專利名稱：生長激素釋放抑制因子的增強劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強生物體內(nèi)生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑。更具體地講，本發(fā)明涉及可用于增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥用組合物，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R是囟原子，丙酸取代基取代在喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位間的鍵是單鍵或雙鍵。
人們知道，生長激素釋放抑制因子是生物體內(nèi)分泌的生長激素釋放抑制因子，當生長激素釋放抑制因子分泌減少時會導致各種疾病，例如食管炎，Zollinger-Ellison綜合癥，腹瀉，興奮增盛的結(jié)腸炎，多種癌癥，肝炎，門靜脈高血壓。，頭痛，偏頭痛，阿耳茨海默氏病，老年精神病態(tài)，胰腺炎，肢端巨大癥。
本發(fā)明人深入細致地研究后發(fā)現(xiàn)了可用來治療與生長激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的新藥，并發(fā)現(xiàn)上述式(Ⅰ)喹喏酮化合物，具體講是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學上可接受的鹽可用作增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑。
式(Ⅰ)喹喏酮化合物及其制備方法已在日本專利第二次公告(Kokoku)第35623/1988號中公開，其中公開了喹喏酮化合物可用作抗?jié)兯幬铩?br> 本發(fā)明提供增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學上可接受的鹽;本發(fā)明提供用上述藥劑治療與生長激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的方法并提供用于治療與生長激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明藥劑通常為常規(guī)藥用制劑形式，例如適于口服給藥的制劑象片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液混懸劑、乳劑以及適于腸道外給藥的制劑象栓劑和注射劑(例如溶液、混懸液等)。這些制劑可以用常規(guī)方法用常規(guī)藥學上可接受的載體或稀釋劑象填充劑、增稠劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等來制備。
制成片劑所用常規(guī)藥學上可接受的載體有例如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等)，粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(例如干淀粉、精氨酸鈉、瓊脂粉、laminaran粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇解脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制劑(例如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氫化油等)，吸性促進劑(例如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等)，潤濕劑(例如甘油、淀粉等)，吸收劑(淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、collidal硅酸鹽等)，潤滑劑(例如純滑石粉、硬旨酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片劑也可以是常規(guī)的包衣片劑形式，例如糖衣片，明膠衣片，腸溶衣片，薄膜包衣片，或雙層或多層片。
用在丸劑中的載體包括賦形劑(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等)，粘合劑(例如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等)，崩解劑(例如laminaran，瓊脂等)等。
用在栓劑中的載體包括例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇、高碳醇酯、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊劑可通過用常規(guī)方法將本發(fā)明化合物與上述載體的混合物裝入硬膠囊或軟膠囊來制備。
在注射劑中，溶液、乳狀液或混懸液是滅菌的并且最好使其與血液等滲。用在這些溶液、乳狀液加混懸液制劑中的常規(guī)稀釋劑有例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、多氧化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。這些藥用制劑也可以與足以使它們等滲量的氯化鈉、葡萄糖或甘油混合，并且也可以與常規(guī)增溶劑、緩沖劑、麻醉劑混合。此外，需要時，這些藥用制劑還可與著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑、以及其它藥物混合。
本發(fā)明用于增強生長激素釋放抑制因子分沁或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑可用于治療與生長激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病，例如食管炎、Zollnger-Ellison綜合癥、膠瀉、興奮增盛的結(jié)腸炎，多種癌癥，肝炎、門靜脈高血壓、頭痛、偏頭痛、阿耳茨海默氏病、老年精神病態(tài)、碡腺炎、肢端巨大癥。
制劑中混入的本發(fā)明喹喏酮化合物活性成分的含量沒有規(guī)定但可以選自一個寬范圍，通常在1-70%最好在5-50%(重量)范圍內(nèi)。
本發(fā)明增強生長激素釋放抑制因子或抑制減少的藥劑可以用任何方法來使用，可以根據(jù)制劑的各種類型，病人的年令、性別和其它狀況。疾病的來重程度等來決定適宜的用藥方法。例如片劑、丸劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑口服。注射劑單獨靜注或與常規(guī)輔助液[例如葡萄糖、氨基酸溶液)一起靜注，此外，需要時可任選單獨肌肉注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或腹膜腔注射。栓劑采用直腸內(nèi)途徑給藥。
本發(fā)明藥劑的劑量可以根據(jù)用法，病人的年令、性別和其它狀況，疾病的嚴重程度等來選擇，但通常在每天病人每公斤體重0.6-50mg本發(fā)明活性化合物這個范圍內(nèi)。藥用制劑中活性化合物的含量最好為每劑量單位10-1000mg。
實施例本發(fā)明增強生長激素釋放抑制因子或抑制減少的藥劑由下列制劑和藥理實驗來說明。
制劑1薄膜片劑由下列成分制得。
成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸150gAvicel(微晶纖維素的商品名，由日本Asahi化學工業(yè)公司制造)40g玉米淀粉30g硬脂酸鎂2g羥丙基甲基纖維素10g聚乙二醇-60003g蓖麻油40g乙醇40g
將本發(fā)明活性成分、微晶纖維素、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合和揉制并將該混合物用常規(guī)杵(半徑10mm)制成適于包糖衣的片劑。將如此得到的片劑用由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇組成薄膜包衣劑包衣，制得膜包衣片劑。
制劑2片劑由下列成分制得成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸150g檸檬酸1.0g乳糖33.5g磷酸二鈣70.0g普郎尼克F-6830.0g十二烷基硫酸鈉15.0g聚乙烯吡咯烷酮15.0g聚乙二醇(Carbowax1500)4.5g聚乙二醇(Carbowax6000)45.0g玉米淀粉30.0g無水十二烷基硫酸鈉3.0g無水硬脂酸鎂3.0g乙醇適量將本發(fā)明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、普郎尼克F-68和十二烷基硫酸鈉混合?；旌衔镞^60號篩并在用含聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和Carbowax6000的醇溶液潤濕的情況下制粒、需要時可向其中加入醇，以使粉狀混合物成為糊狀塊。將玉米淀粉加到混合物中并將該混合物繼續(xù)混合制成均勻的顆粒。將得到的顆粒過10號篩并裝入盤中，然后置烘箱中于100℃干燥12-14小時。將干燥顆粒用16號篩篩分并向其中加入無水十二烷基硫酸鈉和無水硬脂酸鎂，并將該混合物制成所需形狀的片子。
將如此制得的片芯用滑石粉完全覆蓋以防潮。將內(nèi)涂層用于片芯。為口服片劑，片芯被包裹數(shù)次。為得到圓形和表面光滑的片劑要用潤滑劑進一步進行內(nèi)涂覆如包衣。片劑進一步用著色包衣材料包衣直至得到所需顏色的片劑。干燥后，將包衣片拋光以得到需要的具均勻光澤的片劑。
制劑3注射劑由下列成分制得成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸5g聚乙二醇(分子量4000)0.3g氯化鈉0.9g聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯0.4g焦亞硫酸鈉0.1g對羥苯甲酸甲酯0.18g對羥苯甲酸丙酯0.02g注射用蒸餾水10.0ml將上述對羥苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氯化鈉于80℃攪拌下溶于上述一半體積的蒸餾水中。將得到的溶液冷卻至40℃并將本發(fā)明活性化合物以及聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯溶于上述溶液中。將注射用蒸餾水加到該溶液中至需要的體積并將該溶液用適當?shù)臑V紙過濾滅菌，得到注射劑。
藥理實驗1給雄性Wistar大鼠隨意服用5mM?；悄懰徕c和飲用水。6個月后停服?；悄懰徕c，然后與飼料一起口服劑量為6mg/kg/天或60mg/kg/天的本發(fā)明活性化合物2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸(以下稱“化合物A”)。服化合物A4周后將大鼠處死并將胃分出，用刮除術(shù)收采胃粘膜并用放射免疫測定法測定胃粘膜中生長激素釋放抑制因子的含量。在空白組中，除未給予化合物A外，其余均重復上述步驟并同樣測定胃粘膜中生長激素釋放抑制因子的含量。此外，在正常的對照組中，未給予牛磺膽酸鈉，同樣測定生長激素釋放抑制因子的含量。
結(jié)果見下表1。
上述結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明化合物A抑制生長激素釋放抑制因子含量減少與劑量有關(guān)。
藥理實驗2
正常大鼠用混有化合物A的固體飼料喂養(yǎng)4周，化合物A的用量為6mg/kg/天、60mg/kg/天或100mg/kg/天，然后按上述實驗1所述方法收采胃粘膜。也將腦分出。同樣測定胃粘膜中和腦中的生長激素釋放抑制固子的含量。在對照組中，未給予化合物A，同樣測定生長激素釋放抑制因子的含量。
結(jié)果見下表2。
上述結(jié)果清楚地表明，服用劑量為6.60和100mg/kg/重量的本發(fā)明化合物A會增加胃粘膜中生長激素釋放抑制因子的含量，與對照組的含量274±ng/g組織濕重相比較，其增加的比率分別為72、117、161%;并且也增加了腦中生長激素釋放抑制因子的含量，與對照組的含量54±4ng/g組織濕重相比較，其增加的比率分別為87、81和137%。
權(quán)利要求
1.增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學上可接受的鹽；式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R是囟原子，丙酸取代基位于喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位間的鍵是單鍵或雙鍵。
2.按照權(quán)利要求1的藥劑，其中活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸或其藥學上可接受的鹽。
3.增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的方法，它包括給病人服用有效量權(quán)利要求1所述的喹喏酮化合物或其藥學上可接受的鹽。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中活性喹喏酮化合物是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
含有活性成分為式(I)喹喏酮化合物或其鹽、用來增強生長激素釋放抑制因子分泌或抑制生長激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它可用來治療與生長激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病諸如食管炎、阿耳茨海默氏病等。式(I)化合物結(jié)構(gòu)如上。
文檔編號A61P1/00GK1080851SQ9310604
公開日1994年1月19日 申請日期1993年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月14日
發(fā)明者山崎勝也, 櫻井一志 申請人:大塚制藥株式會社