專利名稱：雙(苯基)乙烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙(苯基)乙烷衍生物領(lǐng)域。它涉及式Ⅰ化合物
其中R1與R2分別是烷氧基，R3為氫或?；襌4為烷氧基，以游離形式，或可能時(shí)，以鹽的形式存在，本文以后簡(jiǎn)稱為“本發(fā)明化合物”。
本發(fā)明化合物具有分化的藥理學(xué)的，特別是抗過(guò)度增殖與抗癌活性。
作為取代基如烷氧基一部分的烷基最好有1至4個(gè)碳原子，特別是甲基或乙基。
酰基最好是羧酸的殘基，特別是烷基、芳烷基或芳香羧酸，而芳基最好是苯基。?；膩喭榛糠?，包括羰基，最好有1至5個(gè)碳原子。一優(yōu)選的?；糠譃橐阴；?。
在一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1和R2分別是1至4個(gè)碳原子的烷氧基，而R3與R4則如上述定義。
在另一類化合物中，R1和R2分別是1至4個(gè)碳原子的烷氧基，R3為氫或總碳原子數(shù)為2至5的烷基碳酰，R4為碳原子數(shù)為1至4的烷氧基(Ⅰs化合物);其中R1與R2尤其分別是甲氧基或乙氧基;R4尤其為甲氧基或乙氧基。
本發(fā)明化合物可經(jīng)下述方法制備，它包括a)還原式Ⅱ?qū)?yīng)的化合物
其中-X-X-為1，2-亞乙烯基或亞乙炔基，或b)酯化或酰化式Ⅲ的化合物
其中
R1和R2為上所定義，R5為羥基或烷氧基，和R6為氫或?；铱山?jīng)酯交換反應(yīng)將烷氧基R4轉(zhuǎn)化為一不同的烷氧基R4，這樣得來(lái)的官能團(tuán)可以是被保護(hù)的形式，反應(yīng)后將保護(hù)基除去，且以游離態(tài)或可能時(shí)以鹽的形式回收所得式Ⅰ化合物。
本發(fā)明方法可以常規(guī)方式進(jìn)行。
方法變體a)一般通過(guò)氫化作用進(jìn)行，最好將氫與氫化催化劑如Pd，Pt或Rh一起使用更加優(yōu)選的是采用Pd/C催化劑。
方法變體b)也以常規(guī)方式進(jìn)行。
酯交換作用以及酯化作用最好在強(qiáng)酸如硫酸存在下與欲引入的酯基相應(yīng)的醇反應(yīng)進(jìn)行。
保護(hù)基的除去也按常規(guī)方法進(jìn)行?？杀贿m當(dāng)保護(hù)的官能團(tuán)為羥基，如被三烷基甲硅烷基保護(hù)。例如三烷基甲硅烷基的除去可通過(guò)用氫氟酸在如乙腈的溶劑中處理進(jìn)行。
本發(fā)明的最終產(chǎn)物可用已知的方法，如色譜法從反應(yīng)混合物中分離并提純。
原料也可用常規(guī)方法獲得式Ⅱ化合物(其中-X-X-為1，2-亞乙烯基)可由對(duì)應(yīng)的式Ⅳ化合物
(其中X為陰離子，最好是溴化物)與對(duì)應(yīng)的式Ⅴ化合物
以常規(guī)的以Witting/Horner/Emmons型反應(yīng)的方式反應(yīng)，經(jīng)在溫度為約-70℃與約100℃之間用堿處理亞磷組分，所述堿如烷基鋰，堿金屬氫化物，或堿金屬酰胺，如酰氨鈉，二異丙酰胺鋰，或醇的堿金屬鹽，然后同時(shí)或隨后在溫度為約-70℃與約120℃之間，最好為-60℃至60℃，在合適的溶劑中，如四氫呋喃，甲苯或二甲亞砜中，將羰基成分轉(zhuǎn)化。
式Ⅱ化合物(其中-X-X-為1，2-亞乙烯基)可由式Ⅳ對(duì)應(yīng)的化合物
與式Ⅶ對(duì)應(yīng)的化合物
(其中Y為囟素，最好為碘)按照囟代烯烴與乙炔的Heck反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法反應(yīng)得到。
式Ⅲ化合物，其中R6為氫，以及式Ⅲ化合物，其中R5是羥基，可經(jīng)上述類似的方法制備，或經(jīng)式Ⅰ對(duì)應(yīng)化合物其中R3為?；?或R4為烷氧基的脫酰作用或去烷基化方法得到。
在此不特別描述原料的制備，因?yàn)樗鼈兪侵苤?，或可根?jù)已知的方法，或類似于已知的方法或描述于實(shí)施例中的方法制得。
在下面實(shí)施例中，所有溫度均為攝氏溫度;所有核磁共振均為H-核磁共振(CDCl3)實(shí)施例一5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯[式ⅠR1，R2，R4為OCH3;R3為H][方法變體a)]將60毫克5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯或60毫克5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙烯基]-2-羥基苯甲酸甲酯的E/Z混合物溶于10毫升乙酸乙酯中。加入10毫克10%的Pd/C后混合物，在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜，用Celite過(guò)濾然后減壓蒸發(fā)至干。即獲得標(biāo)題化合物(無(wú)色晶體;色譜提純后熔點(diǎn)為65℃，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后熔點(diǎn)為67℃)。
原料可如下法獲得-在氬氣氛下240毫克2，5-二甲氧苯基乙炔與493毫克5-碘代水楊酸甲酯溶于20毫升無(wú)氧無(wú)水的苯中。混合物用85毫克四(磷酸三苯膦)鈀，20毫克碘化銅(Ⅰ)和450毫克三乙胺處理，于室溫下攪拌過(guò)夜然后倒入100毫升PH＝7的緩沖溶液中。經(jīng)乙酸乙酯提取和在硅膠上色譜提純后，即獲得5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯(無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為105～108℃)。
-6.6毫摩爾二異丙基酰胺鋰溶于四氫呋喃/正己烷中，于-40℃加入15毫升無(wú)水四氫呋喃與1克2，5-二甲氧苯基-三苯基膦溴化物的懸浮液中?；旌衔飻嚢?小時(shí)后冷至-70℃然后慢慢地用溶于5毫升無(wú)水四氫呋喃的372毫克3-甲氧羰基-4-羥基苯甲醛處理?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后倒入氯化銨水溶液經(jīng)乙酸乙酯提取和蒸發(fā)后即得(Z)-與(E)-5-[2，5-二甲氧苯基)乙烯基]-2-羥基苯甲酸甲酯，硅凝膠色譜(正己烷/乙酸乙酯9∶1)。第一級(jí)分含E-異構(gòu)體(無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為78～80℃)，接著為E-異構(gòu)體(無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為80～82℃)。
實(shí)施例二5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-羥基苯甲酸乙酯[式ⅠR1，R2為OCH3;R3為H;R4為OCH2CH3][方法變體b)]250毫克5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-羥基苯甲酸或250毫克5-[2[(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯溶于10毫升干乙醇，然后用0.2毫升濃硫酸處理。混合物回流48個(gè)小時(shí)然后倒入150毫升水。緊接著用乙酸乙酯提取并在硅凝膠上色譜提純即獲標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀)NMR10.69(s，1H);7.67(d，J＝2.2Hz，1H);7.29(dd，J＝2.2+8.5Hz，1H);6.91(d，J＝8.5Hz，1H);6.66-6.83(m，3H);4.42(qua，J＝7Hz，2H);3.79(s，3H);3.75(s，3H);2.76-2.92(m，4H);1.44(tr，J＝7Hz，3H).
實(shí)施例三5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-乙酸基苯甲酸甲酯[式Ⅰ，R1，R2，R4＝OCH3;R3＝COCH3][方法變體b)]150毫克5-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯(實(shí)施例1化合物)溶于2.5毫升乙酐中，然后用45毫克吡啶處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。合并的有機(jī)提取液分別用0.1N HCl溶液，碳酸鈉溶液，和水洗滌。隨著溶劑的蒸發(fā)即獲標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀)。
NMR7.85(d，J＝2Hz，1H);7.34(dd，J＝2+8Hz，1H);6.99(d，J＝8Hz，1H);6.66-6.80(m，3H);3.87(s，3H);3.76(s，3H);2.89(s，4H);2.34(s，3H).
(1)參見(jiàn)實(shí)施例3(2)酯化始于式Ⅲ對(duì)應(yīng)化合物，其中R為羥基(熔點(diǎn)為120～125℃)，制備方法類似于實(shí)施例1。
(3)始于Ⅱ?qū)?yīng)化合物，其中-X-X-為1，2-亞乙烯基，(熔點(diǎn)為86～88℃，E-異構(gòu)體;熔點(diǎn)為63～66℃，Z-異構(gòu)體)。制備如實(shí)施例1所述。
(4)始于Ⅱ?qū)?yīng)化合物，其中，-X-X-為1，2-亞乙烯基(熔點(diǎn)為45～50℃)的E/Z混合物(1.3∶1)，制備如實(shí)施例1所述。
式Ⅰ化合物以游離態(tài)形式，或可能時(shí)以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，它具有許多有益的化學(xué)治療特性。它們適用作藥物。
特別是，它們有著抗過(guò)度增殖/消炎及抗癌活性。下列為本文后面采用的縮寫(xiě)形式CHO-K1即所謂的“中國(guó)腮鼠-卵巢-K1”細(xì)胞系DMEM即Dulbeco改良后的Eagle氏培養(yǎng)基(Gibco)EGF即表皮生長(zhǎng)因子FCS即胎兒腓腸血清HaCaT即所謂的“成年人鈣溫”細(xì)胞系RPMI-1640即Rosaeell Park紀(jì)念學(xué)院培養(yǎng)基1640TGF2即轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子α抗過(guò)度增殖/消炎活性和/或抗癌活性可用下述方法測(cè)定1.人類角質(zhì)化細(xì)胞系HaCaT(或參照CHO-K1)細(xì)胞線)的增殖抑制HaCaT細(xì)胞，一種自發(fā)轉(zhuǎn)變而來(lái)的，TGF-α-和EGF-接受器正的非致瘤人類角質(zhì)化細(xì)胞系，它還別于正常角質(zhì)化細(xì)胞帶有高度表型保護(hù)特征，(Boukamp et al，J.Cell.Biol.106，第761-771頁(yè)，)，培養(yǎng)于加有2.2g/l NaHCO3，0.11g/l丙酮酸鈉，15mM Hepes，5%FCS，盤(pán)尼西林(100U/m)，鏈霉素(100μg/ml)，及谷氨酰胺(以將最終濃度增至4mM)的DMEM培養(yǎng)基中。CHO-K1細(xì)胞培養(yǎng)于上述培養(yǎng)基內(nèi)再加40μg/ml脯氨酸。為了做增殖鑒定，細(xì)胞經(jīng)受胰蛋白酶作用而分離，在新鮮的培養(yǎng)基上懸浮，然后以2000-4000細(xì)胞/0.2ml/孔的濃度接種于96-凹陷式微滴度盤(pán)中。24小時(shí)后培養(yǎng)基用含有試樣化合物分級(jí)濃度的新鮮培養(yǎng)基更換經(jīng)3-4天培養(yǎng)后，用硫氰酸胺B(Skehan et al.，J.Natl.Cancer Inst.82，第1107-1112頁(yè)，)經(jīng)比色鑒定測(cè)量細(xì)胞增殖的程度。結(jié)果代表了三次測(cè)量的平均正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)偏差。
在上述鑒定中，所用化合物抑制HaCaT細(xì)胞增殖的IC50值域從約0.03μM至約3μM。
抗癌功效可用下述方法查明2.腦細(xì)胞增殖的抑制瘤細(xì)胞系，如K-562，L1210，Hela，SK-BR-3，MdAMB-468，MCF-7或MDAMB-231上述所有細(xì)胞系均可從American Type Culture Couection，Rockuille，MD 20852，USA獲得)，生長(zhǎng)于RPMT-1640培養(yǎng)基中再添加10%熱鈍化(56℃/30分鐘)FCS及抗生素(1X C IBCO盤(pán)尼西林-鏈霉素溶液)當(dāng)生長(zhǎng)于懸浮液(K-562和L1210)的腦細(xì)胞系以指數(shù)增長(zhǎng)或粘合細(xì)胞系達(dá)到60～90%匯合度時(shí)，便采集所有細(xì)胞(粘合細(xì)胞均受胰蛋的酶作用)，在新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基中懸浮，然后以濃度為1000-5000細(xì)胞/孔接種于96凹防式培養(yǎng)盤(pán)中。細(xì)胞在2-4天內(nèi)生長(zhǎng)，在濕潤(rùn)的以5%CO2平衡的恒溫箱于37℃以及在試樣化合物分級(jí)濃度存在的條件下至最終體積為0.2ml/孔。用MTT(Alley et al.，Cancer Res.48第589-601頁(yè))對(duì)生長(zhǎng)于懸浮液的細(xì)胞通過(guò)比色鑒定或?qū)φ澈霞?xì)胞通過(guò)硫氰酸胺B來(lái)測(cè)量細(xì)胞增殖程度。
在上述鑒定中所用化合物抑制上述四種細(xì)胞系增殖的IC50值域?yàn)閺募s0.019μM至約3μM。
3.異植于禿鼠的人類腫腦生長(zhǎng)影響因素MiapaCa-2是一種人類胰腺瘤細(xì)胞系;A431細(xì)胞系取樣于人類外陰表皮樣癌。它們均可由ATCC(American Type Culture Collection)處獲得。這些細(xì)胞培養(yǎng)在沒(méi)有抗生素及抗霉菌劑的情況下生長(zhǎng)。體重20至23克的雌性Balb/C禿鼠以每群5只喂養(yǎng)，它們可自由喝水及無(wú)病原體的嚙齒同類食物。從已培養(yǎng)好的瘤細(xì)胞系中通過(guò)皮下注射107細(xì)胞將瘤引入禿鼠中。一旦這些腫瘤直徑達(dá)到約1cm，即切除，切成約4×3mm小塊然后皮下移植于禿鼠兩肋腹。移植后一個(gè)星期和二星期，用一管經(jīng)器測(cè)量腫瘤大小。帶有生長(zhǎng)著腫瘤的小鼠根據(jù)每鼠同一的平均腫瘤負(fù)荷隨機(jī)分成對(duì)照與治療兩組。試樣化合物采用口服方式。同樣的藥液使用兩個(gè)連續(xù)的療程。對(duì)照組只用載體治療。同隔每星期測(cè)定腫腹體積且表示為每鼠平均腫瘤體積(mm)。采用RS/l(BBN Software Produts Corp.)的統(tǒng)計(jì)程度來(lái)評(píng)估所得數(shù)據(jù)，試驗(yàn)包括Student的t-試驗(yàn)并應(yīng)用Mann-whiteney試驗(yàn)。
在上述鑒定中，所用化合物劑量從30mg/Kg至100mg/Kg(口服)或從3mg/Kg至10mg/Kg(靜脈注射)，在整個(gè)治療期間明顯地(P＜0.05或＜0.01)抑制了A431腫瘤的增長(zhǎng)(人類表皮樣瘤超出EFG接受器所表示的范圍。)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(4個(gè)星期)，藥物治療過(guò)的禿鼠的腫瘤體積為對(duì)照組的約10%至約50%MiaPaCa腫瘤的生長(zhǎng)(人類胰腺脂表達(dá)出EGF接受器的正常數(shù)目)也被類似地抑制經(jīng)3個(gè)星期的治療，被治療的禿鼠的腫瘤體積較之對(duì)照組的受到明顯地抑制。
防過(guò)度增殖/消炎活性用于傳統(tǒng)的應(yīng)用可如下述4.抑制小鼠由噁唑酮引發(fā)的過(guò)敏性接觸皮炎經(jīng)簡(jiǎn)單使用2%噁唑酮(10μl)于小鼠的腹部皮膚上(每組8只小鼠)可誘發(fā)過(guò)敏。8天后每只小鼠的一只耳廓第二次接觸2%噁唑酮即可補(bǔ)發(fā)耳廓腫脹的過(guò)敏性反應(yīng)。
試樣化合物兩種傳統(tǒng)應(yīng)用可抑制耳廓腫脹。(在激發(fā)反應(yīng)的補(bǔ)發(fā)前30分鐘與后30分鐘)通過(guò)分別用藥物治療的老鼠及用載體(丙二醇/丙酮7∶3)治療的老鼠的耳廓重量的差異來(lái)驗(yàn)證功效，且以百分比來(lái)表示單獨(dú)使用載體的腫脹情況。
在上述鑒定中，當(dāng)試樣化合物劑量為1.2%時(shí)能獲得約20%至約60%的抑制。
因而實(shí)驗(yàn)表明以游離形式，或可能時(shí)以藥理學(xué)上可接受的鹽的形式存在的式Ⅰ化合物可用作防過(guò)度增殖/消炎及抗癌藥劑，用于治療過(guò)度增殖/消炎疾病及癌癥如用于治療腫瘤病如發(fā)炎過(guò)高增殖皮膚病皮膚癌，用媒介免疫的皮膚及全為表現(xiàn)疾病，以及自體免疫病病，例如牛皮癬，特異反應(yīng)式皮炎，接觸皮炎和相關(guān)濕疹皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大類天皰瘡，表皮松解大皰等麻疹，血管神經(jīng)性水腫，血管炎，紅斑，皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多，Lupus erythematosus及簇狀脫毛。
作為這種用途所用劑量當(dāng)然是不定的，例如，取決于所用的特定化合物，服用的方式及欲達(dá)到的治療效果。然而總的說(shuō)來(lái)，當(dāng)所用化合物日劑量為約0.1mg/Kg至約10mg/Kg動(dòng)物體重(靜脈內(nèi))或是為約0.5mg/Kg至約100mg/Kg(口服)，每天適宜將劑量分成2至4倍，將獲得滿意的效果。對(duì)于大的哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s7mg至約2000mg，以方便的服用形式如一天將劑量分成4倍或以(或速的方式。單位劑量形式包含有，例如，約1.75mg至約1000mg化合物至少一種藥理學(xué)上可接受的固體或液體載體或稀釋劑相混合。
該化合物可以已知的用于這種病癥的標(biāo)準(zhǔn)的類似方式來(lái)服用?；衔锟膳c一般化療法上可接受的載體和稀釋劑混合，和任意賦形劑，以及以如片劑或膠囊等口服方式服用。
該化合物還可以傳統(tǒng)的方式如軟膏或乳膏，非腸道或靜脈內(nèi)施用。有效物質(zhì)的濃度將根據(jù)所用的化合物，欲達(dá)到的治療效果及服用方式的特性而定。然而總的來(lái)說(shuō)，以濃度為約0.05至約5%，特別是從約0.1至約1%(重量比)的傳統(tǒng)用法可獲得滿意的效果。
藥學(xué)組成包含式Ⅰ化合物以游離態(tài)，或可能時(shí)以藥理學(xué)上可允許的鹽的形式存在以及至少一種藥理學(xué)上可接受的載體或稀釋劑也是本發(fā)明的一個(gè)部分。
本發(fā)明還包含式Ⅰ化合物以游離態(tài)或可能時(shí)以藥理學(xué)上可接受的鹽的形式存在，以用作藥物，特別是用于治療過(guò)度增殖/發(fā)炎疾病以及癌癥，如乳房癌或胰腺癌。
本發(fā)明還包含一種治療過(guò)度增殖/發(fā)炎疾病和癌癥，它包含對(duì)一個(gè)需要這種治療的病人服用有效療法數(shù)量的式Ⅰ化合物，它以游離態(tài)或可能時(shí)以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，實(shí)施例1的化合物即5-[2-(2，5-二甲氧苯基)-乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯，是種優(yōu)選的化合物如，在上述的鑒定1中已測(cè)得的這種化合物有0.045μM的IC50，而EFG接受器陰性細(xì)胞系CHO-K1當(dāng)IC50大于約0.3μM即被抑制。
在上述鑒定2中，這種化合物抑制了四種試驗(yàn)的乳房腫瘤細(xì)胞的三種，分別是SK-BR-3，MDAMB-468和MCF-7細(xì)胞，其IC50值為20至50nM，而乳房腫瘤細(xì)胞MDAMB-231和非乳房腫瘤細(xì)胞K-562，L1210及HeLa被抑制于IC50值域?yàn)?00至470nM，顯示了對(duì)一些乳房腫瘤的選擇性，而秋水仙素則抑制了試驗(yàn)的IC50值為5與20nM之間的所有腫瘤細(xì)胞。
在上述鑒定3中，對(duì)于A431腫腦，口服劑量為30mg/Kg，每星期給藥三次，則實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(4個(gè)量期)用藥物治療過(guò)的禿鼠的腫瘤體積僅為對(duì)照組的56.3%，而當(dāng)靜脈注射劑量為3mg/Kg，則為對(duì)照組的40%。對(duì)于MiaPaCa胰腺腫瘤，用實(shí)施例1化合物30mg/Kg(口服)治療二周的禿鼠的腫瘤大小約為對(duì)照組的46%，在使用二氨二氯鉻鉑的類似抑制實(shí)驗(yàn)中，二氨二氯鉻鉑以標(biāo)準(zhǔn)的，可比較的每三天劑量為10mg/Kg(腹膜內(nèi)，二氨二氯鉻鉑一般不能口服)，只有治療四星期后才達(dá)到顯著療效(腫腦大小約為對(duì)照組的40%)，雖然在二氨二氯鉻鉑治療前平均腫瘤體積只有用實(shí)施例1化合物治療的約一半。
在上述鑒定4中，實(shí)施例1中化合物在濃度的1.2%時(shí)引起的腫脹抑制為49%。
因此上述關(guān)于抗癌用途的實(shí)驗(yàn)表明實(shí)施例1的化合物可施用于大的哺乳動(dòng)物如人類，以一般使用二氨二氯鉻鉑類似的劑量及類似的施用方式。在不抑制免疫反應(yīng)及血細(xì)胞生成的劑量下可觀察到這種強(qiáng)烈的抗瘤活性，而且腫瘤細(xì)胞對(duì)這種化合物所表現(xiàn)出的抗多種藥物表型如同對(duì)其雙親復(fù)本一樣敏感。
本發(fā)明還包括一種藥劑的制備方法，它包含將式Ⅰ化合物以游離態(tài)，或可能時(shí)以藥學(xué)上可接受的鹽的形式和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑相混合。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物
其中，R1與R2分別是烷氧基R3為氫或酰基，且R4為烷氧基以游離態(tài)，或可能時(shí)以鹽的形式存在。
2.權(quán)利要求1的化合物，它是5-[2-(2，5-二甲氧苯基)-乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯。
3.權(quán)利要求1化合物的制備方法，它包括a)還原式Ⅱ?qū)?yīng)的化合物
其中-X-X-為1，2-亞乙烯基或亞乙炔基，或b)酯化或酰化式Ⅲ化合物
其中，R1和R2如權(quán)利要求1所定義，R5為羥基或烷氧基和R6為氫或?；⒖山?jīng)酯交換作用將烷氧基R4轉(zhuǎn)化為一不同的烷氧基R4，由此得來(lái)的官能團(tuán)可以是被保護(hù)的形態(tài)，且反應(yīng)后將保護(hù)基除去，并且回收以游離態(tài)或以鹽的形式存在的所得式Ⅰ化合物。
4.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物，它以游離態(tài)，或可能時(shí)以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物。其中取代基具有多種意義，它以游離態(tài)或可能時(shí)以鹽的形式存在。該化合物有著有趣的抗過(guò)度增殖/消炎及防癌活性。
文檔編號(hào)A61K31/235GK1089255SQ93100329
公開(kāi)日1994年7月13日 申請(qǐng)日期1993年1月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月1日
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