專利名稱：5-酰胺基-1,2,4-噻二唑及其制備和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3位被芳基取代并通過羰基與含氨芳香雜環(huán)連接的5-酰胺基-1，2，4-噻二唑;這些化合物對(duì)生物縮膽囊肽受體有親和力。
縮膽囊肽(CCK)是一種多肽荷爾蒙，在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)它的幾種4-39氨基酸片斷。如J.E.Morley在Life Science 30 479-493(1982)中所述，它們具有多種生理活性，特別是對(duì)膽汁系統(tǒng)、胃腸道或中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)。
已證明了2類受體A和B，也不排除存在其它類型或亞類受體。已知一些這些受體上的縮膽囊肽的激動(dòng)劑和拮抗劑，例如，J.Med.Chem.32 13-16(1988)中的3-氨基苯并二氮雜 酮衍生物，EP-A-432，040和EP-A-518，731中的2-酰胺基噻唑衍生物，根據(jù)取代基的性質(zhì)，它們對(duì)A或B類受體有高或低的選擇性。
縮膽囊肽的各種拮抗劑和激動(dòng)劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，特別是用作食欲調(diào)節(jié)劑來處理胃腸疾病、精神分裂癥中鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抑制藥物依賴者的停藥癥狀。
本發(fā)明化合物具有下列結(jié)構(gòu)Ⅰ，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，它們?cè)谄銩或B類受體上對(duì)縮膽囊肽有激動(dòng)或拮抗活性， 式中Ar表示選自喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和吲哚基的含氮芳香雜環(huán)，在該吲哚基的氮上可有取代基W，W選自(ⅰ)-CO-(C1-C4)烷基;
(ⅱ)-(CH2)nCOR，R表示OR1或NR1R2，R1和R2可以相同或不同，選自H和C1-C4烷基，n選自1和2;
(ⅲ)羥基(C1-C4)烷基;
(ⅳ)C2-C6烷氧基烷基;
(ⅴ)四氫吡喃基;
(ⅵ)一個(gè)一(CH2)3-鏈，其中最后一個(gè)碳原子與吲哚的苯環(huán)鍵接，形成六員雜環(huán);
Z表示(a)基團(tuán) 其中A和B獨(dú)立地表示C、CH或N;X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素特別是Cl或Br、或者三氟甲基;
或者(b)可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或鹵原子取代的萘基。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用鹽。
在這些化合物中，優(yōu)選這樣的化合物至少3個(gè)X1至X4取代基表示氫原子或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基、特別是在芳環(huán)的2-、4-或6-位上的甲基或甲氧基;另外，優(yōu)選Ar表示取代或未取代的吲哚基，且更優(yōu)選取代或未取代的2-吲哚基。
式Ⅰ化合物可通過式Ⅱ的氨基噻二唑 與酸Ar′COOH或其活性衍生物(其中Ar′表示Ar或帶取代基的Ar，其中在常規(guī)?；瘲l件下活潑的官能團(tuán)可被保護(hù))的縮合來制備。適宜的酸衍生物可提及常用于合成肽的酰氯、酸酐或者可以是混合酸酐，或者是活性酯。
一些式Ⅱ的化合物是已知的;參考文獻(xiàn)例如有EP-A-455，356或者DE842，346或DE955，684，其中描述用硫氰酸的堿金屬鹽與相應(yīng)的N-鹵脒反應(yīng)制備上述化合物。其它式Ⅱ化合物是新的，可根據(jù)已知方法制備，例如，它們可以通過液氨與3位上適當(dāng)取代的5-氯噻二唑反應(yīng)得到，后者通過三氯甲烷亞磺酰氯與適當(dāng)取代的脒反應(yīng)得到。使用已知方法，以相應(yīng)的式Ⅲ腈為原料，可以制得脒，Z-C≡N或者在催化劑存在下用氫還原肟而得到脒，或者用NH4Cl處理亞氨酸酯得到脒。
所有這些反應(yīng)條件對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是熟知的。
如上述腈不能從市場上得到，它們可以用Lawesson試劑與從羧酸得到的相應(yīng)一級(jí)酰胺反應(yīng)來制備。
制備酸Ar-COOH及其衍生物的方法、以及它們與胺縮合的方法可參見EP-A-432，040和DE-3，907，390。
本發(fā)明化合物從縮膽囊肽的A或B類受體置換碘化縮膽囊肽或其碘化生物片斷。
根據(jù)特別是在Endocrinology 109，1746(1981)中描述的方法，在體外對(duì)鼠胰勻漿試驗(yàn)，已研究了本發(fā)明化合物相對(duì)于碘化8-SCCK對(duì)A類受體的親和力;在上述條件下，在下列實(shí)施例中的產(chǎn)品的IC50值在10-8M和10-10M之間。
采用J.Neurochem.37，443(1981)上所述方法，研究了對(duì)B類受體的親和力，在豚鼠皮質(zhì)勻漿上，實(shí)施例中的產(chǎn)品的IC50值為10-7M數(shù)量級(jí)。
最后，為了確定本化合物在A類受體上是激動(dòng)劑還是拮抗劑，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，可根據(jù)J.Biol.Chem254(12)5321-5327(1979)中描述的方法，研究該化合物對(duì)鼠胰腺泡的淀粉酶分泌的作用;在上述條件下，激動(dòng)劑激發(fā)淀粉酶分泌，而拮抗劑抑制由8SCCK片斷誘導(dǎo)的分泌。在式Ⅰ化合物中，2-位的X1是OCH3、X2和X3相互獨(dú)立地是甲基或甲氧基的化合物是優(yōu)選激動(dòng)劑。
由于本發(fā)明化合物可從A或B類受體上置換縮膽囊肽，所以它們可以有利地用作處理或治療涉及縮膽囊肽或其片斷的疾病。
本發(fā)明化合物是CCK的拮抗劑時(shí)，它們可以用于治療潰瘍、胰和脾癌、胰炎、高胰島素血、應(yīng)激性腸綜合癥，或者治療精神病、焦慮病、帕金森疾病，抑制遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，用作食欲調(diào)節(jié)劑或用于鎮(zhèn)痛或抑制藥物依賴者的停藥癥狀。
這些化合物在A類受體上是CCK的激動(dòng)劑時(shí)，它們可以用作肛門直腸試劑，或者用于治療精神病，來增進(jìn)記憶或減輕休克。
本發(fā)明的另一目的是制備含有作為活性成分的至少一種式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
對(duì)于用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、表皮、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、真皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物，上述式Ⅰ化合物或其適宜鹽可以單劑量給藥形式與常規(guī)藥物載體混合對(duì)動(dòng)物和人體施藥，以預(yù)防或治療上述失調(diào)或疾病。適宜的單劑量給藥形式包括通過口腔的給藥形式如片劑、明膠囊、粉劑、顆粒劑或口服懸浮液或溶液，舌下、頰、氣管內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式，以及直腸給藥形式。用于皮給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以乳膏、軟膏或洗劑的形式使用。
當(dāng)以片劑形式制備固體組合物時(shí)，栓主要活性成分與藥物載體如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。
片劑可用蔗糖、纖維素衍生物或其它適宜材料包衣，或者經(jīng)過處理使它們具有延長的或緩釋的活性以使它們連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑混合，然后將所得混合物注入軟性或硬性明膠囊中，制備明膠囊制劑。
糖漿制劑或酏劑制劑或點(diǎn)滴用制劑可以含有活性成分和最好不含熱量的增甜劑、用作抗菌劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、以及調(diào)味劑和適宜著色劑。
水分散性粉劑或顆粒劑可以含有與活性成分混合的分散劑或濕潤劑、或如聚乙烯基吡咯烷酮的懸浮劑、以及增甜劑或調(diào)味劑。
為能直腸給藥，可能必須借助于栓劑，它用在直腸溫度下可熔融的粘結(jié)劑如可可黃油或聚乙二醇制備。
為能腸胃外給藥，使用含有藥理相容性分散劑和/或濕潤劑如聚乙二醇或聚丁二醇的水分散體、等滲生理鹽水溶液或無菌且可注射溶液。
活性成分可與一種或多種載體或添加劑一起配制成微膠囊。
本發(fā)明組合物除了含有上式Ⅰ產(chǎn)物或它們的可藥用鹽以外，還可含有其它可治療上述失調(diào)或疾病的活性成分。
給藥劑量決定于疾病的種類和程度、所用化合物及給藥方式。通常情況下，成年人每天口服量在20和100mg之間，注射量為3至10mg。
下面給出了本發(fā)明示例化合物的制備實(shí)施例。
實(shí)施例Ⅰ2-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ 式中P是H或CH3a)2-氯苯甲脒在0℃左右的溫度下，將200ml以氯化氫飽和的甲醇與56g2-氯芐氰混合。將該混合物保持在+5℃過夜(在冰箱中)。然后在不加熱條件下將反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml無水甲醇中。將該溶液冷卻至0℃左右的溫度，并向其中引入氨氣，直至PH呈堿性。將反應(yīng)介質(zhì)加熱3小時(shí)。蒸了至干燥，用硅膠柱色譜提純2-氯苯甲脒(洗脫劑為8/2的二氯甲烷/甲醇)。
M.P.-236℃(氫溴酸鹽);產(chǎn)率70%。
b)5-氯-3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑向冷卻至-10℃、37g2-氯苯甲脒氫溴酸鹽在160ml二氯甲烷的混合物中，滴加溶于160ml二氯甲烷中的36g三氯甲烷亞磺酸氯。攪拌30分鐘后，仍保持在-10℃，向反應(yīng)介質(zhì)中滴加65mlNaOH的50%水溶液。將該溶液溫度恢復(fù)至室溫，并攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)介質(zhì)中加入水，沉降發(fā)生后分相。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并蒸干。
c)5-氨基-3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑在反應(yīng)釜中，將上一步驟得到的晶體懸浮于100ml甲醇中，冷卻下加入大大過量的液氨。使該混合物溫度恢復(fù)至室溫，并在攪拌24小時(shí)后濃縮至干。用硅膠色譜柱提純最終產(chǎn)物(洗脫劑為80/20的二氯甲烷/己烷)。
M.P.＝136℃步驟b和c的總產(chǎn)率為61%。
d)2-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯。
將3.6ml吡啶溶于40ml二氯甲烷中，并在-5℃左右加入亞硫酰氯。將該混合物在-5℃放置30分鐘，并分批加入3g的1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚基羧酸。在相同溫度下攪拌30分鐘，隨后分批加入2.4g5-氨基-3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑。使該混合物溫度恢復(fù)至室溫并攪拌18小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)介質(zhì)，沉降分離出溶液相后，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并蒸干。用硅膠色譜柱提純產(chǎn)物(洗脫劑為95/5的二氯甲烷/甲醇)，然后在異丙醚中重結(jié)晶。
M.P.＝197℃，產(chǎn)率69%。
e)2-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸將1g2-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯懸浮于20ml甲醇中，并在室溫下加入7mlNaOH的1N水溶液。在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí);濃縮反應(yīng)介質(zhì);向其中加入水并加入KHSO4調(diào)整PH至3。分離沉淀物。
M.P.＝255℃，產(chǎn)率92%實(shí)施例22-[3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ
其中P＝H或CH3a)2，4，6-三甲氧基芐胺肟在15℃左右的溫度下，向13.8g鹽酸胲在100ml乙醇中的懸浮液中加入用4.3g鈉溶于100ml乙醇制備的NaOC2H5溶液。向其中加入12g2，4，6-三甲氧基芐腈，回流加熱41小時(shí)后蒸干，用水洗滌晶體，再用二氯甲烷洗滌。M.P.為205℃;產(chǎn)率71%。
b)2，4，6-三甲氧基苯甲脒在反應(yīng)釜中，將3.4g2，4，6-三甲氧基芐胺肟溶于120ml2V甲醇/2V二氯甲烷/1V乙醇混合物中，在2×106Pa下，在1gRaney鎳存在下進(jìn)行氫化。氫化2小時(shí)后，分出催化劑并將混合物濃縮至干。
c)5-氯-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑?qū)⑸弦徊襟E得到的樹脂狀產(chǎn)物溶于20ml二氯甲烷中，冷卻至-10℃，并滴加溶于20ml二氯甲烷中的2.8ml三氯甲烷亞磺酰氯。在-10℃將反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘并滴加5ml30%的NaOH水溶液，將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2小時(shí)后加入水;沉降分相后，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸干。
d)5-氨基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑在反應(yīng)釜中，將上一步驟中得到的晶體懸浮于100ml甲醇中，并在冷卻下加入大大過量的液氨。使該混合物溫度恢復(fù)至室溫，并在攪拌18小時(shí)后蒸干。向殘余物中加入100ml2N鹽酸;過濾出形成的沉淀物并用水洗滌，然后用丙酮洗滌。
M.P.＝215℃(鹽酸鹽);上述三步的總產(chǎn)率為41%。
e)2-[3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯將1.5ml吡啶溶于20ml二氯甲烷中，并在-5℃左右加入0.34ml亞硫酰氯。該混合物在-5℃放置30分鐘，并分批加入1g的1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚羧酸。在相同溫度下將該混合物攪拌30分鐘，隨后分批加入1.24g5-氨基-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑鹽酸鹽;使混合物溫度恢復(fù)至室溫，然后攪拌18小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)介質(zhì)。沉降發(fā)生后進(jìn)行分相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸干。用硅膠色譜柱提純最終產(chǎn)物(洗脫劑為95/5的二氯甲烷/甲醇)，并在異丙醚中結(jié)晶。
M.P.＝205℃，產(chǎn)率78%。
f)2-[3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸將0.7g2-[3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸甲酯在室溫下懸浮于15ml甲醇中，并加入4.4ml 1N NaOH水溶液。在室溫下將該溶液攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)。加入水并加入KHSO4使PH變?yōu)?。分離形成的沉淀物。
M.P.＝260℃，產(chǎn)率65%實(shí)施例32-[3-2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸及其甲酯。
分子式Ⅰ 其中P＝H或CH3a)2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酸向200ml四呋喃中加入104ml 1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液，隨后在0℃-5℃溫度下滴加3，5-二甲氧基甲苯。將該混合物在5℃攪拌1.5小時(shí)，隨后用30分鐘引入過量CO2氣體。將該混合物加入200ml 0.5N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取水相。將殘余物濃縮，并在硅膠柱上色譜分離(洗脫劑為93/7的二氯甲烷/甲醇)。
M.P.＝178℃;產(chǎn)率72%。
b)2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰胺在溫度保持在10℃下，將7g上述酸溶于100ml二氯甲烷中，并向該溶液中滴加6.7ml草酰氯。該混合物在室溫下放置4小時(shí)后蒸干。在反應(yīng)釜中，將100ml液氨傾到殘余物上，并在20℃放置18小時(shí)。蒸干以后，向殘余物上傾倒水與乙酸乙酯的混合物，使最終產(chǎn)物萃取到有機(jī)相中。用硅膠色譜柱提純?cè)摦a(chǎn)物(洗脫劑為9/1的二氯甲烷/甲醇)。
M.P.＝201℃;產(chǎn)率73%c)2，6-二甲氧基-4-甲基芐腈將3g上述苯甲酰胺懸浮于60ml甲苯中，并加入3.7g Lawesson試劑，然后將該混合物在90℃加熱1.5小時(shí)。蒸干反應(yīng)介質(zhì)并將殘余物溶于乙酸乙酯中;用NaOH水溶液洗滌該有機(jī)溶液，干燥并濃縮。用硅膠色譜柱提純殘余物(洗脫劑為1/1的二氯甲烷/甲苯)。
M.P.＝122℃;產(chǎn)率92%d)2，6-二甲氧基-4-甲基芐胺肟向2.6g上述芐腈在30ml乙醇中的溶液中加入2.2g鹽酸胲，然后加入1，34g片狀NaOH。將該反應(yīng)介質(zhì)回流48小時(shí)，然后蒸干。將殘余物溶于100ml 1N鹽酸中，并用乙酸乙酯洗滌;加入1N NaOH水溶液調(diào)節(jié)該溶液的PH至5，然后將芐胺肟鹽酸鹽萃入乙酸乙酯中。
M.P.＝140℃;產(chǎn)率75%
e)5－氨基－3－(2，6－二甲氧基－4－甲基苯基)－1，2，4－噻二唑?qū)⑷苡?0ml甲醇中的3.2g,2，6－二甲氧基－4－甲基－芐胺肟加入反應(yīng)釜中，并加入400mg Raney Ni;在20℃、氫氣壓力為1.4×106Pa下氫化12小時(shí)。在滑石床上濾掉催化劑，并將甲醇濾液蒸干。在20℃將殘余黃色油狀物溶于50ml二氯甲烷中，并加入2.84g三氯甲烷亞磺酰氯，隨后在－10℃滴加3gNaOH在20ml水中的溶液。加完后，使該混合物溫度恢復(fù)至20℃并攪拌3小時(shí)。然后用二氯甲烷從反應(yīng)介質(zhì)中萃取希望的產(chǎn)物。將該油狀物溶于40ml甲醇與10ml二氯甲烷的混合物中，并且冷卻后將其加入含有200ml液氨的反應(yīng)釜中，在室溫下經(jīng)12小時(shí)后，濃縮殘余物并溶于CH2Cl2中；用水洗滌有機(jī)相并濃縮，并用硅膠色譜柱提純最終產(chǎn)物(洗脫劑為96／4的二氯甲烷／甲醇)。
m.p.＝117℃；總產(chǎn)率58％。
f)2－［3－(2，6－二甲氧基－4－甲基苯基)－1，2.4－噻二唑基－5－氯基羰基］－1－吲哚基乙酸甲酯在0℃將1ml吡啶加入10ml二氯甲烷中，隨后加入0.25ml亞硫酰氯；30分鐘以后，向反應(yīng)介質(zhì)中分批加入0.2g1-(甲氧基羰基甲基)－2－吲哚基羧酰氯，隨后滴加溶于10ml二氯甲烷中的0.8g5-氨基－3－(2，6－二甲氧基－4－甲基苯基)－1，2，4－噻二唑。該混合物在20℃放置5小時(shí)，然后向其中加入1體積的水。從混合物中分出有機(jī)相，干燥并蒸出溶劑。用硅膠色譜柱提純得到的黃色油狀物(洗脫劑為95/5的二氯甲烷/二乙醚)。在異丙醇中將產(chǎn)物重結(jié)晶。
M.P.＝122℃;產(chǎn)率65%g)2-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑基-5-氨基羰基]-1-吲哚基乙酸將0.35g上述甲酯加入5ml甲醇中，隨后加入1.5ml 1N NaOH水溶液。攪拌6小時(shí)后，蒸去甲醇，向殘余物上加50ml水，并用5%(重量/體積)KHSO4水溶液酸化。用二氯甲烷萃取水相并將有機(jī)相濃縮。得到呈黃色晶體的產(chǎn)物。
M.P.＝235℃;產(chǎn)率82%實(shí)施例4N-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-1-(2-四氫吡喃基)-2-吲哚基甲酰胺分子式Ⅰ
向20ml二氯甲烷中加入1.8ml吡啶。將該混合物冷卻至0℃，并向其中加入0.36ml亞硫酰氯。30分鐘以后，分批加入1.2g1-(2-四氫吡喃基)-2-吲哚基甲酰氯，隨后滴加溶于10ml二氯甲烷中的1.2g5-氨基-3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑。在-20℃經(jīng)3小時(shí)以后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入1體積的水，并用二氯甲烷萃取水相。隨后干燥有機(jī)相并濃縮。用硅膠色譜柱提純殘余物(洗脫劑為99/1的二氯甲烷/甲醇)。
M.P.＝142℃;產(chǎn)率80%實(shí)施例5N-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-1-(2-四氫吡喃基)-2-吲哚基甲酰胺分子式Ⅰ
以在136℃熔融的5-氨基-3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑?yàn)樵?，按?shí)施例4所述方法制備。
M.P.＝182℃;產(chǎn)率90%。
實(shí)施例6N-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)1，2，4-噻二唑-5-基]-2-吲哚基甲酰胺分子式Ⅰ 將0.4g實(shí)施例4的化合物溶于25ml甲醇中，并加入0.8ml 6N鹽酸。在回流溫度下保持6小時(shí)，隨后蒸去溶劑;將最后產(chǎn)物從水介質(zhì)中萃取入二氯甲烷中。
M.P.＝247℃;產(chǎn)率94%。
實(shí)施例7N-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-吲哚基甲酰胺分子式Ⅰ
以實(shí)施例5的化合物為原料，按照實(shí)施例6的方法制備。
M.P.＝291℃;產(chǎn)率86%。
實(shí)施例8N-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-喹啉基甲酰胺分子式 以適宜的羧酸為原料，按照實(shí)施例1的方法，制得所述化合物。
M.P.＝114℃;產(chǎn)率85%。
實(shí)施例9N-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺分子式Ⅰ 以適宜的羧酸為原料，按照實(shí)施例1的方法，制得所述化合物。
M.P.＝195℃;產(chǎn)率79%。
按照上述實(shí)施例1至9的方法，制備了列于下表Ⅰ中的實(shí)施例10至21的式Ⅰ化合物。制備實(shí)施例10至21的化合物的5-氨基-1，2，4-噻二唑中間體P1至P4列于下表Ⅱ中。
表I
表Ⅰ(續(xù)1)
表Ⅰ(續(xù)2)
表Ⅱ
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其可藥用鹽 式中Ar表示選自喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和吲哚基的含氮芳香雜環(huán)，該吲哚基在氮上被基團(tuán)W取代，其中W選自(i)-CO-(C1-C4)烷基；(ii)-(CH2)nCOR，其中n表示1或2，R表示OR1或NR1R2，R1和R2可以相同或不同，選自H和C1-C4烷基；(iii)羥基(C1-C4)烷基；(iv)C2-C6烷氧基烷基；(v)四氫吡喃基；(vi)-(CH2)3-鏈，其中最后一個(gè)碳與吲哚的苯環(huán)鍵接，形成6員雜環(huán)；z表示(a)基團(tuán) 式中，A和B相互獨(dú)立地表示C、CH或N，X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示氫、氯或溴原子，或者表示C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或三氟甲基；或者(b)可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或鹵原子取代的萘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，可以相同或不同的基團(tuán)X1、X2、X3和X4中至少三個(gè)表示氫原子或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，基團(tuán)X1、X2和X3位于芳香環(huán)的2-、4-和6-位，并且表示甲基或甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一要求的式Ⅰ化合物，其中，Ar表示可在氮上被基團(tuán)W取代的2-吲哚基，其中W選自(ⅰ)-CO-(C1-C4)烷基;(ⅱ)-(CH2)nCOR，其中n表示1或2，R表示OR1或NR1R2，R1和R2可以相同或不同，選自H和C1-C4烷基;(ⅲ)羥基(C1-C4)烷基;(ⅳ)C2-C6烷氧基烷基(ⅴ)四氫吡喃基;(ⅵ)-(CH2)3-鏈，其中最后一個(gè)碳與吲哚的苯環(huán)鍵接，形成6員雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，2-位上的X1表示甲氧基，并且X2和X3相互獨(dú)立地為甲基或甲氧基。
6.權(quán)利要求1至5中任一要求化合物的制備方法，它包括使式Ⅱ的5-氨基噻二唑衍生物 與式Ar′COOH的酸的活潑衍生物反應(yīng)，其中z與權(quán)利要求1中的意義相同，Ar′表示(ⅰ)Ar，Ar與權(quán)利要求1中的意義相同;或(ⅱ)Ar的衍生物，其中在?；瘲l件下敏感的官能基已被保護(hù)，然后，如需要，去保護(hù)芳環(huán)系統(tǒng)Ar的敏感官能基。
7.含有與藥用載體組合的權(quán)利要求1至6中任一要求化合物的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽，其中，Ar表示選自喹啉、異喹啉、苯并咪唑和吲哚的含氮芳香雜環(huán)，所述吲哚基可以在氮上被下列基團(tuán)取代(ⅰ)-CO-(C1-C4)烷基;(ⅱ)-CH2COR，其中R表示OR1或NR1R2，其中的R1和R2可以相同或不同，表示H或C1-C4烷基;(ⅲ)C1-C4羥烷基;(ⅳ)C2-C6烷氧基烷基;(ⅴ)四氫吡喃基;或(ⅵ)-(CH2)3-鏈，其最后一個(gè)碳與吲哚的苯環(huán)鍵接，形成6員環(huán);z表示基團(tuán) 其中，A和B相互獨(dú)立地表示C、CH或N，X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、Cl、Br或三氟甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過I所示的噻二唑衍生物及其可藥用鹽，以及含有它們的藥物組合物，式中Ar表示含氮香雜環(huán)、特別是未取代或在氮上取代的吲哚基，Z的意義詳見說明書。
文檔編號(hào)A61K31/433GK1100724SQ9410358
公開日1995年3月29日 申請(qǐng)日期1994年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日
發(fā)明者D·福里赫爾, D·古利, R·博吉格拉恩, A·巴多爾克, J·P·巴拉斯, P·狄斯派羅克斯 申請(qǐng)人:艾爾夫·薩諾費(fèi)