15Hz)，6.30-6.45(2H，m)，6.59(1H，s)，7.00-7.16(4H，m)19).5-(4-氨基苯甲?；?-8-氯-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.62-2.79(2H，m)，3.72-3.91(3H，m)，4.15-4.35(3H，m)，4.54-4.90(2H，m)，6.43(2H，d，J＝10Hz)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.05(2H，d，J＝10Hz)，7.27(1H，d，J＝2Hz)20).5-(4-氨基-3-甲基苯甲?；?-8-氯-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.56(10%甲醇的氯仿溶液)21).5-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-8-氯-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.58(10%甲醇的氯仿溶液)22).5-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.65(10%甲醇的氯仿溶液)23).5-(4-氨基苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.32(3H，s)，2.52-2.85(2H，m)，3.73-3.88(2H，br)，4.12-4.43(4H，m)，4.55-4.90(2H，m)，6.33-6.45(2H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.04-7.13(3H，m)
24).5-(4-氨基-3-甲基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.55(10%甲醇的氯仿溶液)25).5-(4-氨基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.52(10%甲醇的氯仿溶液)26).5-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.49-2.91(2H，m)，3.70-4.07(4H，m)，4.20-4.40(2H，m)，4.74-4.99(2H，m)，6.28(1H，d，J＝9Hz)，6.46(1H，br s)，6.72-7.46(5H，m)27).5-(4-氨基-3-甲基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.52-2.91(2H，m)，3.66(3H，s)，3.77-3.94(1H，m)，4.00(2H，br s)，4.13-4.38(3H，m)，4.59-4.80(1H，m)，4.82(1H，d，J＝16Hz)，6.37(1H，d，J＝9Hz)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，6.78-6.87(2H，m)，6.96-7.09(1H，m)，7.22-7.32(2H，m)28).1-(4-氨基苯甲?；?-3-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)3.06(3H，s)，3.96(2H，br s)，4.09(2H，s)，5.37(2H，s)，6.44(2H，d，J＝9Hz)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，6.91-7.26(5H，m)29).5-(4-氨基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-硫酮NMR(DMSO-d6，δ)2.91(2H，m)，3.81-4.45(2H，m)，5.53(2H，s)，6.26(2H，d，J＝9Hz)，6.78(3H，m)，7.05(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.28(1H，dd，J＝9，9Hz)30).1-(4-氨基苯甲酰基)-5-乙氧羰基甲氧基亞氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.60-2.13(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.68-3.96(1H，br s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.11-4.33(1H，m)，4.79(2H，s)，6.37(2H，d，J＝8Hz)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.10-7.28(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)31).5-(4-氨基苯甲?；?-8-甲氧基-11-氧代-6，11-二氫二苯并(b，e)氮雜 NMR(CDCl3，δ)3.70-3.93(2H，br s)，3.91(3H，s)，5.00-5.45(2H，br s)，6.38(2H，d，J＝8Hz)，6.72-7.35(7H，m)，8.20-8.42(2H，m)
32).1-(4-氨基苯甲?；?-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡啶并[3，2，b][1，4]二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.96-2.18(2H，br s)，3.15(3H，s)，2.97-3.52(2H，m)，3.78(3H，br s)，4.43-4.80(1H，m)，6.30-6.48(3H，m)，6.77(1H，br d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.96-8.03(1H，m)33).5-(4-氨基苯甲?；?-4，4-二甲基-1-乙氧羰基-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，1.57(3H，s)，1.90(3H，s)，2.27(1H，d，J＝13Hz)，2.53(1H，d，J＝13Hz)，3.70-3.79(2H，br s)，4.19-4.35(3H，m)，4.89(1H，d，J＝18Hz)，6.35(2H，d，J＝9Hz)，6.78(2H，d，J＝10Hz)，7.02-7.20(4H，m)34).5-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.58(10%甲醇的氯仿溶液)35).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 Rf0.58(10%甲醇的氯仿溶液)36).5-(4-氨基苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2-(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.65-2.75(2H，br)，3.86-3.90(2H，s)，4.22-4.34(4H，m)，6.41(2H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，s)37).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(3-吡啶基甲基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.61-2.80(2H，m)，3.74-3.90(3H，m)，4.67(1H，m)，4.79(1H，d，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝15Hz)，6.19(2H，d，J＝8.5Hz)，6.44(1H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，6.97(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.14-7.31(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.86(1H，m)，8.43-8.53(2H，m)38).5-(4-氨基苯甲酰基)-7，8-二甲基-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.01(3H，s)，2.20(3H，s)，2.50-2.83(2H，m)，3.26(1H，m)，3.32(2H，br)，4.57(1H，m)，4.80(1H，d，J＝15.5Hz)，6.39(2H，d，J＝8.5Hz)，6.53(1H，s)，6.99(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)39).5-(4-氨基苯甲?；?-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，2.01(2H，m)，3.20(2H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.06(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.67(1H，m)，6.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.53-6.62(2H，m)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)40).5-(4-氨基苯甲?；?-1-(6-鄰苯二甲酰亞氨基已基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮該產(chǎn)物不經(jīng)純化而用于下一步驟。
41).1-乙氧羰基甲基-5-(4-氨基-3-甲基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.02(3H，s)，2.53-2.87(2H，m)，3.69-3.90(3H，m)，4.12-4.33(3H，m)，4.69(1H，m)，4.88(1H，d，J＝17Hz)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，m)，7.08(1H，m)，7.16-7.27(3H，m)42).1-(4-氨基苯甲?；?-7-氯-5-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-2.14(4H，m)，2.59-3.01(2H，m)，3.12(1H，m)，3.78(2H，br)，4.03-4.27(3H，m)，4.52(1H，m)，6.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，7.03-7.20(3H，m)
43).1-(4-氨基苯甲酰基)-5-乙氧羰基甲基-2，3-二氫-1H-1-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.37(1H，m)，2.58(1H，m)，3.34-3.50(2H，m)，3.68-3.82(3H，m)，4.11(2H，m)，4.77(1H，m)，6.24(1H，d，J＝5Hz)，6.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，6.97(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)44).5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，4-二氫-5H-1，5-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，2.68(2H，m)，3.58-3.91(5H，m)，4.62(2H，m)，6.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61-6.72(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.17(3H，m)45).1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，-二甲基二氫吲哚NMR(CDCl3，δ)1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.27(3H，d，J＝6.5Hz)，3.55(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，3.94(2H，br)，4.74(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93-7.03(3H，m)，7.14(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)46).5-(4-氨基苯甲?；?-1-甲氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(DMSO-d6，δ)2.35-2.70(2H，m)，3.60(3H，s)，3.60(1H，m)，4.40(1H，m)，4.47(1H，d，J＝16.6Hz)，4.75(1H，d，J＝16.6Hz)，5.50(2H，s)，6.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，m)，7.25-7.38(2H，m)制備例9將N-乙氧羰基甲基-N-(4-硝基苯甲?；?-2-硝基苯胺(500mg)和鐵粉(374mg)在乙醇(10ml)和乙酸(1ml)混合物中的混合物在80℃加熱3小時(shí)，溶液冷卻到室溫?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，將濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于氯仿(20ml)中，溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。通過硅藻土過濾溶液并用鹽水洗滌有機(jī)濾液。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到粗油狀物。將此油狀物通過硅膠柱純化(10g，2%甲醇的氯仿溶液)，得到4-(4-氨基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(58mg)，為淺黃色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)4.31(2H，s)，5.71(2H，br)，6.43(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69-6.83(2H，m)，6.98-7.09(4H，m)制備例10將N-(2-乙氧羰基乙基)-4-甲基-2-硝基苯胺(11.25g)和鐵粉(12.45g)在甲醇(70ml)和乙酸(7ml)混合物中的混合物回流1小時(shí)，溶液冷卻到室溫。混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于氯仿(50ml)，將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。經(jīng)硅藻土過濾。有機(jī)層用鹽水洗滌。溶液用硫酸鎂干燥，除去溶劑。將殘余物(8.00g)在濃鹽酸(16ml)和水(12ml)中的混合物回流1小時(shí)，溶液冷卻到室溫?；旌衔镉脻鈿溲趸@堿化，然后將所得溶液用氯仿萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用乙醚-異丙醚(1∶1)研制粗產(chǎn)物，得到8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.26g)，為棕色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.26(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.58-3.70(1H，br)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，6.63-6.69(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.52-7.60(1H，br)制備例11按照類似于制備例10的方法得到了下列化合物。
1).7-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.27(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝6Hz)，3.69-3.82(1H，br)，6.56(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，7.58-7.67(1H，br)2).8-氯-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.71(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝6Hz)，3.70-3.95(1H，br)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，6.95(1H，s)，7.82-7.94(1H，br)
3).8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.29(乙酸乙酯)4).8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.79(2H，t，J＝5Hz)，3.69(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.21-4.29(1H，br)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.58-7.64(1H，br s)制備例12室溫下向4，4-二甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.0g)的N，N-二甲基苯胺(20ml)溶液中加入4-硝基苯甲酰氯(0.98g)?；旌衔镌?50℃攪拌9小時(shí)。所得混合物用氯仿稀釋，有機(jī)層依次用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥、過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(1%甲醇的氯仿溶液)，得到4，4-二甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(195mg)，為淺黃色固體。
NMR(CDCl3，δ)1.65(3H，s)，2.02(3H，s)，2.29(1H，dd，J＝1，19Hz)，2.70(1H，d，J＝19Hz)，6.70-6.90(2H，m)，7.03-7.20(2H，m)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)制備例13向-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(700mg)的吡啶(10ml)溶液中加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(1.07g)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，所得混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)溶液。干燥、過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用乙醚和正己烷(1∶1)的混合物研制，得到5-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.33g)，為黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.51(2H，t，J＝8Hz)，3.77(3H，s)，3.87(3H，s)，4.32(2H，t，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，dd，J＝3，10Hz)，7.20(2H，dd，J＝2，10Hz)，7.25-7.39(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝1，8Hz)制備例14向2，3，-二甲基二氫吲哚(736mg)和三乙胺(0.836ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入對(duì)硝基苯甲酰氯(928mg)，溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用正己烷固化，得到2，3-二甲基-1-(4-硝基苯甲?；?二氫吲哚(83.2g)。
NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.31(3H，d，J＝6.5Hz)，3.59(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，4.77(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，7.15-7.45(6H，m)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)
制備例15根據(jù)類似于制備例14的方法得到了下列化合物。
1).3-甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-1，2，3，5-四氫-1，3-苯并二氮雜 -4(4H)-酮NMR(CDCl3，δ)3.15(3H，s)，4.13(2H，s)，5.43(2H，s)，6.54(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，t，J＝9Hz)，7.14(1H，t，J＝9Hz)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，8.10(2H，d，J＝9Hz)2).1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-5-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 Rf0.67(10%甲醇的氯仿溶液)3).1-乙氧羰基甲基-5-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.98(1H，m)，2.16(1H，m)，3.04-3.23(2H，m)，3.61(1H，m)，3.98(1H，d，J＝17Hz)，4.19(1H，d，J＝17Hz)，4.28(2H，q，J＝7.5Hz)，4.70(1H，m)，6.59(2H，d，J＝5Hz)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)4).7-氯-5-乙氧羰基甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，dd，J＝6，16Hz)，2.98(2H，dd，J＝6，16Hz)，4.22(2H，q，J＝7.5Hz)，1.20-4.52(7H，m)，6.75(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，7.13(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)
5).2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(4-硝基苯甲?；?-3，4-二氫-5H-1，5-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.83(1H，m)，2.33(3H，s)，2.50(4H，m)，2.73(1H，m)，3.62-3.92(5H，m)，4.77(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)制備例16室溫下，向2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (300mg)和三乙胺(615mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4-硝基苯甲酰氯(789mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。所得溶液用二氯甲烷稀釋，有機(jī)層依次用0.5N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥、過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用乙醚正己烷(1∶1)研制粗產(chǎn)物，得到1，5-雙(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (790mg)，為黃色粉末。
Rf0.68(10%甲醇的氯仿溶液)制備例17在110℃下，向8-甲氧基-11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氮雜 (150mg)的N，N-二甲基苯胺(1ml)溶液中加入4-硝基苯甲?；?140mg)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢?小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。溶液依次用稀鹽酸和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到粗的8-甲氧基-5-(4-硝基苯甲?；?-11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氮雜 (240mg)NMR(CDCl3，δ)3.93(3H，s)，4.80-5.90(2H，br s)，6.70(1H，br d，J＝8Hz)，6.91-7.08(2H，m)，7.20-7.46(4H，m)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.23-8.35(1H，m)，8.43(1H，d，J＝8Hz)制備例18按照類似于制備例3的方法得到了下列化合物。
1).5-(3-芐氧基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2-(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.54-2.66(1H，m)，2.71-2.88(1H，m)，3.76-3.91(1H，m)，4.71-4.92(1H，m)，4.94-5.17(2H，m)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，6.78(1H，d，J＝9Hz)，6.92(1H，m)，6.99-7.11(2H，m)，7.20-7.29(1H，m)，7.33-7.45(5H，m)，7.60(1H，d，J＝9Hz)2).5-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，2.60-2.89(2H，m)，3.78-3.92(1H，m)，4.74-4.93(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，s)，6.99(1H，d，J＝10Hz)，7.33(1H，s)，7.69(1H，d，J＝10Hz)，8.22-8.27(1H，br s)
3).5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.58-2.90(2H，m)，3.75-3.93(1H，m)，3.81(3H，s)，4.73-4.92(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.94(1H，s)，7.03(1H，d，J＝1Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，s)4).8-氯-5-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.44(10%甲醇的氯仿溶液)5).8-氯-5-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，2.60-2.84(2H，m)，3.78-3.93(1H，m)，4.76-4.90(1H，m)，6.69(1H，d，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.35(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9Hz)，8.45-8.52(1H，br s)制備例19在0℃向2-(2-甲基苯基)苯甲酸(2.12g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(1.7ml)和兩滴N，N-二甲基甲酰胺，將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。真空蒸除二氯甲烷得到酰氯，將此油狀物加到4-氨基-3-氯苯甲酸乙酯(1.99g)和吡啶(1.58g)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中。混合物在室溫?cái)嚢?天，依次用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸乙酯(4.0g)。
NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7Hz)，2.18(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.17-7.37(5H，m)，7.45-7.64(2H，m)，7.82(1H，br s)，7.85-7.95(2H，m)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.59(1H，d，J＝9Hz)制備例20按照類似于制備例19的方法制得了下列化合物。
1).3-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.14(3H，s)，2.33(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，7.02-7.13(2H，m)，7.15-7.36(2H，m)，7.43-7.65(2H，m)，7.82-7.96(3H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，d，J＝8Hz)2).4-2[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，7.11-7.30(4H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.66(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.73(1H，s)，8.86(1H，d，J＝8Hz)，10.16(1H，br s)3).4-2(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基-2-硝基苯甲酸乙酯NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.06(3H，s)，2.45(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，6.94-7.13(1H，m)，7.16-7.40(5H，m)，7.42-7.73(4H，m)，8.16(1H，d，J＝9Hz)制備例21向2-(4-甲基苯基)苯甲酸(2.12g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(2.02g)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑得到酰氯，將此酰氯加到6-氨基煙酸甲酯(761mg)和三乙胺(2.09ml)的二氯甲烷(30ml)混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到漿狀物，將此漿狀物用乙醚固化，得到6-｛N，N-二[2-(4-甲基苯基)苯甲?；鵠氨基｝煙酸甲酯(2.22g)NMR(CDCl3，δ)2.41(6H，s)，3.87(3H，s)，6.77(2H，d，J＝7.5Hz)，7.06(2H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.15-7.34(9H，m)，7.43(4H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，m)，8.78(1H，m)制備例22向2-硝基苯胺(1.38g)和三乙胺(1.67ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入4-硝基苯甲酰氯(1.85g)，溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌溶液，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用正己烷固化，得到2-硝基-N-(4-硝基苯甲?；?苯胺(1.82g)。
NMR(CDCl3，δ)7.64-7.83(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17-8.44(4H，m)制備例23按照類似于制備例22原方法制得了下列化合物。
2-氯-3-(4-硝基苯甲?；?氨基吡啶NMR(CDCl3，δ)7.36(1H，m)，8.10(2H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，m)，8.40(2H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，br s)，8.88(1H，d，J＝9Hz)制備例24將4-甲基-2-硝基苯胺(10.0g)和丙烯酸乙酯(9.87g)在濃鹽酸(10ml)和水(8.5ml)混合物中的混合物回流2小時(shí)，混合物冷卻到室溫。溶液用濃氫氧化銨堿化，所得溶液用氯仿萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑，得到N-(2-乙氧羰基乙基)-4-甲基-5-硝基苯胺(11.3g)，為紅色油狀物。
Rf0.79(10%甲醇的氯仿溶液)制備例25按照與制備例24類似的方法制得了下列化合物。
1).4-氯-N-(2-乙氧羰基乙基)-2-硝基苯胺Rf0.78(10%甲醇的氯仿溶液)2).N-(2-乙氧羰基乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺Rf0.85(10%甲醇的氯仿溶液)
3).N-(4-乙氧羰基乙基)-2-硝基-4-三氟甲基苯胺Rf0.75(10%甲醇的氯仿溶液)制備例26在150℃下，將5-甲基-2-硝基苯胺(3.00g)、溴丙酸乙酯(5.35g)和碳酸鉀(8.18g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物攪拌4小時(shí)，懸浮液冷卻到室溫。過濾后，將濾液用乙酸乙酯稀釋。溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用乙醚-正乙烷(1∶1)研制，得到N-(2-乙氧羰基乙基)-5-甲基-2-硝基苯胺(2.83g)，為黃色棱晶物。
NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.37(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，q，J＝7Hz)，4.21(2H，q，J＝8Hz)，6.49(1H，dd，J＝1，9Hz)，6.64(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，d，J＝9Hz)，8.18-8.28(1H，br)制備例27向2-硝基-N-(4-硝基苯甲?；?苯胺(910mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氫化鈉(60%油懸浮液，127mg)，溶液在室溫下攪拌30分鐘。向此溶液中加入溴乙酸乙酯(0.351mg)，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，依次用1N鹽酸、水和鹽水洗滌溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。將該油狀物用乙醚固化，得到[N-乙氧羰基甲基-N-(4-硝基苯甲?；?]-2-硝基苯胺(565mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，3.93(1H，d，J＝17.5Hz)，4.24(2H，m)，5.15(1H，d，J＝17.5Hz)，7.38-7.52(4H，m)，7.60(1H，ddd，J＝1，8，8Hz)，7.88(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)制備例28向2-氯-3-(4-硝基苯甲酰基)氨基吡啶(1.93g)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入氫化鈉(60%油懸浮液，585mg)。溶液在0℃攪拌10分鐘。向其中加入3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.16g)，混合物在150℃攪拌3小時(shí)。溶液用乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化(80g)，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到1-(4-硝基苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡啶并[3，2，6][1，4]，二氮雜 (450mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.01-2.28(2H，br s)，3.17(3H，s)，3.11-3.40(2H，m)，3.73-3.96(1H，m)，4.58-4.82(1H，m)，6.35(1H，dd，J＝9，9Hz)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.56(1H，m)，8.03(2H，d，J＝9Hz)制備例29將1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜 -5-酮(465mg)、鹽酸羥胺(209mg)和吡啶(237mg)的乙醇(10ml)溶液在90℃攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯稀釋，溶液依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗的5-羥亞氨基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (500mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.60-2.23(2H，m)，2.80-3.05(2H，m)，3.31-3.56(1H，m)，4.42-4.73(1H，m)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，7.04-7.20(1H，m)，7.20-7.33(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，br s)制備例300℃下將5-羥亞氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液用氫化鈉(72mg，60%w/w礦物油懸浮液)處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入溴乙酸乙酯(301mg)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用鹽酸水溶液使反應(yīng)中止，混合物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗的5-乙氧羰基甲氧基亞氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而使用(700mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.62-2.18(2H，m)，2.86-3.02(2H，m)，3.28-3.61(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.46-4.76(1H，m)，4.80(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，7.04-7.32(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.56(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8Hz)
制備例31向1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(173mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入乙硼烷甲硫醚配合物(10mol溶液，0.5ml)，混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱純化，得到1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5，-苯并二氮雜 (125mg)，為淺棕色油狀物NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.86(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5Hz)，3.27(2H，t，J＝5Hz)，3.97(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.5Hz)，6.62-6.82(4H，m)制備例320℃下分批向萘(15.5g)原二甲氧基乙烷(100ml)溶液中加入鈉金屬(2.79g)，溶液在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。在-60℃下將萘基金屬加到7-氯-5-乙氧羰基甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (9.89g)的二甲氧基乙烷(400ml)溶液中，溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水驟冷，溶液用氯仿萃取。萃取液用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將此粗油狀物通過硅膠柱純化，得到7-氯-5-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (2.31g)。
NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51-2.04(4H，m)，2.67-2.90(3H，m)，3.26(1H，m)，3.44(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.04(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)制備例33向二乙基膦?；宜嵋阴?6.10g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入氫化鈉(60%油懸浮液，599mg)，溶液在室溫下攪拌30分鐘。向此溶液中滴加1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (3.10g)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將溶液傾入水中，水溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(100g，1%甲醇的氯仿溶液)，得到5-乙氧羰基亞甲基-1-(4-硝基苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (689mg)和5-乙氧羰基甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，-二氫-1H-1-苯并氮雜 (905mg)。
5-乙氧羰基亞甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H，-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72-2.20(2H，m)，2.39-2.80(1H，m)，3.02(1H，m)，3.36(1H，m)，4.06-4.26(2H，m)，4.50-4.98(1H，m)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，m)，7.18-7.37(3H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)
5-乙氧羰基甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.41(1H，m)，2.68(1H，m)，3.94(1H，d，J＝17Hz)，3.55(1H，m)，3.84(1H，d，J＝17Hz)，4.16(2H，m)，4.80(1H，m)，6.26(1H，t，J＝5Hz)，6.63(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)制備例34在0℃下，向5-乙氧羰基亞甲基-1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (671mg)和氯化鎳六水合物(419mg)在甲醇(25ml)和四氫呋喃(25ml)混合物中的混合物中分批加入硼氫化鈉(601mg)，混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。溶液通過硅藻土墊過濾，將濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于氯仿中，溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗油狀物，使其經(jīng)過硅膠柱色譜純化(30g，1%甲醇的氯仿溶液)，得到1-(4-氨基苯甲酰基)-5-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (500mg)。
FAB-MASS(m/z)353(M+1)制備例35在0℃下向氫化鋁鋰(168mg)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴加5-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(800mg)溶液。將混合物回流2.5小時(shí)，用甲醇使反應(yīng)中止。向所得混合物中滴加2N氫氧化鈉溶液(5ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。懸浮液通過硅藻土墊過濾，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥，過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(1%甲醇的氯仿溶液，得到1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (435mg)，為黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)1.80(2H，q，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.50-3.54(1H，br)，3.74(3H，s)，3.75-3.82(2H，br)，3.92(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，t，J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝4Hz)，7.08(1H，dd，J＝6，8Hz)，7.35(1H，dd，J＝4，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)制備例36將1，5-雙(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (737mg)和鐵粉(738mg)在乙醇(10ml)和乙酸(1ml)混合物中的混合物回流2小時(shí)，將溶液冷卻到室溫?；旌衔锿ㄟ^硅藻土墊過濾，濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于氯仿，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。通過硅藻土墊過濾，然后用鹽水洗滌濾液。干燥、過濾并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫劑2%甲醇的氯仿溶液)，得到1，5-雙(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 ，為淺黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)1.60-1.65(4H，br s)，1.84-1.98(2H，br)，3.80-3.88(4H，br s)，6.49(4H，d，J＝8Hz)，7.02-7.10(4H，br s)，7.26(4H，d，J＝8Hz)制備例37將5-(3-芐氧基-4-硝基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(2.2g)，10%鈀/炭(220mg)的乙醇(30ml)和1，4-二噁烷(15ml)溶液在4個(gè)氫氣壓室溫下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮并通過硅膠柱色譜純化(SiO260g，乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到5-(4-氨基-3-羥基苯甲酰基)-1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(1.5g)。
NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.54-2.67(1H，m)，2.69-2.84(1H，m)，3.78-4.03(3H，m)，4.16-4.32(3H，m)，4.41(1H，d，J＝10Hz)，4.60-4.77(1H，m)，4.79(1H，d，J＝10Hz)，6.30(1H，d，J＝7Hz)，6.38(1H，d，J＝7Hz)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，6.95-7.06(1H，m)，7.16-7.33(3H，m)制備例38室溫下將3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸乙酯(4.0g)、1N氫氧化鈉水溶液(15ml)和乙醇(30ml)的混合物攪拌5小時(shí)。真空除去乙醇，殘余物用乙醚洗滌，水層用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯稀釋。溶液用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，除去溶劑，得到粗的3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸(3.1g)。
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.19(3H，s)，3.06(2H，br s)，7.19-7.37(5H，m)，7.45-7.66(2H，m)，7.85-8.05(3H，m)，8.57(1H，d，J＝9Hz)投放制備例39按照類似于制備例38的方法制得了下化合物。
1).3-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸NMR(CDCl3，δ)2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，6.99-7.14(2H，m)，7.15-7.36(2H，m)，7.43-7.66(2H，m)，7.89-8.11(4H，m)，8.67(1H，d，J＝8Hz)2).4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-硝基苯甲酸NMR(DMSO-d6，δ)2.10(3H，s)，3.13-3.60(2H，br s)，7.08-7.26(4H，m)，7.28-7.40(1H，m)，7.52-7.87(4H，m)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，s)3).4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-2-硝基苯甲酸NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，7.12-7.25(3H，m)，7.26-7.38(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.49-7.66(2H，m)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，8.06(1H，dd，J＝2，9Hz)
制備例40將6-｛N，N-二[2-(4-甲基苯基)苯甲?；鵞氨基｝煙酸甲酯(2.10g)在1N氫氧化鈉溶液(40ml)和甲醇(40ml)混合物中的溶液在70℃加熱6小時(shí)，減壓除去甲醇。用1N鹽酸將水溶液調(diào)節(jié)到pH5，過濾沉淀的酸。固體用水和乙醚洗滌，得到6-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基煙酸(831mg)。
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.43(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.15-7.60(7H，m)，8.20(1H，m)，8.77(1H，m)制備例41將1-(6-氯己基)-5-(4-硝基苯甲?；?-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(675mg)和鄰苯二甲酰亞氨鉀(291mg)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，并依次用1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到5-(4-硝基苯甲?；?-1-(6-苯二甲酰亞氮基己基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(758mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.36-1.52(4H，m)，1.63-1.89(4H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.77-3.97(3H，m)，4.78(1H，m)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91(1H，m)，7.24-7.40(4H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.78-7.90(2H，m)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)
實(shí)施例1向2-(4-甲基苯基)苯甲酸(140mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(133mg)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺，并將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)二氯甲烷得到油狀的酰氯，將該油狀物加到1-(4-氨基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(166mg)和三乙胺(0.14ml)的二氯甲烷(20ml)混合物中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，依次用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將油狀物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(30g，1%甲醇的氯仿溶液)得到1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲?；被鵠苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(202mg)，為非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.36(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dt，J＝15，8Hz)，6.95-7.60(14H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.5，8Hz)實(shí)施例2按照類似實(shí)施例1的方法得到了下列化合物。
1).5-二甲基氨基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲?；被鵠苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.30-3.05(6H，m)，2.09(3H，s)，2.32(3H，s)，2.37(3H，s)，4.07(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.83-7.58(15H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)
2).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.49(1H，m)，1.81-2.17(3H，m)，2.33(3H，s)，2.64-3.10(3H，m)，5.00(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.55(15H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)3).1-｛4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.99(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dt，J＝1.5，8Hz)，6.99(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.04-7.26(6H，m)，7.39-7.65(7H，m)，7.78(1H，dt，J＝1，8Hz)4).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基｝-1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，4.56(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，ddd，J＝1，8，8Hz)，7.93(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.00-7.13(3H，m)，7.19-7.59(9H，m)，7.88(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.57(1H，br)5).1-｛4-[2-(4-氯苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉
NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.06-7.20(4H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.33-7.61(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝8，2Hz)6).1-｛4-[2-(4-甲氧基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，6.81-7.20(8H，m)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.33-7.65(5H，m)，7.85(1H，dd，J＝8，2Hz)7).1-｛4-[4-甲氧基-2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.48(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.87(3H，s)，3.87(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.08(7H，m)，7.09-7.38(7H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)8).1-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.06(3H，s)，2.37(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.78-7.06(4H，m)，7.07-7.31(8H，m)，7.42-7.63(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝8，2Hz)
9).1-｛4-[2-(3，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.04(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，2.88(2H，t，J＝7Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.92-7.06(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)，7.34-7.60(3H，m)，7.89(1H，dd，J＝8，2Hz)10).1-｛4-[2-(4-羥基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.30(1H，br s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.77-7.33(12H，m)，7.35-7.58(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)11).1-｛4-[2-(1-萘基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.98(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，6.51-6.68(3H，m)，6.81(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.89-7.20(5H，m)，7.37-7.76(8H，m)，7.85-8.00(2H，m)，8.05-8.19(1H，m)12).1-｛4-[3-甲氧基-2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉
NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.35(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.78(3H，s)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.52(14H，m)13).1-｛4-[2-(2-吡啶基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.04(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.21-7.65(9H，m)，7.66-7.88(2H，m)，8.55-8.66(1H，m)，8.96(1H，br s)14).1-｛4-[2-(4-乙基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝8Hz)，2.04(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.67(2H，q，J＝8Hz)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.81-7.08(5H，m)，7.09-7.63(10H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)15).1-｛4-[2-(4-丙基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉
NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.63(2H，tq，J＝8，8Hz)，2.04(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.81-7.06(5H，m)，7.11-7.61(10H，m)，7.92(1H，d，J＝8Hz)16).5-二甲基氨基-1-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.10-2.50(16H，m)，2.53-3.62(2H，m)，3.90-5.25(1H，m)，6.40-7.62(15H，m)，8.00-8.15(1H，m)17).5-二甲基氨基-1-｛4-[2-(2-吡啶基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.11-2.54(10H，m)，2.56-3.68(2H，m)，3.94-5.25(1H，m)，6.50-8.97(17H，m)18).1-｛4-[2-(2-疊氮基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，4.34(1H，d，J＝12Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.79-7.47(11H，m)，7.49-7.60(2H，m)，7.74(1H，br s)，7.88-7.98(1H，m)19).1-｛4-[2-苯氧基苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.05(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，6.79-6.93(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.06-7.62(12H，m)，8.32(1H，dd，J＝8，2Hz)，9.73(1H，br s)20).1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.04(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.10(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.79-7.05(4H，m)，7.08-7.45(9H，m)，7.46-7.63(2H，m)，8.11(1H，dd，J＝8，2Hz)21).5-二甲基氨基-1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.10-2.80(13H，m)，2.95-3.65(2H，m)，3.95-5.20(1H，m)，6.48-6.77(1H，m)，6.77-7.80(15H，m)，8.07(1H，br d，J＝8Hz)22).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-]2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
mp120-125℃NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.37和2.40(總計(jì) 3H，s)，2.25-2.90(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝6，13Hz)，4.18-4.35(3H，m)，4.60-4.90(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，6.95(4H，d，J＝9Hz)，7.08-7.58(11H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，9Hz)23).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp127-130℃NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，2.55-2.88(2H，m)，3.85(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.17-4.35(3H，m)，4.60-4.83(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，6.85-7.04(1H，m)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.03-7.19(3H，m)，7.20-7.43(6H，m)，7.52(1H，dt，J＝6，13Hz)，7.53(1H，dt，J＝6，13Hz)，8.08(1H，dd，J＝1，8Hz)24).1-(2-二甲基氨基乙基)-5-｛4-]2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp178-181℃NMR(CDCl3，δ)2.29(6H，s)，2.36(3H，s)，2.50-2.75(4H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.90-4.19(2H，m)，4.68(1H，dt，J＝5，13Hz)，6.70(1H，d，J＝7Hz)，6.90-7.12(4H，br s)，7.18-7.60(10H，m)，7.85(1H，d，J＝7Hz)
25).1-(2-二甲基氨基乙基)-5-｛4-]2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp210-213℃NMR(CDCl3，δ)2.10和2.11(總計(jì) 3H，s)，2.29(6H，s)，2.50-2.75(4H，m)，3.70-4.20(3H，m)，4.65(1H，dt，J＝5，12Hz)，6.60-6.72(1H，br)，6.80-7.00(3H，m)，7.10-7.52(12H，m)，8.08(1H，dd，J＝1，7Hz)26).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp155-160℃NMR(CDCl3，δ)2.10(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.75-3.95(1H，m)，4.65-4.83(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.78-6.92(3H，m)，7.00-7.15(3H，m)，7.17-7.40(6H，m)，7.53(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.56(1H，dt，J＝1，7Hz)，8.02(1H，dd，J＝1，7Hz)27).1-(2-二甲基氨基乙基)-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
mp93-95℃NMR(CDCl3，δ)2.29(6H，s)，2.39(3H，s)，2.50-2.78(4H，m)，3.50(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.92-4.05(2H，m)，4.69(1H，dt，J＝5，12Hz)，6.60-6.80(2H，m)，6.90-7.05(2H，m)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.23-7.58(6H，m)，7.78(2H，dd，J＝7，10Hz)，8.18(1H，d，J＝9Hz)28).1-(2-二甲基氨基乙基)-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp173-175℃NMR(CDCl3，δ)2.10和2.18(總計(jì) 3H，s)，2.30(6H，s)，2.50-2.78(4H，m)，3.54(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.90-4.03(2H，m)，4.68(1H，dt，J＝5，12Hz)，6.55-6.76(2H，m)，6.87-7.00(8H，m)，7.15-7.33(5H，m)，7.40-7.58(3H，m)，7.78-7.87(1H，br)，7.95(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.15(1H，d，J＝9Hz)29).5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
mp126-129℃NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，2.62-2.80(2H，br)，3.40(3H，s)，3.75-4.40(1H，m)，4.65-4.90(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝1，9Hz)，7.07-7.58(7H，m)，7.68(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝1，6Hz)，7.96(1H，s)，8.20(1H，d，J＝9Hz)30).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-]2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.00和2.03(總計(jì) 3H，s)，3.37(3H，s)，2.52-2.85(2H，m)，3.81(1H，m)，4.18-4.34(3H，m)，4.62-4.83(2H，m)，6.71(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，m)，7.08-7.28(8H，m)，7.44-7.59(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝8，1Hz)31).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，2.69(2H，br)，3.73-4.01(1H，br)，4.53-4.94(1H，br)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.85-7.54(14H，m)，7.80(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.22(1H，s)32).1-(2-乙氧羰基乙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.00-2.17(3H，m)，2.43-2.75(2H，m)，2.76-2.97(2H，m)，3.67-3.95(1H，m)，4.05-4.38(4H，m)，4.48-4.80(1H，m)，6.60-7.70(16H，m)，8.09(1H，br d，J＝9Hz)33).1-(3-乙氧羰基丙基)-5-｛4-[2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.82-2.80(9H，m)，3.80-4.23(5H，m)，4.50-4.83(1H，m)，6.60-7.75(16H，m)，8.07(1H，br d，J＝9Hz)34).1-(1-乙氧羰基乙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.13(5/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.31(2/7 x 3H，t，J＝7Hz)，1.72(3H，d，J＝7Hz)，2.00-2.16(3H，m)，2.43-2.80(2H，m)，3.68-4.85(5H，m)，6.55-7.68(16H，m)，8.09(1H，br d，J＝9Hz)35).1-(叔丁氧羰基甲基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮
NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，2.38(3H，s)，4.59(2H，s)，4.64(2H，s)，6.69-6.89(3H，m)，7.02-7.57(13H，m)，7.86(1H，dd，J＝8，1Hz)36).1-(3-二甲基氨基丙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.87-1.99(2H，m)，2.05和2.08(總計(jì) 3H，s)，2.23(6H，s)，2.35-2.47(2H，m)，2.53-2.73(2H，m)，3.73-4.00(3H，m)，4.66(1H，m)，6.70(1H，br)，6.82-6.99(2H，m)，7.04-7.15(2H，m)，7.21-7.38(8H，m)，7.45-7.61(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz)37).5-｛4-[2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-鄰苯二甲酰氮基丁基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.73-1.89(4H，m)，2.06和2.08(總計(jì) 3H，s)，2.45-2.72(2H，m)，3.67-4.01(5H，m)，4.65(1H，m)，6.69(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.94(1H，m)，7.02-7.13(3H，m)，7.19-7.35(7H，m)，7.45-7.59(2H，m)，7.66-7.73(2H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝8，1Hz)38).4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-(3-鄰苯二甲酰氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.16(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.33(3H，s)，3.81(2H，t，J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝7.5Hz)，4.51(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.01-7.55(3H，m)，7.73(2H，m)，7.80-7.88(4H，m)39).1-(3-二甲基氨基丙基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.86(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.22(6H，s)，2.36(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，6.69-6.87(2H，m)，7.01-7.57(14H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)40).1-(3-二甲基氨基丙基)-4-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.80-1.95(2H，m)，2.10(3H，s)，2.24(6H，s)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.51(2H，s)，6.67-6.84(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.40(10H，m)，7.48-7.61(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝2，8Hz)41).1-(2-二甲基氨基乙基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮
NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，4.52(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，m)，7.02-7.58(14H，m)，7.88(1H，dd，J＝1，8Hz)42).1-(2-二甲基氨基乙基)-4-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.11(3H，s)，2.30(6H，s)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，4.52(2H，s)，6.67-6.84(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.40(10H，m)，7.48-7.61(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝8，2Hz)43).1-(2-二甲基氨基乙基)-4-｛3-甲氧基-4-(2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)2.15(3H，s)，2.32(6H，s)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，3.53(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，4.53(2H，m)，6.68-6.86(3H，m)，6.93(1H，d，J＝1Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.30(4H，m)，7.43-7.57(2H，m)，7.87(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)44).4-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(3-哌啶子基丙基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮
NMR(CDCl3，δ)1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.72(4H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.09(3H，s)，2.35-2.46(6H，m)，4.04(2H，t，J＝7Hz)，4.52(2H，s)，6.68-6.82(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01-7.41(9H，m)，7.48-7.61(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝1，8Hz)45).1-｛4-[2-(4-氟-2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.96-2.11(2H，m)，2.11(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.94-7.42(11H，m)，7.45-7.65(2H，m)，7.98-8.10(1H，m)46).1-｛4-[2-(2-乙基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝8Hz)，2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.44(2H，q，J＝8Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，t，J＝7Hz)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，6.77-7.06(5H，m)，7.07-7.64(10H，m)，8.06-8.23(1H，m)47).1-｛4-[2-氟-6-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉
NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.16(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.05-7.63(13H，m)48).1-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.03(6H，s)，1.95-2.14(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.85(2H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.05(4H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.42-7.68(3H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)49).1-｛4-[2-(2-氰基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)1.90-2.14(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.20-7.85(13H，m)50).7，8-二甲基-1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.64(10%甲醇的氯仿溶液)51).1-乙氧羰基甲基-7-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.10(3H，s)，2.38(3H，s)，2.53-2.85(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.13-4.33(3H，m)，4.59-4.78(1H，m)，4.77(1H，d，J＝17Hz)，6.50-6.59(1H，br)，6.90-7.33(10H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)52).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.38(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.74-3.88(1H，m)，4.15-4.36(3H，m)，4.56-4.80(1H，m)，4.76(1H，d，J＝17Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.92-7.04(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.18-7.37(4H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.84(1H，dd，J＝1，8Hz)53).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.74(10%甲醇的氯仿溶液)54).8-氯-1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.68(10%甲醇的氯仿溶液)55).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.54-2.89(2H，m)，3.49(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.15-4.36(3H，m)，4.60-4.82(1H，m)，4.77(1H，d，J＝17Hz)，6.52-6.66(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，7.11-7.34(3H，m)，7.37-7.57(3H，m)，7.73-7.85(2H，m)，8.17(1H，d，J＝9Hz)56).5-｛4-]2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-甲氧基苯甲酰基｝-1-乙氧羰基甲基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.05和2.13(總計(jì) 3H，s)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.54-2.82(2H，m)，3.53(3H，s)，3.72-3.86(1H，m)，4.14-4.33(3H，s)，4.60-4.82(1H，m)，4.76(1H，d，J＝16Hz)，6.45-6.66(2H，m)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.89-7.30(4H，m)，7.42-7.55(3H，m)，7.86-8.02(2H，m)，8.18(1H，d，J＝8Hz)57).1-乙氧羰基甲基-8-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，2.55-2.84(2H，m)，3.72-3.87(1H，m)，4.15-4.34(3H，m)，4.60-4.83(1H，m)，4.79(1H，d，J＝17Hz)，6.56-6.65(1H，m)，6.72-6.81(1H，m)，6.90-7.58(12H，m)，7.84(1H，dd，J＝1，8Hz)58).1-乙氧羰基甲基-8-甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.64(10%甲醇的氯仿溶液)59).1-乙氧羰基甲基-8-甲氧基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.38(3H，s)，2.55-2.84(2H，m)，3.63-3.80(1H，m)，3.75(3H，s)，4.10-4.32(3H，m)，4.60-4.82(1H，m)，4.80(1H，d，J＝17Hz)，6.45-6.70(2H，m)，6.78(1H，s)，6.92-7.57(11H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)60).5-｛2-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.02和2.06(總計(jì) 3H，s)，2.40(3H，s)，2.52-2.89(2H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，4.84(1H，d，J＝16Hz)，4.77-5.01(1H，m)，6.68-7.68(14H，m)，8.01-8.11(1H，m)61).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.34(3H，s)，2.52-2.92(2H，m)，3.45(3H，s)，3.74-3.95(1H，m)，4.15-4.37(3H，m)，4.57-4.89(2H，m)，6.61(1H，d，J＝9Hz)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，6.91(1H，s)，6.94-7.07(1H，m)，7.09-7.67(9H，m)，7.74(1H，br s)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，d，J＝9Hz)62).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.08和2.13(總計(jì) 3H，s)，2.52-2.90(2H，m)，3.48(3H，s)，3.74-3.92(1H，m)，4.10-4.37(3H，m)，4.57-4.89(2H，m)，6.43-7.59(13H，m)，7.81(1H，br s)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，8.18(1H，d，J＝9Hz)63).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.04和2.10(總計(jì) 3H，s)，2.34(3H，s)，2.50-2.92(2H，m)，3.49(3H，s)，3.74-3.94(1H，m)，4.13-4.40(3H，m)，4.57-4.91(2H，m)，6.46-6.68(1H，m)，6.68-7.34(8H，m)，7.34-7.59(3H，m)，7.88(1H，s)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，d，J＝9Hz)64).5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.57(10%甲醇的氯仿溶液)65).3-甲基-1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，5-四氫-1，3-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.08(3H，s)，3.06(3H，s)，4.07(2H，s)，5.35(2H，s)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，6.84-7.00(3H，m)，7.04-7.44(10H，m)，7.45-7.65(2H，m)，8.11(1H，d，J＝9Hz)66).3-甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，5-四氫-1，3-苯并二氮雜 -4(4H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，3.08(3H，s)，4.08(2H，s)，5.36(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，6.89-7.60(15H，m)，7.85(1H，d，J＝9Hz)67).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-硫酮NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，2.94-3.23(2H，m)，3.70-3.83(1H，m)，4.66-4.90(1H，m)，6.68-6.80(1H，m)，6.85-7.62(15H，m)，7.79(1H，d，J＝9Hz)68).5-乙氧羰基甲氧基亞氨基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.61-2.17(2H，m)，2.36(3H，s)，2.74-3.06(2H，m)，3.15-3.50(1H，br s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.31-4.63(1H，br s)，4.78(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.79-7.63(15H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)69).8-甲氧基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氮雜
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.32(3H，s)，3.92(3H，s)，4.75-5.90(2H，br s)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.20(8H，m)，7.23-7.59(8H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)70).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-羥基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.54-2.66(1H，m)，2.66-2.84(1H，m)，2.86-2.97(1H，m)，3.72-3.89(1H，m)，4.18-4.36(3H，m)，4.60-4.77(1H，m)，4.81(1H，d，J＝10Hz)，6.26(1H，d，J＝8Hz)，6.56-7.06(4H，m)，7.12-7.88(11H，m)71).5-甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?，3，4，5-四氫吡啶并[3，2-b][1，4]二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.96-2.19(2H，m)，2.36(3H，s)，3.14(3H，s)，2.98-3.38(2H，m)，3.70-3.96(1H，m)，4.38-4.78(1H，m)，6.30-6.39(1H，m)，6.66-6.75(1H，m)，6.85-7.01(3H，m)，7.06-7.23(4H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.36-7.56(3H，m)，7.85(1H，d，J＝9Hz)，7.97-8.03(1H，m)72).4，4-二甲基-1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.78(10%甲醇的氯仿溶液)73).1-乙氧羰基甲基-4-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.70(10%甲醇的氯仿溶液)74).1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.81-1.92(2H，m)，1.86(3H，s)，2.81-2.92(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.02-4.18(2H，m)，6.68-6.73(1H，br)，6.87-7.03(6H，m)，7.17-7.60(12H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)75).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.76(10%甲醇的氯仿溶液)76).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(3-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s)，2.56-2.89(2H，m)，3.82(1H，m)，4.17-4.33(3H，m)，4.62-4.84(2H，m)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89-7.01(4H，m)，7.08-7.57(11H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)
77).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(3-吡啶基甲基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.07(3H，s)，2.58-2.83(2H，m)，3.82(1H，m)，4.69(1H，m)，4.92(1H，dd，J＝9，15Hz)，5.42(1H，dd，J＝5，15Hz)，6.49-6.72(4H，m)，6.92(1H，t，J＝7.5Hz)，7.10(1H，s)，7.17-7.40(9H，m)，7.48-7.61(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.46(1H，m)，8.57(1H，m)78).7，8-二甲基-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.96(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.20(3H，s)，2.47-2.82(2H，m)，3.76(1H，m)，4.12-4.33(3H，m)，4.65(1H，m)，4.78(1H，d，J＝15Hz)，6.46(1H，br)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，s)，7.08-7.36(6H，m)，7.43(1H，s)，7.48-7.62(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)79).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.95(1H，m)，2.09(1H，m)，2.33(3H，s)，3.08-3.23(2H，m)，3.65(1H，m)，3.98(1H，d，J＝17.5Hz)，4.12(1H，d，J＝17.5Hz)，4.26(2H，q，J＝7.5Hz)，4.68(1H，m)，6.54(2H，m)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86-6.93(3H，m)，7.03(1H，m)，7.14-7.55(10Hm)，7.82(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)80).1-(3-二甲基氨基丙基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.86-2.05(2H，m)，2.23(6H，s)，2.37(3H，s)，2.37-2.42(2H，m)，2.50-2.76(2H，m)，3.23-4.02(3H，m)，4.57(1H，m)，6.72(1H，br)，6.90-7.02(3H，m)，7.02-7.56(13H，m)，7.84(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)81).5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05(3H，s)，2.21(3H，s)，2.47-2.85(2H，m)，3.77(1H，m)，4.15-4.37(3H，m)，4.66(1H，m)，4.76(1H，d，J＝15Hz)，6.46(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，s)，7.11-7.35(6H，m)，7.44(1H，s)，7.50-7.63(2H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)
82).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(6-鄰苯二甲酰亞氨己基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.32-1.47(4H，m)，1.57-1.78(4H，m)，2.33(3H，s)，2.50-2.72(2H，m)，3.60-3.99(4H，m)，4.63(1H，m)，4.65(1H，m)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，7.06-7.64(11H，m)，7.72-7.89(4H，m)83).1-(2-乙酰氧基乙基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.03(3H，s)，2.36(3H，s)，2.50-2.78(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝6，12.5Hz)，4.15(2H，m)，4.41(2H，m)，4.69(1H，dt，J＝6，12.5Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.92-7.03(4H，m)，7.10-7.57(11H，m)，7.82(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)84).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(2-三氟甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，7.5Hz)，2.52-2.88(2H，m)，3.81(1H，m)，4.15-4.82(3H，m)，4.68(1H，m)，4.78(1H，d，J＝17Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.90-7.36(7H，m)，7.43-7.58(4H，m)，7.77(2H，m)
85).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.93(3H，s)，1.97(3H，s)，2.37(3H，s)，2.52-2.89(2H，m)，3.82(1H，m)，4.14-4.33(3H，m)，4.70(1H，m)，4.81(1H，d，J＝17Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，m)，7.01-7.17(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，s)，7.44-7.60(3H，m)，8.27(1H，m)86).1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 -5-酮NMR(CDCl3，δ)2.06(3H，s)，2.06-2.21(3H，m)，2.77-2.96(3H，m)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.37(7H，m)，7.43-7.62(2H，m)，7.83(1H，m)，8.10(1H，m)87).1-乙氧羰基甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(3H，s)，2.35(3H，s)，2.53-2.88(2H，m)，3.82(1H，m)，4.15-4.34(3H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，d，J＝17Hz)，6.70-6.85(3H，m)，6.97(1H，m)，7.11-7.55(9H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)
88).7-氯-5-乙氧羰基甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝6，17.5Hz)，9.91(1H，dd，J＝6，17.5Hz)，4.19(1H，q，J＝7.5Hz)，1.3-4.5(7H，m)，6.53(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86-6.95(4H，m)，7.07-7.56(10H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)89).5-乙氧羰基甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(1H，m)，1.78-2.09(2H，m)，2.35(3H，s)，2.64-3.00(3H，m)，3.13(1H，m)，3.51-3.79(1H，m)，4.17(2H，m)，4.51(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84-6.98(4H，m)，7.10-7.55(11H，m)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)90).5-乙氧羰基甲基-1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3x1/2H，s)，2.11(3x1/2H，s)，2.67-3.01(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.5Hz)，1.25-4.55(7H，m)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(1H，m)，7.03-7.32(10H，m)，7.44-7.59(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.5Hz)
91).5-乙氧羰基甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3-二氫-1H-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，3.40(1H，d，J＝17.5Hz)，3.46(1H，m)，3.75(1H，d，J＝17.5Hz)，4.14(2H，m)，4.75(1H，m)，6.22(1H，t，J＝5Hz)，6.64(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84-6.97(3H，m)，7.10-7.57(12H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)92).2-二甲基氨基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?3，4-二氫-5H-1，5-苯并二氮雜 NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，2.57-2.69(2H，m)，3.16(6H，s)，3.85(1H，dd，J＝6，16Hz)，4.67(1H，dt，J＝6，16Hz)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，t，J＝7.5Hz)，6.86-6.93(3H，m)，6.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60-7.68(5H，m)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，t，J＝7.5Hz)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)93).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，4-二氫-5H-1，5-苯并二氮雜
NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，2.49(4H，m)，2.69(2H，m)，3.54-3.90(5H，m)，4.66(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85-7.51(12H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)94).1-｛4-[1-(4-甲基苯基)-2-萘甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉NMR(CDCl3，δ)2.03(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.44(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.93-7.07(3H，m)，7.10-7.28(4H，m)，7.35(4H，s)，7.44(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.84-8.02(3H，m)95).2，3-二甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲?；鵠氨基苯甲?；溥胚酦MR(CDCl3，δ)1.05(3H，d，J＝6.5Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)，2.38(3H，s)，3.58(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，4.72(1H，dq，J＝6.5，6.5Hz)，6.97-7.59(16H，m)，7.99(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)96).5-二甲基氨基-1-｛6-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰基]氨基煙?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜
NMR(CDCl3，δ)1.30-3.00(6H，m)，2.08(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，4.06(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.95-8.20(16H，m)97).1-甲氧基羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，2.40-2.75(2H，m)，3.68(3H，s)，3.72(1H，m)，4.48(1H，m)，4.51(1H，d，J＝17.1Hz)，4.76(1H，d，J＝17.1Hz)，6.80-7.40(16H，m)，10.3(1H，s)實(shí)施例3在0℃下，向2-(1-吡咯基)苯甲酸(206mg)，氯磷酸二苯酯(325mg)，1-(4-氨基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(277mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(333mg)。將所得混合物加熱至室溫并保持5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯稀釋，分別用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到1-｛4-[2-(1-吡咯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(280mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.94(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，6.17(2H，dd，J＝2，2Hz)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，6.86-7.10(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.70(6H，m)
實(shí)施例4向1-(羧甲基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(100mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和二苯次膦酰氯(54.7mg)，并將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后將三乙胺(0.030ml)和1-甲基哌嗪(0.032ml)加到溶液中，所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。溶液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)溶液，將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(10g，2%甲醇的氯仿溶液)。真空蒸發(fā)目的組份，殘余物用乙醚固化得到1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(77.0mg)，為白色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，2.43(2H，t，J＝5Hz)，2.51(2H，t，J＝5Hz)，3.58-3.70(4H，m)，4.62(2H，s)，4.77(2H，s)，6.68-6.88(2H，m)，7.00-7.58(14H，m)，7.86(1H，dd，J＝1，8Hz)實(shí)施例5將5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-鄰苯二甲酰氨基丁基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(800mg)和一水合肼(269mg)的乙醇(20ml)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。過濾除去不溶物，真空蒸發(fā)濾液，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(20g，2%甲醇的氯仿溶液)得到1-(4-氨基丁基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(434mg)，為淺黃色非晶體。
NMR(CDCl3，δ)1.33-1.59(4H，m)，1.67-1.85(2H，m)，2.06和2.09(總計(jì) 3H，s)，2.44-2.77(4H，m)，3.71-3.87(2H，m)，4.00(1H，m)，4.65(1H，m)，6.69(1H，br)，6.81-6.95(3H，m)，7.03-7.36(9H，m)，7.40-7.60(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝8，1Hz)實(shí)施例6按照類似實(shí)施例5的方法得到了下列化合物1).1-(3-氨基丙基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.00(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.35(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，3.41(3H，s)，4.12(2H，t，J＝7.5Hz)，4.55(2H，s)，6.72-6.90(2H，m)，7.17-7.58(12H，m)，7.73-7.84(2H，m)，8.21(1H，m)2).1-｛[4-(3-氨基丙基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.13(10%甲醇的氯仿溶液)FAB-MASS(m/z)659(M++1)3).1-(6-氨基己基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮上述產(chǎn)物無需純化則可用于下一步驟。
實(shí)施例7將在含有催化鈀/炭(60mg)的甲醇(35ml)和二 烷(4ml)混合物中的1-[4-[2-(2-疊氮基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(535mg)溶液在氫氣壓下室溫下攪拌。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，然后濃縮，經(jīng)乙酸乙酯和乙醚混合物重結(jié)晶純化，得到1-｛4-[2-(2-氨基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(395mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.68(2H，br s)，2.01(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.77(1H，d，J＝13Hz)，3.85(2H，t，J＝7Hz)，4.04(1H，d，J＝13Hz)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.05-7.37(11H，m)，7.40-7.59(2H，m)，7.73-7.87(1H，m)實(shí)施例8向1-｛4-[2-(2-氨基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(45mg)，乙酐(23μl)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水和鹽水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研制得到1-｛4-[2-(2-乙酰氨基甲基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(90mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.81(3H，s)，2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，dt，J＝3，7Hz)，4.20(1H，dd，J＝15，6Hz)，4.32(1H，dd，J＝15，6Hz)，6.55-6.76(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.06-7.65(12H，m)，7.73-7.86(1H，m)，8.30(1H，br s)實(shí)施例9向1-｛4-[2-(2-氨基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(180mg)，37%甲醛(75μl)和含有乙酸(0.1ml)的甲醇(5ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(54mg)。所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，加入碳酸氫鈉水溶液。蒸發(fā)溶液，殘余物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，用乙醚研制得到1-｛4-[2-(2-二甲基氨基甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(90mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.96(6H，s)，2.00(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，2.85(1H，d，J＝13Hz)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，3.88(1H，d，J＝13Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，6.82-7.05(2H，m)，7.73-7.87(1H，m)，10.10(1H，br s)實(shí)施例10按照類似實(shí)施例9的方法得到了下列化合物1).1-(4-二甲基氨基丁基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.59(2H，m)，1.68(2H，m)，2.05和2.07(總計(jì) 3H，s)，2.28(6H，s)，2.38(2H，t，J＝7Hz)，2.48-2.70(2H，m)，3.72-4.03(3H，m)，4.63(1H，m)，6.71(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，m)，7.05-7.16(3H，m)，7.21-7.38(7H，m)，7.46-7.59(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)2).1-(3-二甲基氨基丙基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮NMR(CDCl3，δ)1.86(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.22(6H，s)，2.36(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，6.69-6.87(2H，m)，7.01-7.57(14H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)3).1-(6-二甲基氨基己基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.29-1.55(6H，m)，1.60-1.81(2H，m)，2.20-2.37(2H，m)，2.21(6H，s)，2.35(3H，s)，2.49-2.74(2H，m)，3.71-3.86(2H，m)，4.01(1H，m)，4.65(1H，m)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91-7.03(3H，m)，7.08-7.57(12H，m)，7.82(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)
實(shí)施例11在-78℃下，向1-｛4-[4-甲氧基-2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(380mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(2.4ml)溶液。將所得溶液加熱至室溫并保持12小時(shí)?；旌衔锢鋮s至0℃，加入水。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硅藻土墊過濾并濃縮。殘留物用乙醚研制得到1-｛4-[4-羥基-2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(30mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.02(2H，tt，J＝7，7Hz)，2.36(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.49(1H，br s)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.77-6.93(3H，m)，6.92-7.06(4H，m)，7.09-7.35(7H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例12將1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(240mg)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸(2ml)終止反應(yīng)，除去乙醇。殘余物用乙酸乙酯稀釋，溶液用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥溶液。過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用異丙醚和乙醚(1∶1)的混合物研制得到1-羧甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(217mg)，為白色粉末。
mp175-183℃NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，2.52-2.82(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝6，13Hz)，4.42(1H，d，J＝17Hz)，4.55-4.86(2H，m)，6.65-6.80(1H，m)，6.90-7.58(14H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例13按照類似實(shí)施例12的方法得到了下列化合物1).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp200-205℃NMR(CDCl3，δ)2.10(3H，s)，2.58-2.85(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.38(1H，d，J＝17Hz)，4.60-4.90(3H，m)，6.65-6.75(1H，br s)，6.80-7.60(14H，m)，8.00(1H，d，J＝8Hz)2).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.00和2.04(總計(jì) 3H，s)，2.35(3H，s)，2.54-2.86(2H，m)，3.80(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17.5Hz)，4.68(1H，m)，4.82(1H，d，J＝17.5Hz)，6.28(2H，br)，6.72(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，m)，7.02-7.39(8H，m)，7.42-7.58(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)3).1-(2-羧乙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.08(3H，br s)，2.42-2.76(2H，m)，2.78-3.01(2H，m)，3.70-4.83(4H，m)，6.63-7.68(16H，m)，8.05(1H，br d，J＝9Hz)4).1-(3-羧丙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.68-2.80(9H，m)，3.60-4.16(3H，m)，4.45-4.80(1H，m)，6.60-7.65(16H，m)，8.06(1H，br d，J＝9Hz)5).1-(1-羧乙基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.56-1.80(3H，m)，1.96-2.15(3H，m)，2.51-2.78(2H，m)，3.65-5.04(3H，m)，6.00-7.68(16H，m)，7.95-8.15(1H，m)6).1-羧甲基-7，8-二甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.99(3H，s)，2.20(3H，s)，2.34(3H，s)，2.48-2.79(2H，m)，3.55-3.80(1H，m)，4.39(1H，d，J＝18Hz)，4.52-4.75(1H，m)，4.68(1H，d，J＝18Hz)，6.43-6.52(1H，br)，7.01(3H，s)，7.08-7.57(10H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)7).1-羧甲基-7-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.10(3H，s)，2.35(3H，s)，2.50-2.75(2H，m)，3.15-3.34(1H，br)，3.78(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.38(1H，d，J＝16Hz)，4.54-4.72(1H，m)，4.70(1H，d，J＝16Hz)，6.49-6.58(1H，br s)，6.95-7.32(10H，m)，7.36-7.56(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)8).1-羧甲基-8-氯-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.39(3H，s)，2.55-2.76(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.42(1H，d，J＝17Hz)，4.52-4.73(1H，m)，4.67(1H，d，J＝17Hz)，6.63-6.73(1H，m)，6.92-7.33(10H，m)，7.35-7.55(3H，m)，7.78(1H，d，J＝7Hz)9).1-羧甲基-8-氯-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.75(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶2∶1)10).1-羧甲基-8-氯-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.06(10%甲醇的氯仿溶液)11).1-羧甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，2.55-2.80(2H，m)，3.47(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.29(1H，d，J＝18Hz)，4.58-4.78(1H，m)，4.82(1H，d，J＝18Hz)，6.54-6.68(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，s)，7.07(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.25-7.59(4H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8.18(1H，d，J＝9Hz)12).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-甲氧基苯甲酰基-8-甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.09(10%甲醇的氯仿溶液)0.89(氯仿∶甲醇∶乙醇＝8∶2∶1)13).1-羧甲基-8-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，2.39(3H，s)，2.55-2.86(2H，m)，3.70-3.85(1H，m)，4.40(1H，d，J＝17Hz)，4.56-4.76(1H，m)，4.73(1H，d，J＝17Hz)，6.55-6.67(1H，m)，6.74-6.82(1H，m)，6.95-7.54(12H，m)，7.79(1H，d，J＝7Hz)14).1-羧甲基-8-甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.06(10%甲醇的氯仿溶液)0.79(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶2∶1)15).1-羧甲基-8-甲氧基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，2.53-2.79(2H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.68-3.84(1H，m)，3.78(3H，s)，4.38(1H，d，J＝17Hz)，4.55-4.78(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，6.46-6.70(2H，m)，6.78(1H，m)，6.95-7.54(11H，m)，7.78(1H，d，J＝7Hz)
16).1-羧甲基-5-｛3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.13和2.15(總計(jì) 3H，s)，2.56-2.90(2H，m)，3.75-3.92(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17Hz)，4.69(1H，dt，J＝5，13Hz)，4.87(1H，d，J＝17Hz)，6.67-6.84(1H，m)，6.86-7.12(2H，m)，7.16-7.40(7H，m)，7.42-7.63(3H，m)，7.68(1H，br s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.10-8.45(2H，m)17).1-羧甲基-5-｛3-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.07和2.15(總計(jì) 3H，s)，2.32(3H，s)，2.55-2.90(2H，m)，3.75-3.92(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17Hz)，4.58-4.80(1H，m)，4.88(1H，d，J＝17Hz)，6.68-6.85(1H，m)，6.86-7.48(8H，m)，7.50-7.62(2H，m)，7.74(1H，br s)，7.88-8.00(2H，m)，8.20-8.36(1H，m)18).1-羧甲基-5-｛2-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.99和2.05(總計(jì) 3H，s)，2.40(3H，s)，2.52-2.88(2H，m)，3.69-3.88(1H，m)，3.97-4.16(1H，m)，4.85(1H，d，J＝16Hz)，4.77-4.98(1H，m)，6.39-7.68(15H，m)，7.96-8.12(1H，m)19).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-硝基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.17和2.22(總計(jì) 3H，s)，2.56-2.92(2H，m)，3.77-3.95(1H，m)，4.46(1H，d，J＝16Hz)，4.62-4.85(1H，m)，4.82(1H，d，J＝16Hz)，6.65-6.82(1H，m)，6.93-7.68(11H，m)，7.74-7.90(2H，m)，8.60(1H，d，J＝9Hz)，10.03(1H，br s)20).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-2-硝基苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.00和2.02(總計(jì) 3H，s)，2.52-2.86(2H，m)，3.72-3.90(1H，m)，4.13-4.30(1H，m)，4.80(1H，d，J＝16Hz)，4.76-5.00(1H，m)，6.85-7.63(15H，m)，8.01(1H，d，J＝9Hz)21).1-羧甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，2.55-2.91(2H，m)，3.42(3H，s)，3.76-3.95(1H，m)，4.30(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.82(1H，m)，4.84(1H，d，J＝16Hz)，6.58-7.08(3H，m)，7.10-7.60(10H，m)，7.71-7.87(2H，m)，8.19(1H，d，J＝9Hz)22).1-羧甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.07和2.12(總計(jì) 3H，s)，2.53-2.88(2H，m)，3.47(3H，s)，3.75-3.94(1H，m)，4.27(1H，d，J＝16Hz)，4.59-4.80(1H，m)，4.84(1H，d，J＝16Hz)，6.50-7.06(4H，m)，7.12-7.67(10H，m)，7.84(1H，br s)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)23).1-羧甲基-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.04和2.09(總計(jì) 3H，s)，2.33(3H，s)，2.56-2.92(2H，m)，3.47(3H，s)，3.76-3.94(1H，m)，4.28(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.84(1H，m)，4.86(1H，d，J＝16Hz)，6.51-6.70(1H，m)，6.71-6.94(2H，m)，6.94-7.40(6H，m)，7.40-7.65(3H，m)，7.90(1H，br s)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，d，J＝9Hz)
24).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.08(10%甲醇的氯仿溶液)0.75(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1)25).5-羧甲氧基亞氨基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.56-1.84(1H，br s)，1.89-2.15(1H，br s)，2.34(3H，s)，2.71-2.98(2H，m)，3.12-3.45(1H，br s)，4.26-5.11(3H，m)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.58(15H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)26).1-羧甲基-5-｛3-羥基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.09(3H，s)，2.33(2H，s)，2.43-2.60(1H，m)，2.62-2.78(1H，m)，3.69-3.84(1H，m)，4.34-4.49(1H，m)，6.52-7.81(16H，m)27).1-羧甲基-4，4-二甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.06(10%甲醇的氯仿溶液)
28).1-羧甲基-4-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.09(10%甲醇的氯仿溶液)29).1-[(4-羧甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.28(3H，s)，2.43-2.63(6H，m)，3.20-3.60(7H，m)，3.70-3.78(1H，m)，4.45(1H，d，J＝17Hz)，5.00(1H，d，J＝17Hz)，6.80(1H，d，J＝6Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.12(4H，d，J＝8Hz)，7.26(4H，d，J＝8Hz)，7.35-7.57(6H，m)30).1-羧甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.10(10%甲醇的氯仿溶液)31).1-羧甲基-5-｛2-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.30(3x3/4H，s)，2.34(3x1/4H，s)，2.53-2.75(2H，m)，3.70(3H，s)，3.70-4.40(2H，m)，4.87(2H，m)，6.19(1H，d，J＝7.5Hz)，6.72-7.02(3H，m)，7.10-7.57(11H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)
32).1-羧甲基-5-｛6-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]煙?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.29(3H，s)，2.52-2.82(2H，m)，3.75-3.89(1H，m)，4.41-4.78(3H，m)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.51(7H，m)，7.57-7.18(2H，m)，7.90(1H，d，J＝1.5Hz)，8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，8.82(1H，br)33).1-羧甲基-5-｛4-[2-(3-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.27(3H，s)，2.50-2.82(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝6，12.5Hz)，4.38(1H，d，J＝17.7Hz)，4.53-4.81(2H，m)，5.48(1H，br)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.29(10H，m)，7.34-7.53(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)34).1-羧甲基-7，8-二甲基-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.98(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.20(3H，s)，2.45-2.82(2H，m)，3.72(1H，m)，4.18(1H，d，J＝15Hz)，4.65(1H，m)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，s)，7.05-7.41(7H，m)，7.48(1H，s)，7.48-7.60(2H，m)，8.21(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)35).1-羧甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并氮雜 NMR(CDCl3+CD3OD，δ)1.95(1H，m)，2.10(1H，m)，2.34(3H，s)，3.06-3.27(2H，m)，3.65(1H，m)，3.92(1H，d，J＝17.5Hz)，4.10(1H，d，J＝17.5Hz)，4.51(1H，m)，6.51(2H，m)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.31(10H，m)，7.39-7.55(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)36).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.05(3H，s)，2.20(3H，s)，2.48-2.83(2H，m)，3.71(1H，m)，4.15(1H，d，J＝15Hz)，4.65(1H，m)，4.74(1H，d，J＝15Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，s)，7.02-7.48(7H，m)，7.51(1H，s)，7.45-7.62(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)37).1-羧甲基-5-｛4-[N-2-(4-甲基苯基)苯甲?；?N-甲基]氨基苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.39(3H，s)，2.55-2.82(2H，m)，3.10(3H，s)，3.79(1H，m)，4.28(1H，d，J＝17Hz)，4.66(1H，m)，4.82(1H，d，J＝17Hz)，6.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.63-6.85(4H，m)，6.94-7.09(4H，m)，7.20-7.34(5H，m)，7.48(1H，m)38).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2-三氟甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.50-2.80(2H，m)，3.76(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝4.5，17.5Hz)，4.59(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17.5Hz)，5.74(2H，br)，6.72(1H，m)，6.96(1H，m)，7.02-7.13(3H，m)，7.20-7.34(5H，m)，7.43-7.56(4H，m)，7.64-7.73(3H，m)39).1-羧甲基-5-｛4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.94(3H，s)，1.99(3H，s)，2.37(3H，s)，2.53-2.90(2H，m)，3.80(1H，m)，4.39(1H，d，J＝17Hz)，4.57-4.96(2H，m)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92-7.17(5H，m)，7.27(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.60(3H，m)，8.21(1H，m)40).1-羧甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，s)，2.37(3H，s)，2.52-2.86(2H，m)，3.82(1H，m)，4.20(1H，d，J＝17Hz)，4.70(1H，m)，4.83(1H，d，J＝17Hz)，6.69-5.85(3H，m)，6.95(1H，m)，7.09-7.56(9H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)41).5-羧甲基-7-氯-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，2.29(1H，dd，J＝6，17.5Hz)，3.00(1H，dd，J＝6，17.5Hz)，1.25-4.50(7H，m)，6.53(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87-7.01(4H，m)，7.18-7.52(10H，m)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)42).5-羧甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.35(1H，m)，1.78-2.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.64-3.80(5H，m)，4.51(1H，m)，6.60(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84-6.98(4H，m)，7.10-7.55(11H，m)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)43).5-羧甲基-1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
NMR(CDCl3，δ)2.06(3H，s)，2.73-3.10(2H，m)，1.25-4.55(7H，m)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，m)，7.03-7.40(10H，m)，7.44-7.58(2H，m)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)44).5-羧甲基-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，s)，2.37(1H，m)，2.55(1H，m)，3.36(1H，m)，3.44(1H，d，J＝17.5Hz)，3.84(1H，d，J＝17.5Hz)，4.70(1H，m)，6.20(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.79-6.94(3H，m)，7.02-7.54(12H，m)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例14將1-(叔丁氧羰基甲基)-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(370mg)的三氟乙酸水溶液(15ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于氯仿中，溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(2%甲醇的氯仿溶液)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚固化得到1-羧甲基-4-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(283mg)，為白色粉末。
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.36(3H，s)，4.60(2H，s)，4.73(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.10-7.57(13H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例15在室溫下向1-羧甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(90mg)，N-甲基哌嗪(17mg)和1-羥基苯并三唑(27mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg)，混合物在同樣溫度下攪拌1.5小時(shí)。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，然后溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用乙醚和正己烷混合物研制得到5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(100mg)，為白色粉末。
mp161-163℃NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40-2.95(6H，m)，3.55-3.90(5H，m)，4.10(1H，d，J＝16Hz)，4.71(1H，dt，J＝5，10Hz)，5.18(1H，d，J＝16Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.88-7.60(14H，m)，7.80(1H，dd，J＝1，8Hz)實(shí)施例16按照類似實(shí)施例15的方法得到了下列化合物1).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
mp150-154℃NMR(CDCl3，δ)2.07和2.10(總計(jì) 3H，s)，2.38(3H，s)，2.40-2.68(4H，m)，2.72-2.95(1H，m)，3.56-3.88(6H，m)，4.09(1H，dd，J＝1，15Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.18(1H，dd，J＝1，15Hz)，6.65-6.75(1H，br)，6.82-7.00(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.17-7.40(7H，m)，7.53(2H，ddt，J＝1，9，15Hz)，8.10(1H，d，J＝7Hz)2).1-(3-二甲基丙基氨基羰基甲基)-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮mp115-120℃NMR(CDCl3，δ)1.60-1.75(2H，m)，2.08(3H，s)，2.20(3H，s)，2.38(2H，t，J＝6Hz)，2.55-2.80(2H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.03(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.80(1H，m)，4.83(1H，d，J＝16Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，6.90-7.40(8H，m)，7.48-7.62(3H，m)，7.68-7.80(1H，br)，8.10(1H，dd，J＝1，8Hz)3).5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.97和2.01(總計(jì) 3H，s)，2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.42-2.56(5H，m)，2.81(1H，m)，3.56-3.87(5H，m)，4.05(1H，dJ＝17.5Hz)，4.71(1H，m)，5.69(1H，d，J＝17.5Hz)，6.69(1H，br)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，m)，7.02-7.26(8H，m)，7.36(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.44-7.60(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz)4).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基乙基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.08(3H，br s)，2.30(3H，s)，2.22-3.02(8H，m)，3.40-3.90(5H，m)，4.05-4.33(2H，m)，4.52-4.82(1H，m)，6.60-7.22(5H，m)，7.23-7.67(11H，m)，8.09(1H，br d，J＝9Hz)5).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-｛3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基丙基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.89-2.80(13H，m)，2.28(3H，s)，3.31-3.51(2H，m)，3.51-3.68(2H，m)，3.70-3.87(1H，m)，3.88-4.10(2H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.53-7.66(16H，m)，8.07(1H，br d，J＝9Hz)6).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基乙基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.24-1.43(3H，m)，1.97-2.15(3H，m)，2.36(3H，s)，2.38-2.77(6H，m)，3.43-4.06(5H，m)，4.45-4.71(1H，m)，5.64(1H，q，J＝8Hz)，6.56-7.67(15H，m)，7.95-8.18(2H，m)
7).7，8-二甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.98(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40-2.63(5H，m)，2.69-2.88(1H，m)，3.55-3.83(5H，m)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.57-4.78(1H，m)，5.10(1H，d，J＝16Hz)，6.41-6.47(1H，br s)，6.99(3H，d，J＝8Hz)，7.09-7.36(7H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，7Hz)8).7-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.09(3H，s)，2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40-2.63(5H，m)，2.72-2.90(1H，m)，3.56-3.86(5H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.78(1H，m)，5.12(1H，d，J＝16Hz)，6.48-6.53(1H，br s)，6.96-7.36(11H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)9).8-氯-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，s)，2.39(3H，s)，2.44-2.92(6H，m)，3.58-3.87(5H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.59-4.77(1H，m)，5.03(1H，d，J＝16Hz)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，6.89-7.35(11H，m)，7.39-7.59(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)10).8-氯-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，s)，2.37(6H，s)，2.42-2.90(6H，m)，3.49-3.87(5H，m)，4.05(1H，d，J＝15Hz)，4.59-4.78(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，6.61-6.74(2H，m)，6.89-6.98(2H，m)，7.18-7.58(8H，m)，7.84(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)11).8-氯-5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.38(6H，s)，2.40-2.80(6H，m)，3.50-3.88(5H，m)，3.54(3H，s)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.58-4.76(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，6.42(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，dd，J＝1，9Hz)，7.04(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.26-7.59(5H，m)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)
12).5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?8-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，2.43-2.67(5H，m)，2.73-2.92(1H，m)，3.50-3.84(5H，m)，3.57(3H，s)，4.04(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.79(1H，m)，5.14(1H，d，J＝16Hz)，6.39(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝1Hz)，7.16(3H，d，J＝6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.16(1H，d，J＝9Hz)13).5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-甲氧基苯甲?；?8-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.03和2.13(總計(jì) 3H，s)，2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，2.43-2.66(5H，m)，2.72-2.91(1H，m)，3.50-3.86(5H，m)，3.57(3H，s)，4.03(1H，d，J＝15Hz)，4.59-4.78(1H，m)，5.15(1H，dd，J＝5，15Hz)，6.26-6.41(1H，br)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.99-7.26(6H，m)，7.40-7.58(2H，m)，7.88-7.95(1H，br s)，7.94(1H，dd，J＝1，6Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)14).8-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.41-2.67(5H，m)，2.70-2.91(1H，m)，3.57-3.84(5H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.79(1H，m)，5.13(1H，d，J＝16Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.94-7.04(3H，m)，7.07-7.35(7H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，7Hz)15).8-甲基-5-｛3-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(6H，s)，2.40-2.68(6H，m)，3.55-3.86(5H，m)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.60-4.78(1H，m)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，6.55-6.80(3H，m)，6.90(1H，s)，7.19(3H，d，J＝9Hz)，7.22-7.59(5H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)16).8-甲氧基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40-2.67(5H，m)，2.73-2.92(1H，m)，3.55-3.82(5H，m)，3.78(3H，s)，4.04(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.78(1H，m)，5.15(1H，d，J＝16Hz)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.92-7.13(6H，m)，7.18-7.36(4H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)17).5-｛3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.13和2.15(總計(jì) 3H，s)，2.36(3H，s)，2.41-2.72(5H，m)，2.84(1H，dt，J＝7，14Hz)，3.48-3.91(5H，m)，4.07(1H，d，J＝16Hz)，4.70(1H，dt，J＝7，14Hz)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.65-7.11(3H，m)，7.16-7.64(10H，m)，7.69(1H，br s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)18).5-｛3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.38-2.05(4H，m)，2.11和2.14(總計(jì) 3H，s)，2.34(6H，s)，2.30-2.52(1H，m)，2.53-2.97(3H，m)，3.01-3.34(1H，m)，3.70-4.20(3H，m)，4.56-4.80(2H，m)，5.09-5.28(1H，m)，6.64-7.04(3H，m)，7.12-7.63(10H，m)，7.69(1H，br s)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)19).5-｛3-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.06和2.12(總計(jì) 3H，s)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.40-2.71(5H，m)，2.83(1H，dt，J＝13，6Hz)，3.48-3.90(5H，m)，4.08(1H，d，J＝16Hz)，4.70(1H，dt，J＝13，6Hz)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.64-7.61(12H，m)，7.69-7.80(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)20).5-｛2-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.98和2.02(總計(jì) 3H，s)，2.36(3H，s)，2.41(3H，s)，2.27-2.70(5H，m)，2.82(1H，dt，J＝7，14Hz)，3.44-3.96(6H，m)，4.89(1H，dt，J＝7，14Hz)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.62-7.03(4H，m)，7.04-7.33(8H，m)，7.43-7.63(2H，m)，8.05(1H，d，J＝9Hz)21).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-硝基苯甲基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.16和2.18(總計(jì) 3H，s)，2.36(3H，s)，2.39-2.75(5H，m)，2.87(1H，dt，J＝7，14Hz)，3.48-3.95(5H，m)，4.26(1H，d，J＝16Hz)，4.73(1H，dt，J＝7，14Hz)，5.13(1H，d，J＝16Hz)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，6.88-7.42(8H，m)，7.43-7.69(3H，m)，7.72-7.91(2H，m)，8.63(1H，d，J＝9Hz)，10.02(1H，s)22).5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-2-硝基苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.00和2.03(總計(jì) 3H，s)，2.36(3H，s)，2.42(3H，s)，2.30-2.70(5H，m)，2.82(1H，dt，J＝6，15Hz)，3.46-3.90(5H，m)，3.95(1H，dt，J＝16Hz)，4.94(1H，dt，J＝5，13Hz)，5.17(1H，d，J＝16Hz)，6.80-7.07(2H，m)，7.11-7.72(12H，m)，8.10(1H，d，J＝9Hz)23).5-｛3-甲氧基-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.09和2.16(總計(jì) 3H，s)，2.37(3H，s)，2.40-2.72(5H，m)，2.84(1H，dt，J＝7，13Hz)，3.57(3H，s)，3.51-3.91(5H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.71(1H，dt，J＝7，13Hz)，5.21(1H，d，J＝16Hz)，6.29-6.48(1H，m)，6.65-6.78(1H，m)，6.86-7.07(2H，m)，7.14-7.33(6H，m)，7.35(1H，d，J＝9Hz)，7.43-7.60(2H，m)，7.85(1H，br s)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，d，J＝9Hz)
24).5-｛3-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.36(6H，s)，2.41-2.72(5H，m)，2.85(1H，dt，J＝7，14Hz)，3.53(3H，s)，3.55-3.92(5H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.72(1H，dt，J＝5，14Hz)，5.19(1H，d，J＝16Hz)，6.42(1H，d，J＝9Hz)，6.74(1H，d，J＝9Hz)，6.90-7.07(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)，7.23-7.60(7H，m)，7.73-7.86(2H，m)，8.16(1H，d，J＝9Hz)25).1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.36-2.20(4H，m)，2.09和2.16(總計(jì) 3H，s)，2.34(6H，s)，2.30-2.97(10H，m)，3.02-3.32(1H，m)，3.53和3.56(總計(jì) 3H，s)，3.66-4.18(3H，m)，4.57-4.81(2H，m)，5.07-5.31(1H，m)，6.26-6.48(1H，m)，6.64-6.78(1H，m)，6.85-7.07(2H，m)，7.08-7.41(7H，m)，7.42-7.60(2H，m)，7.85(1H，br s)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝9Hz)26).5-｛3-甲氧基-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.03和2.12(總計(jì) 3H，s)，2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.40-2.72(5H，m)，2.73-2.96(1H，m)，3.47-3.92(5H，m)，3.56(3H，s)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.71(1H，dt，J＝5，14Hz)，5.20(1H，d，J＝16Hz)，6.28-6.46(1H，m)，6.65-6.79(1H，m)，6.86-7.30(7H，m)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.58(2H，m)，7.84-8.00(2H，m)，8.18(1H，d，J＝9Hz)27).1-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；谆?5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-甲氧基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.04和2.10(總計(jì) 3H，s)，2.34(3H，s)，2.47-2.88(2H，m)，3.48和3.50(總計(jì) 3H，s)，3.73-3.96(2H，m)，4.02-4.33(2H，m)，4.56-4.81(2H，m)，5.69(1H，br s)，6.49-6.93(3H，m)，6.94-7.38(6H，m)，7.40-7.60(3H，m)，7.89(1H，br s)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，d，J＝9Hz)28).1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-5-｛3-甲氧基-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.37-2.15(4H，m)，2.04和2.13(總計(jì) 3H，s)，2.34(9H，s)，2.38-2.99(4H，m)，3.04-3.32(1H，m)，3.56和3.59(總計(jì) 3H，s)，3.72-4.19(3H，m)，4.56-4.82(2H，m)，5.09-5.30(1H，m)，6.25-6.50(1H，m)，6.64-6.70(1H，m)，6.88-7.60(10H，m)，7.83-8.02(2H，m)，8.18(1H，d，J＝9Hz)29).1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.43-2.14(4H，m)，1.99(3H，s)，2.01(3H，s)，2.32(6H，s)，2.35-2.94(4H，m)，3.04-3.31(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.90-4.18(2H，m)，4.57-4.80(2H，m)，5.20(1H，dd，J＝10，15Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.82-6.98(3H，m)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.12-7.40(5H，m)，7.43-7.65(3H，m)，8.26(1H，dd，J＝1，8Hz)30).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲?；谆鵠-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.06(3H，s)，2.31和2.36(總計(jì) 3H，s)，2.52-2.90(8H，m)，3.04-3.38(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.07(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.78(1H，m)，5.38(1H，d，J＝16Hz)，6.38-6.43(1H，br s)，6.63-6.75(1H，br)，6.82-7.17(5H，m)，7.18-7.46(6H，m)，7.48-7.64(3H，m)，8.02-8.12(1H，m)
31).1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-5-｛4-[2-(2-甲基苯基苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.08(3H，s)，2.22(6H，s)，2.41(2H，t，J＝6Hz)，2.53-2.84(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.21(1H，d，J＝15Hz)，4.60-4.77(1H，m)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，6.70(1H，d，J＝7Hz)，6.82-7.12(7H，m)，7.23-7.39(4H，m)，7.48-7.60(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝1，7Hz)32).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-｛[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基甲酰基甲基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.09(3H，s)，2.35-2.50(6H，m)，2.56-2.83(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.70(4H，t，J＝5Hz)，3.82(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.24(1H，dd，J＝3，15Hz)，4.63-4.80(2H，m)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，6.80-7.16(7H，m)，7.22-7.39(4H，m)，7.48-7.60(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝1，7Hz)33).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-嗎啉基)氨基甲?；谆鵠-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.03-2.10(3H，br s)，2.53-2.88(5H，m)，3.74-3.94(5H，m)，4.10(1H，d，J＝15Hz)，4.60-4.78(2H，m)，5.38(1H，d，J＝15Hz)，6.43-6.48(1H，br s)，6.65-6.76(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.00-7.13(3H，m)，7.16-7.46(7H，m)，7.50-7.61(3H，m)，8.07(1H，dd，J＝1，8Hz)34).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-｛[2-(1-哌啶基)乙基]氨基甲?；谆?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.40-1.78(6H，m)，2.08(3H，s)，2.35-2.49(6H，m)，2.57-2.85(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，4.62-4.80(1H，m)，4.81(1H，d，J＝15Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，6.90-7.18(5H，m)，7.22-7.38(4H，m)，7.47-7.62(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝1，7Hz)35).5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(1-哌啶基)氨基甲?；谆鵠-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.55-1.80(6H，m)，2.07(3H，s)，2.30-2.90(5H，m)，3.81(1H，dd，J＝8，14Hz)，4.08(1H，d，J＝16Hz)，4.60-4.80(2H，m)，5.38(1H，d，J＝16Hz)，6.36(1H，s)，6.62-6.76(1H，br)，6.82-7.43(12H，m)，7.46-7.65(2H，m)，8.08(1H，d，J＝7Hz)
36).1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-5-｛4-[2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.40-1.70(2H，m)，1.80-2.05(2H，m)，2.08(3H，d，J＝7Hz)，2.30(6H，s)，2.25-2.90(4H，m)，3.05-3.32(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.88-4.20(2H，m)，4.55-4.70(2H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.60-6.75(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.15-7.41(8H，m)，7.55(2H，ddd，J＝1，7，14Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)37).1-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.42-1.73(2H，m)，1.80-2.11(2H，m)，2.28-2.50(1H，m)，2.30(6H，s)，2.38(3H，s)，2.56-2.93(3H，m)，3.05-3.30(1H，m)，3.82(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.90-4.19(2H，m)，4.58-4.80(2H，m)，5.21(1H，dd，J＝10，16Hz)，6.70(1H，d，J＝9Hz)，6.89-7.04(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.15-7.60(8H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)38).1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.20(6H，s)，2.32-2.41(2H，m)，2.36(3H，s)，2.55-2.86(2H，m)，3.23-3.41(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.22(1H，d，J＝15Hz)，4.60-4.72(1H，m)，4.70(1H，d，J＝15Hz)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，6.80-6.89(1H，br)，6.92-7.03(4H，m)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.26-7.59(5H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，7Hz)39).1-[(N′，N′-二甲基肼基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.38和2.39(總計(jì) 3H，s)，2.55和2.65(總計(jì) 6H，s)，2.66-2.90(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝6，13Hz)，4.15(1H，d，J＝17Hz)，4.54-4.81(2H，m)，5.36(1H，d，J＝17Hz)，6.35(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.59(14H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)40).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.30和2.32(總計(jì) 3H，s)，2.38 and 2.39(總計(jì) 3H，s)，2.52-2.91(8H，m)，3.04-3.08(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.60-4.80(1H，m)，5.37(1H，d，J＝17Hz)，6.38-6.41(1H，br s)，6.68-6.76(1H，m)，6.90-7.07(4H，m)，7.08-7.61(10H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)41).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-｛[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基甲?；谆?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，s)，2.38-2.48(6H，m)，2.56-2.88(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.72(4H，t，J＝5Hz)，3.84(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.27(1H，d，J＝15Hz)，4.62-4.83(2H，m)，4.70(1H，d，J＝15Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，6.85-7.12(6H，m)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.24-7.59(6H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)42).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-嗎啉基)氨基甲?；谆鵠-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37和2.38(總計(jì) 3H，s)，2.53-2.92(5H，m)，3.00-3.33(1H，m)，3.72-3.95(4H，m)，4.13(2H，d，J＝17Hz)，4.58-4.80(2H，m)，5.37(1H，d，J＝17Hz)，6.48(1H，s)，6.68-6.78(1H，br)，6.90-7.09(4H，m)，7.10-7.60(10H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)43).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲氧基亞氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
NMR(CDCl3，δ)1.60-1.88(1H，br s)，1.90-2.21(1H，br s)，2.28(3H，s)，2.36(3H，s)，2.21-2.54(4H，m)，2.70-3.05(2H，br s)，3.21-3.75(5H，m)，4.30-4.65(1H，br s)，4.90(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.86-7.60(15H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)44).5-｛3-羥基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，2.20-2.66(5H，m)，2.79(1H，m)，3.50-3.88(5H，m)，4.46(1H，d，J＝15Hz)，4.64(1H，m)，4.96(1H，d，J＝15Hz)，6.62-6.84(3H，m)，6.90-7.08(2H，m)，7.09-7.60(10H，m)，7.78(1H，d，J＝9Hz)45).4，4-二甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.56(3H，s)，1.62(3H，s)，1.93(3H，s)，2.20-2.60(5H，m)，2.36(3H，s)，2.70(1H，d，J＝13Hz)，3.60-3.83(4H，m)，4.10(1H，d，J＝15Hz)，5.24(1H，d，J＝15Hz)，6.69(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.83-6.97(4H，m)，7.04-7.32(7H，m)，7.37-7.57(3H，m)，7.80(1H，dd，J＝1，8Hz)
46).4-甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.33(10%甲醇的氯仿溶液)NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，2.38(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40-2.64(7H，m)，3.55-3.80(4H，m)，3.98(1H，d，J＝16Hz)，5.13-5.30(1H，br)，5.24(1H，d，J＝16Hz)，6.64-6.72(1H，br)，6.92-7.02(5H，m)，7.17-7.55(8H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)47).1-｛[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.19(氯仿∶甲醇∶乙酸＝8∶2∶1)0.21(10%甲醇的氯仿溶液)NMR(CDCl3，δ)2.40(3H，s)，2.55-2.85(8H，m)，3.60-3.88(7H，m)，4.10(1H，d，J＝15Hz)，4.62-4.80(1H，m)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.15(6H，m)，7.17-7.55(8H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)48).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-｛[4-(1-吡咯烷基羰基甲基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.82-2.04(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58-2.85(6H，m)，3.20(2H，s)，3.49(4H，dd，J＝8，13Hz)，3.62-3.88(5H，m)，4.10(1H，d，J＝16Hz)，4.63-4.80(1H，m)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.93-7.15(4H，m)，7.18-7.58(10H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)49).1-｛[4-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，2.41-2.68(5H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.43-3.86(8H，m)，4.08(1H，d，J＝16Hz)，4.62-4.79(1H，m)，5.15(1H，d，J＝16Hz)，5.96(2H，s)，6.68-6.78(3H，m)，6.85-7.02(5H，m)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.17-7.58(8H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)50).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-｛[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.39(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝5，14Hz)，2.78-2.87(1H，m)，3.59-3.88(9H，m)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，4.65-4.78(1H，m)，5.21(1H，d，J＝15Hz)，6.67-6.73(3H，m)，6.95-7.02(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.19-7.33(4H，m)，7.38-7.58(5H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.21-8.24(1H，m)51).1-[(4-甲基-1-高哌嗪基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.92-2.11(2H，m)，2.38(3H，s)，2.42和2.44(總計(jì) 3H，s)，2.59-2.72(4H，m)，2.77-2.89(2H，m)，3.63-3.87(5H，m)，4.02(1H，dd，J＝6，15Hz)，4.64-4.78(1H，m)，5.18(1H，dd，J＝2，15Hz)，6.69-6.74(1H，br)，6.92-7.01(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.39-7.57(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)52).1-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮Rf0.79(10%甲醇的氯仿溶液)53).1-[(4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.38(3H，s)，2.59-2.80(6H，m)，3.28(2H，s)，3.63-3.88(5H，m)，4.17(1H，d，J＝15Hz)，4.21(2H，dd，J＝7，15Hz)，4.62-4.81(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，6.68-6.76(1H，br)，6.93-7.02(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.18-7.59(10H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)54).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-｛[4-(3-鄰苯二甲酰亞氨丙基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.90(2H，q，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.40-2.67(7H，m)，2.73-2.92(1H，m)，3.40-3.58(4H，m)，3.79-3.88(3H，m)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.62-4.79(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，6.68-6.76(1H，m)，6.95-7.15(6H，m)，7.19-7.58(9H，m)，7.70-7.79(2H，m)，7.80-7.90(3H，m)55).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-8-三氟甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.42-2.78(6H，m)，3.60-3.78(4H，m)，3.80-3.92(1H，m)，4.12(1H，d，J＝15Hz)，4.62-4.73(1H，m)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.98-7.06(3H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.19-7.34(4H，m)，7.39-7.57(3H，s)，7.67(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8Hz)
56).5-｛2-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.75-2.64(6H，m)，2.80(1H，m)，3.50-3.86(5H，m)，3.69(1H，s)，4.88(1H，dt，J＝5，15Hz)，5.71(1H，d，J＝16Hz)，6.40(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70-6.79(1H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.06-7.56(11H，m)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)57).5-｛6-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]煙?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40-2.68(5H，m)，2.83(1H，m)，3.57(2H，m)，3.71(2H，m)，3.84(1H，m)，4.18(1H，d，J＝16Hz)，4.72(1H，dt，J＝5，13Hz)，5.07(1H，d，J＝16Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.55(9H，m)，7.70(1H，m)，7.97(1H，m)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)58).5-｛4-[2-(3-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，2.41-2.67(5H，m)，2.82(1H，m)，3.56-3.87(5H，m)，4.07(1H，d，J＝16Hz)，4.71(1H，dt，J＝5，13Hz)，5.70(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.58(10H，m)，7.86(1H，m)59).7，8-二甲基-5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.95(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.43-2.61(5H，m)，2.79(1H，m)，3.50-3.86(5H，m)，4.01(1H，d，J＝15.5Hz)，4.64(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15.5Hz)，6.44(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06-3.37(6H，m)，7.54(1H，s)，7.55-7.64(2H，m)，8.28(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)60).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)1.80-2.18(2H，m)，2.25-3.56(4H，m)，2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，3.00-3.27(2H，m)，3.41-3.88(5H，m)，3.98(1H，d，J＝17.5Hz)，4.16(1H，d，J＝17.5Hz)，4.62(1H，m)，6.52-6.65(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87-6.96(3H，m)，7.05-7.55(10H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)61).5-｛4-[2-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.99(3H，s)，2.04(3H，s)，2.36(3H，s)，2.43-2.68(5H，m)，2.81(1H，m)，3.56-3.86(5H，m)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.69(1H，m)，5.18(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82-6.96(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.37(7H，m)，7.44-7.64(2H，m)，8.28(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)62).5-｛4-[N-2-(4-甲基苯基)苯甲酰基]-N-甲基]氨基苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.38-2.88(6H，m)，3.11(3H，s)，3.47-3.86(5H，m)，4.02(1H，d，J＝17Hz)，4.67(1H，m)，5.10(1H，d，J＝17Hz)，5.97(2H，d，J＝8.5Hz)，6.62(1H，m)，6.69-6.87(3H，m)，6.94-7.12(4H，m)，7.21-7.48(6H，m)63).5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(3-奎寧環(huán)基氨基甲酰基甲基)-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮FAB-MASS(m/z)642(M+1)64).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基[芐基｝-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.26(3H，s)，2.34(2H，m)，2.40(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.5Hz)，3.33(2H，m)，3.50-3.62(4H，m)，3.82(2H，s)，4.87(2H，m)，6.95-7.23(9H，m)，7.35-7.56(7H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)65).1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-5-｛4-[2-(2-三氟甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.37(3H，s)，2.40-2.66(5H，m)，2.82(1H，m)，3.58(2H，m)，3.70(2H，m)，3.77(1H，m)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.70(1H，m)，5.69(1H，d，J＝16Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.11(4H，m)，7.15-7.36(5H，m)，7.43-7.60(4H，m)，7.73-7.81(2H，m)66).1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-5-｛4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮
NMR(CDCl3，δ)1.92(3H，s)，1.99(3H，s)，2.36(3H，s)，2.40(3H，s)，2.42-2.67(4H，m)，2.83(1H，m)，3.59(2H，m)，3.72(2H，m)，3.80(1H，m)，4.04(1H，d，J＝17Hz)，4.70(1H，m)，5.20(1H，d，J＝17Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，m)，7.02-7.23(5H，m)，7.34(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.44-7.60(3H，m)，8.25(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)67).5-｛2-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮FAB-MASS(m/z)630(M+1)68).7-氯-1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 NMR(CDCl3，δ)2.35(6H，sx2)，2.41(2H，t，J＝5Hz)，2.48(2H，t，J＝5Hz)，3.55-3.72(4H，m)，1.25-4.50(7H，m)，6.52(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86-7.08(4H，m)，7.14-7.54(10H，m)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)69).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 FAB-MASS(m/z)601(M+1)70).1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 FAB-MASS(m/z)601(M+1)71).1-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜 FAB-MASS(m/z)599(M+1)實(shí)施例17將1-(4-氨基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉(252mg)，聯(lián)苯甲酸酐(224mg)，三乙胺(202mg)和催化量的4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷(15ml)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯研制得到1-｛4-[2-(2-羧基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(400mg)，NMR(CDCl3+CD3OD，δ)1.92-2.13(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.85(2H，t，J＝7Hz)，6.64(1H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.00(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.07-7.26(8H，m)，7.31-7.57(5H，m)，7.65-7.77(1H，m)，7.77-7.86(1H，m)實(shí)施例18在0℃下，向乙酰氯(1ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入1-｛4-[2-(2-羧基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(350mg)。溶液在同樣溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷研制得到1-｛4-[2-(2-甲氧基羰基苯基)苯甲酰氨基[苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(300mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.95-2.11(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.83(3H，s)，3.78-3.95(2H，m)，6.66(1H，br d，J＝9Hz)，6.85(1H，dd，J＝9，9Hz)，6.99(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.03-7.29(6H，m)，7.32-7.60(5H，m)，7.72-7.83(2H，m)，8.68(1H，br s)實(shí)施例19將1-｛4-[2-(2-甲氧羰基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(300mg)和無水四氫呋喃(15ml)的溶液冷卻至0℃，并加入氫化鋁鋰(46mg)。反應(yīng)混合物在0℃下保持1小時(shí)，然后加入1N鹽酸終止反應(yīng)。所得混合物通過硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過柱色譜純化(硅膠，15g，乙酸乙酯-正己烷，1∶2)得到非晶體的1-｛4-[2-(2-羥甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，2，3，4-四氫喹啉(80mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.90-2.10(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，2.96(1H，br s)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.51(1H，br d，J＝11Hz)，4.93(1H，br d，J＝11Hz)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，dd，J＝8，8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.05-7.86(13H，m)，8.86(1H，br s)
實(shí)施例20按照類似實(shí)施例4的方法得到了下列化合物5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-(4-吡啶基氨基甲?；?甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，2.41-2.67(5H，m)，2.82(1H，m)，3.56-3.87(5H，m)，4.07(1H，d，J＝16Hz)，4.71(1H，dt，J＝5，13Hz)，5.70(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.58(10H，m)，7.86(1H，m)實(shí)施例21在室溫下向1-羧基甲基-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(220mg)，2-二甲基氨基乙醇(37mg)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(102mg)，混合物在同樣溫度下攪拌30小時(shí)，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(3%甲醇的氯仿溶液)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚固化得到1-[(2-二甲基氨基乙氧基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(86mg)，為白色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.08(3H，s)，2.30(6H，s)，2.55-2.85(4H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.22(1H，d，J＝18Hz)，4.33(2H，d，J＝6Hz)，4.70(1H，dt，J＝5，14Hz)，4.90(1H，d，J＝18Hz)，6.65-7.62(15H，m)，8.10(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例22按照類似實(shí)施例21的方法得到了下列化合物1-[(2-二甲基氨基乙氧基)羰基甲基]-5-[4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)2.32(6H，s)，2.37(3H，s)，2.56-2.81(2H，m)，2.63(2H，t，J＝5Hz)，3.83(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.25(1H，d，J＝18Hz)，4.34(2H，t，J＝5Hz)，4.61-4.80(1H，m)，4.89(1H，d，J＝18Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.96(4H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.16-7.36(5H，m)，7.38-7.59(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝1，8Hz)實(shí)施例23向2-(4-甲基苯基)苯甲酸(240mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(0.2ml)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺，溶液在0℃下攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)二氯甲烷得到粗的油狀酰氯。在0℃下將粗酰氯加到1，5-雙(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (218mg)和三乙胺+(171mg)的二氯甲烷(5ml)混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?88小時(shí)，然后將所得混合物依次用0.5N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥、過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化得到1，5-雙｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 (300mg)，為白色粉末。
Rf0.61(10%甲醇的氯仿溶液)NMR(DMSO-d6，δ)2.23-2.45(6H，m)，2.28(6H，s)，7.12-7.26(6H，m)，7.28-7.40(6H，m)，7.42-7.60(16H，m)實(shí)施例24在0℃下，向3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酸(309mg)，氯磷酸二苯酯(251mg)，1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(210mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入三乙胺(172mg)，將所得混合物加熱至室溫并保持5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，再用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮，經(jīng)乙酸乙酯和正己烷的混合物重結(jié)晶純化，得到5-｛3-氯-4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(390mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.12和2.14(總計(jì) 3H，s)，2.52-2.89(2H，m)，3.72-3.93(1H，m)，4.15-4.40(3H，m)，4.56-4.89(2H，m)，6.72(1H，br d，J＝8Hz)，6.84-7.09(2H，m)，7.11-7.40(8H，m)，7.42-7.76(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.16-8.35(1H，m)實(shí)施例25按照類似實(shí)施例24的方法得到了下列化合物1).5-｛3-氯-4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.08和2.11(總計(jì) 3H，s)，2.33(3H，s)，2.54-2.90(2H，m)，3.74-3.92(1H，m)，4.17-4.40(3H，m)，4.60-4.86(1H，m)，4.78(1H，d，J＝17Hz)，6.75(1H，br d，J＝8Hz)，6.85-7.41(8H，m)，7.41-7.63(2H，m)，7.72(1H，br s)，7.90-8.01(2H，m)，8.22-8.37(1H，m)2).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]-3-硝基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.17和2.18(總計(jì) 3H，s)，2.58-2.92(2H，m)，3.77-3.95(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.41(1H，d，J＝16Hz)，4.63-4.82(1H，m)，4.77(1H，d，J＝16Hz)，6.71(1H，br d，J＝8Hz)，6.92-7.73(11H，m)，7.75-7.93(2H，m)，8.62(1H，d，J＝8Hz)，10.02(1H，br s)3).1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(2，4-二甲基苯基)苯甲酰氨基]-2-硝基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.01和2.03(總計(jì) 3H，s)，2.45(3H，s)，2.55-2.89(2H，m)，3.73-3.92(1H，m)，4.18-4.39(3H，m)，4.84(1H，d，J＝16Hz)，4.82-5.03(1H，m)，6.84-7.00(1H，m)，7.03-7.68(13H，m)，8.08(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例26向6-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]煙酸(332mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(153mg)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺，溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)二氯甲烷得到油狀酰氯，將油狀物加到1-乙氧羰基甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(249mg)和三乙胺(0.167ml)的二氯甲烷(20ml)混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，依次用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將油狀物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(30g，2%甲醇的氯仿溶液)得到1-乙氧羰基甲基-5-｛6-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]煙?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(250mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.15-1.33(3H，m)，2.34(3H，s)，2.54-2.88(2H，m)，3.85(1H，m)，4.17-4.40(3H，m)，4.65-4.82(2H，m)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.48-7.58(2H，m)，7.70(1H，m)，7.87(1H，s)，7.98-8.07(2H，m)實(shí)施例27按照類似實(shí)施例26的方法得到了下列化合物1-乙氧羰基甲基-5-｛2-甲氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮NMR(CDCl3，δ)1.27-1.40(3H，m)，2.33-2.42(3H，m)，2.52-2.90(2H，m)，3.40-3.95(5H，m)，4.20-4.40(2H，m)，4.77-5.01(2H，m)，6.77-7.93(16H，m)實(shí)施例28將1-(2-乙酰氧基乙基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(450mg)和碳酸鉀(117mg)的甲醇(15ml)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。混合物用氯仿稀釋，溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到1-(2-羥乙基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(430mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.36(3H，s)，2.42-2.76(2H，m)，3.75-4.20(5H，m)，4.63(1H，m)，6.93-7.10(3H，m)，7.07-7.58(13H，m)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)
實(shí)施例29向1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基｝-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 -5-酮(620mg)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氫化鈉(49.4mg)，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用氯仿稀釋混合物，溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到漿狀，殘余物通過硅膠柱色譜純化(30g，1%甲醇的氯仿溶液)得到5-羥基-1-｛4-[2-(2-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 (580mg)NMR(CDCl3，δ)1.61-1.89(2H，m)，2.04(3H，s)，2.21(1H，m)，2.50(1H，m)，2.76(1H，m)，4.73-5.65(2H，m)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.90-7.37(11H，m)，7.44-7.66(3H，m)，8.08(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例30在-78℃下，向草酰氯(0.134ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲亞砜(0.109ml)，混合物在同樣溫度下攪拌。10分鐘后，在-78℃下滴加入1-(2-羥乙基)-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(400mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。向該混合物中加入三乙胺(0.537ml)，加熱混合物至室溫，溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到1-甲?；谆?5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(301mg)，為不穩(wěn)定油狀物。該油狀物無需進(jìn)一步純化則可用于下一步驟。
實(shí)施例31向在甲醇(10ml)和乙酸(0.5ml)的混合物中的1-甲?；谆?5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(380mg)和4-甲基哌嗪(73.4mg)混合物中加入氰基硼氫化鈉(46.1mg)，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)?；旌衔飪A入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液用氯仿萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(20g，5%甲醇的氯仿溶液)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚固化得到5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(115mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.38(3H，s)，2.41-2.91(12H，m)，3.78(1H，dd，J＝6，12.5Hz)，4.00(2H，m)，4.67(1H，dt，J＝6，12.5Hz)，6.72(1H，br d，J＝7.5Hz)，6.90-7.02(3H，m)，7.10-7.56(11H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)實(shí)施例32向1-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)羰基甲基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(150mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，然后混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取水層。干燥、過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(20%甲醇的氯仿溶液)得到5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-[(-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(58mg)，為白色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.38(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝3，15Hz)，2.77-3.06(5H，m)，3.53-3.60(2H，br)，3.66-3.72(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7，14Hz)，4.08(1H，d，J＝15Hz)，4.66-4.78(1H，m)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，6.68-6.75(1H，br)，6.93-7.01(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.24-7.32(3H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.45-7.57(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)實(shí)施例33向1-｛[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(178mg)和三乙胺(31mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入乙酐(31mg)，混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(10mg)和乙酐(10mg)，然后混合物在室溫下攪拌15分鐘。所得混合物用二氯甲烷稀釋，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥、過濾并除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用乙醚和正己烷混合物研制得到1-｛[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基｝-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(205mg)，為淺黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.09(3H，s)，2.39(3H，s)，2.54-2.90(8H，m)，3.58-3.88(5H，m)，4.10(1H，d，J＝16Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，4.63-4.80(1H，m)，5.16(1H，d，J＝16Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.15(7H，m)，7.18-7.58(7H，m)，7.82(1H，dd，J＝1，8Hz)實(shí)施例34將5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-硫酮(460mg)，3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(740mg)，碳酸鉀(1.29g)和碘化鈉(催化量)的丙酮(40ml)溶液在60℃下攪拌19小時(shí)。過濾混合物并蒸發(fā)濾液。殘余物用柱色譜純化(SiO230g，5%甲醇的氯仿溶液)得到2-[3-(二甲基氨基)丙硫基]-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?4，5-二氫-3H-1，5-苯并二氮雜 (200mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.92(2H，s)，2.24(6H，s)，2.35(3H，s)，2.32-2.50(2H，m)，2.54-2.94(2H，m)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.79-3.94(1H，m)，4.66-4.88(1H，m)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，dd，J＝9，9Hz)，6.87-7.32(11H，m)，7.33-7.57(3H，m)，7.80(1H，d，J＝9Hz)
實(shí)施例35將5-｛3-羥基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(350mg)，3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(96.4mg)和碳酸鉀(230mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液在80℃下攪拌4時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥、濃縮并通過硅膠柱色譜純化(SiO210g，15%甲醇的氯仿溶液)得到5-｛3-二甲基氨基丙氧基-4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(150mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.74(2H，s)，2.15(6H，s)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，2.08-2.67(7H，m)，2.82(1H，m)，3.46-3.92(7H，m)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.69(1H，m)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，6.43(1H，br d，J＝9Hz)，6.72(1H，br d，J＝9Hz)，6.96(1H，dd，J＝9，9Hz)，7.00-7.56(10H，m)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例36向1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(377mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60%油液，19.3mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將甲基碘(143mg)加到溶液中，混合物在室溫下攪拌8小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專来斡?N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(20g，1%甲醇的氯仿溶液)得到1-乙氧羰基甲基-5-｛4-[N-2-(4-甲基苯基)苯甲?；?N-甲基]氨基苯甲?；?1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(390mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，2.52-2.82(2H，m)，3.10(3H，s)，3.77(1H，m)，4.08-4.34(3H，m)，4.66(1H，m)，4.78(1H，d，J＝17Hz)，5.99(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61-6.84(4H，m)，6.93-7.10(4H，m)，7.21-7.33(5H，m)，7.47(1H，m)實(shí)施例37將5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(130mg)，碳酸二叔丁基酯(150mg)，三乙胺(64mg)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)的丙酮(10ml)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜純化(30g，5%甲醇的氯仿溶液)得到5-｛4-[N-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(120mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.12(9H，s)，2.34(3H，s)，2.41(3H，s)，2.38-2.69(5H，m)，2.76-2.94(1H，m)，3.51-3.71(3H，m)，3.72-3.90(2H，m)，4.07(1H，d，J＝15Hz)，4.64-4.83(1H，m)，5.14(1H，d，J＝15Hz)，6.60-6.80(3H，m)，6.88-7.01(1H，m)，7.12-7.53(12H，m)實(shí)施例38將5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(110mg)和甲基碘(76.1mg)的二氯甲烷(10ml)混合物在室溫下攪拌過夜，過濾沉淀得到4-｛5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-2-氧代-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜 -1-基｝乙?；?1，1-二甲基哌嗪鎓磺化物(118mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，2.44-2.71(2H，m)，3.19(6H，s)，3.38-3.56(4H，m)，3.72(1H，m)，3.87-4.02(4H，m)，4.41(1H，m)，4.48(1H，d，J＝17.5Hz)，5.60(1H，d，J＝17.5Hz)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，m)，7.08-7.17(4H，m)，7.25-7.31(4H，m)，7.37-7.56(7H，m)實(shí)施例39向5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(12.2g)的熱乙醇(125ml)溶液中加入硫酸(972mg)的乙醇(10ml)溶液，溶液在80℃下緩慢攪拌1小時(shí)。溶液冷卻至室溫，過濾沉淀出的固體，空氣中干燥得到5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮1/2硫酸鹽(12.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，2.43-3.81(11H，m)，2.59(3H，s)，4.45(1H，m)，4.52(1H，d，J＝17.5Hz)，5.07(1H，d，J＝17.5Hz)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，m)，7.07-7.60(15H，m)實(shí)施例40向5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮(12.2g)的熱乙醇(125ml)溶液中加入甲磺酸(1.90g)的乙醇(10ml)溶液。將溶液冷卻至室溫，過濾沉淀出的固體，空氣中干燥得到5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基｝-1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)甲基-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2(2H)-酮甲磺酸鹽。
NMR(DMSO-d6，δ)2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.43-3.60(10H，m)，2.73(3H，s)，3.71(1H，m)，4.36-4.57(2H，m)，5.10(1H，d，J＝17.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，m)，7.09-7.58(15H，m)，9.80(1H，br)
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、鹵代(低級(jí))烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基；R3和R4各自為氫、低級(jí)烷基或一起形成氧代；R5為氫、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、低級(jí)烷基或被低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷氧基R6為氫、低級(jí)烷基或酰基；A為 其中R7為氫；被鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、酰基、雜環(huán)基、羥基或保護(hù)的羥基任意取代的低級(jí)烷基；或酰基；R8和R9各自為氫或一起形成氧代或硫代；或R7和R8一起形成一個(gè)化學(xué)鍵；R9為低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基任意取代的N-低級(jí)烷基哌嗪基或低級(jí)烷硫基；R10為氫；R11為氫、羥基、被酰基任意取代的低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷基；或R10和R11一起形成氧代或被?；我馊〈牡图?jí)烷氧基亞氨基；R12為被酰基任意取代的低級(jí)烷基；R13為低級(jí)烷基；X1為CH或N；X2為CH或N；Y為 其中R14為氫、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，R15為芳氧基、萘基和苯基，它們被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、?；被?低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；囊粋€(gè)或幾個(gè)基團(tuán)取代；或?yàn)殡s環(huán)基；R16為芳基；和n為0、1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫、低級(jí)烷基或鹵素R3為氫，R4為氫，R5為氫或低級(jí)烷氧基，R6為氫 其中R7為氫;或被氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；螂s環(huán)基任意取代的低級(jí)烷基;R11為氫、低級(jí)烷基氨基或酰基(低級(jí))烷基，X1為CH，X2為CH，Y為 其中R14和R15各自如上定義，和n為0、1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A為 其中R7為被氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；蜻哙ぷ踊我馊〈牡图?jí)烷基，R11為氫、低級(jí)烷基氨基或酰基(低級(jí))烷基，和Y為 其中R15為被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代的苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、?；被?低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A為 其中R7為由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基或由二(低級(jí))烷基氨基取代的低級(jí)烷基，R11為由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;和Y為 其中R15為被低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2為氫;R5為氫;A為 其中R7為由N-低級(jí)烷基哌嗪羰基取代的低級(jí)烷基;Y為 其中R15為被低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)取代的苯基;n為1。
6.權(quán)利要求5的化合物，它是5-｛4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；?1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜 -2-(2H)-酮。
7.制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法， 其中R1為氫或低級(jí)烷基;R2為氫、低級(jí)烷基、鹵代(低級(jí))烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基;R3和R4各自為氫、低級(jí)烷基或一起形成氧代;R5為氫、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、被低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;R6為氫、低級(jí)烷基或?；?A為 其中R7為氫;被鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的氨基、?；?、雜環(huán)基、羥基或保護(hù)的羥基任意取代的低級(jí)烷基;或?；?R8和R9各自為氫或一起形成氧代或硫代;或R7和R8一起形成一個(gè)化學(xué)鍵;R9為低級(jí)烷基氨基、被低級(jí)烷基氨基任意取代的N-低級(jí)烷基哌嗪基或低級(jí)烷硫基;R10為氫;R11為氫、羥基、被酰基任意取代的低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烷基;或R10和R11一起形成氧代或被?；我馊〈牡图?jí)烷氧基亞氨基;R12為被?；我馊〈牡图?jí)烷基;R13為低級(jí)烷基;X1為CH或N;X2為CH或N;Y為 其中R14為氫、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，R15為芳氧基、萘基和苯基，它們被選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、酰基氨基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；囊粋€(gè)或幾個(gè)基團(tuán)取代;或?yàn)殡s環(huán)基;R16為芳基;和n為0、1、2或3;該方法包括a).使式(Ⅱ)化合物或其鹽 與式(Ⅲ)化合物或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽 反應(yīng)得到式(Ⅰa)化合物或其鹽 在上述各式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、X1、X2、Y和n各自定義同前;或b).使式(Ⅰb)化合物或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽 與一種胺反應(yīng)得到式(Ⅰc)化合物或其鹽 在上述各式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、X1、X2、Y和n各自定義同前;Aa為 其中R8和R9各自定義同前，Ra7為羧基取代的低級(jí)烷基，Ra10為氫，Ra11為羧基取代的低級(jí)烷基，或Ra10和Ra11一起形成被羧基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基，Ra12為羧基取代的低級(jí)烷基;Ab為 其中R8和R9各自定義如上;Rb7為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲?；〈蛴珊琋雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷基，Rb10為氫，Rb11為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、?；?低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲酰基取代或由含N雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷基，或Rb10和Rb11一起形成由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、酰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲?；〈蛴珊琋雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基，Rb12為由可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、雜環(huán)(低級(jí))烷基、酰基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基或雜環(huán)基取代的氨基甲?；〈蛴珊琋雜環(huán)羰基取代的低級(jí)烷基;或c).使式(Ⅰd)化合物或其鹽 經(jīng)過N-保護(hù)基消去反應(yīng)得到式(Ⅰe)化合物或其鹽 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義如上，Rc7為被保護(hù)的氨基或N-保護(hù)的哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，Rd7為被氨基或哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;或d).使式(Ⅰf)化合物或其鹽還原得到式(Ⅰg)化合物或其鹽， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、A、X1、X2、和n各自定義同前，Ra15為被疊氮基(低級(jí))烷基取代的苯基，和Rb15為被氨基(低級(jí))烷基取代的苯基;或e).使式(Ⅰg)化合物或其鹽與酰化劑反應(yīng)得到式(Ⅰh)化合物或其鹽， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、Rb15、A、X1、X2、和n各自定義同前，和Re15為被?；被?低級(jí))烷基取代的苯基;或f).使式(Ⅰg)化合物或其鹽與烷基化劑反應(yīng)得到式(Ⅰi)化合物或其鹽， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、Rb15、A、X1、X2、和n各自定義同前，和Rd15為被低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基取代的苯基;或g).使式(Ⅰj)化合物或其鹽 與烷基化劑反應(yīng)得到式(Ⅰk)化合物或其鹽， 在上述式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義同前，Re7為被氨基取代的低級(jí)烷基，和Rf7為被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基;或h).使式(Ⅰe)化合物或其鹽 經(jīng)過脫烷基化反應(yīng)得到式(Ⅰm)化合物或其鹽， 在上述式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R15、A、X1、X2、和n各自定義同前，Ra14為低級(jí)烷氧基，和Rb14為羥基;或i).使式(Ⅰn)化合物或其鹽 經(jīng)過脫酯化反應(yīng)得到式(Ⅰo)化合物或其鹽， 在上述式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、Y和n各自定義同前;Ac為 其中R8和R9各自定義如上，Rg7為被酯化的羧基或N-[酯化的羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，Rc10為氫，Rc11為被酯化的羧基取代的低級(jí)烷基，或Rc10和Rc11一起形成被酯化的羧基取代的低級(jí)烷氧基亞氨基，Rc12為被酯化的羧基取代的低級(jí)烷基;和Ad為 其中R8、R9、Ra10、Ra11和Ra12各自定義如上，Rh7為被羧基或N-[羧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;或j).使式(Ⅰp)化合物或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽 與羥基化合物反應(yīng)得到式(Ⅰq)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、A、X1、X2、和n各自定義如上，Re15為被羧基取代的苯基，和Rf15為被酯化的羧基取代的苯基;或k).使式(Ⅰr)化合物或其鹽 與還原劑反應(yīng)得到式(Ⅰs)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、X1、X2、Y和n各自定義如上，Ae為 其中R7、R8、R9、R12和R13各自定義如上，Rd10和Rd11一起形成被酰基任意取代的低級(jí)烷氧基亞氨基，Rg15為被羧基或酯化羧基取代的苯基，和Rh15為被羥甲基取代的苯基;或1).使式(Ⅰo)化合物或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽 與羥基化合物反應(yīng)得到式(Ⅰn)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ac、Ad、X1、X2、Y和n各自定義如上;或m).使式(Ⅳ)化合物或其鹽 與式(Ⅴ)化合物或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽 進(jìn)行反應(yīng)得到式(Ⅰ)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X1、X2、Y和n各自定義如上;或n).使式(Ⅰt)化合物 經(jīng)過羥基保護(hù)基的消去反應(yīng)得到式(Ⅰu)化合物或其鹽， 在上述各式各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義如上，Ri7為被保護(hù)的羥基取代的低級(jí)烷基，Rj7為羥基取代的低級(jí)烷基;或o).使式(Ⅳ)化合物或其鹽 與還原劑反應(yīng)得到式(Ⅰw)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、Y和n各自定義如上;或p).使式(Ⅰu)化合物或其鹽 與氧化劑反應(yīng)得到式(Ⅰx)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rj7、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義如上，Rk7為甲?；〈牡图?jí)烷基;或q).使式(Ⅰx)化合物或其鹽 與二(低級(jí))烷基胺或含氮雜環(huán)化合物在還原劑存在下反應(yīng)，得到式(Ⅰy)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rk7、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義如上，Rl7為被二(低級(jí))烷基氨基或含氮雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基;或r).使式(Ⅰz)化合物或其鹽 經(jīng)過?；磻?yīng)，得到式(Ⅰ-1)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、X1、X2、Y和n各自定義如上，Rm7為被N-[羥基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，和Rn7為被N-[酰氧基(低級(jí))烷基]哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基;或s)使式(Ⅰ-2)化合物或其鹽 與低級(jí)烷基鹵化物或其鹽(其中低級(jí)烷基可被低級(jí)烷基氨基取代)在堿存在下反應(yīng)，得到式(Ⅰ-3)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、Y和n各自定義如上，和Ra9為被低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷硫基;或t)使式(Ⅰ-4)化合物或其鹽 與低級(jí)烷基鹵化物或其鹽(其中低級(jí)烷基可被低級(jí)烷基氨基取代)在堿存在下反應(yīng)，得到式(Ⅰ-5)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R6、A、X1、X2、Y和n各自定義如上，Ra5為羥基，和Rb5為被低級(jí)烷基氨基任意取代的低級(jí)烷氧基;或u)使式(Ⅰa)化合物或其鹽 與烷化劑或?；瘎┓磻?yīng)，得到式(Ⅰ-6)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、A、X1、X2、Y和n各自定義如上，Ra6為低級(jí)烷基或酰基;或v).使式(Ⅰ-7)化合物或其鹽 與低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-8)化合物或其鹽， 在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、A、X1、X2、Y和n各自定義如上，Ro7為被N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，和Rp7為被N，N-二(低級(jí)烷基)哌嗪子基羰基取代的低級(jí)烷基。
8.一種藥物組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1化合物，及與之混合的可藥用的基本上無毒的載體或賦形劑。
9.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療性處理和/或預(yù)防下列疾病的方法高血壓、心力衰竭、腎機(jī)能不全、水腫、腹水、加壓素分泌紊亂綜合征、肝硬變、血鈉過少、血鉀過少、糖尿病或循環(huán)系統(tǒng)疾病;該方法包括給人或動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物下列疾病的藥物中的用途高血壓、心力衰竭、腎機(jī)能不全、水腫、腹水、加壓素分泌紊亂綜合征、肝硬變、血鈉過少、血鉀過少、糖尿病或循環(huán)系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的苯甲酰胺衍生物(I)及其可藥用鹽，它們的制備方法和含有它的藥物組合物。式中R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1098406SQ9410357
公開日1995年2月8日 申請(qǐng)日期1994年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月13日
發(fā)明者瀨戶井宏行, 大川武彥, 善光龍?jiān)? 逸見惠次, 田中洋和 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社