專利名稱：血小板激活因子的雙芳基酰胺和脲拮抗劑的制作方法
血小板激活因子(PAF)1-0-十六烷基/十八烷基-2-乙?；?sn甘油基-3-磷酰膽堿是由各種不同類型細(xì)胞所產(chǎn)生的一種醚類脂。最近的研究證明PAF是變態(tài)反應(yīng)性疾病的一種重要介質(zhì)。當(dāng)注入哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，PAF可引起血液動(dòng)力學(xué)和血液學(xué)的改變，包括低血壓、血小板凝聚、中性粒細(xì)胞減少、彌漫性血管內(nèi)凝血、;血管通透性增加、支氣管收縮、組織損傷(缺氧和壞死)，最后導(dǎo)致死亡。近年來提出在由于細(xì)菌性膿毒癥而經(jīng)歷內(nèi)毒素性休克的哺乳動(dòng)物身上PAF是組織損傷的介質(zhì)。在哺乳動(dòng)物中，這些研究證明當(dāng)所述哺乳動(dòng)物用內(nèi)毒素處理時(shí)會(huì)大量產(chǎn)生PAF。此外，經(jīng)歷內(nèi)毒素性休克的哺乳動(dòng)物顯示了用PAF處理的有關(guān)全部臨床癥狀。而且，PAF與哮喘、呼吸窘迫綜合征、肺水腫和其它炎癥和心血管疾病有關(guān)。
本發(fā)明的化合物經(jīng)證明為PAF生物效應(yīng)的特定抑制劑，并因此而對(duì)于哮喘、過敏性和敗血癥(內(nèi)毒素性)休克、牛皮癬、腸壞死、成人呼吸窘迫綜合征、移植物排異反應(yīng)、血栓形成、中風(fēng)、心臟過敏反應(yīng)和癌癥的治療有用。
在認(rèn)識(shí)到PAF是哺乳動(dòng)物炎癥性疾病的一種重要介質(zhì)時(shí)，相應(yīng)地開發(fā)了一些結(jié)構(gòu)上不同的PAF拮抗劑。
本發(fā)明的化合物以分子式Ⅰ表示
其中(A)X為選自含
的一組中的一個(gè)二價(jià)基團(tuán)，其中p為整數(shù)0或1，n為整數(shù)0、1或2，m為整數(shù)0、1、2或3，R3選自含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的一組;(B)R1代表芳環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上可以是相同或不同的取代基，并可選自含下面基團(tuán)的組(ⅰ)C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組，(ⅱ)氫、鹵素、三氟甲基、氰基和硝基，(ⅲ)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、-OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自由C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基(其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組)組成的一組;(C)基團(tuán)R2代表芳環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，它們可在任何位置，并選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和鹵素組成的一組;(D)基團(tuán)-(CH2)q-Y是這樣一個(gè)基團(tuán)，其中q是從0到1的整數(shù)，Y代表芳環(huán)的單個(gè)取代基，它可占據(jù)任何位置，并且是可被含至少一個(gè)氮原子和任選的一個(gè)或一個(gè)以上其它氮或硫原子的5-6元環(huán)任意取代的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)芳雜環(huán)，雜環(huán)的取代基選自含C1-C6烷基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基的一組。一個(gè)較佳的實(shí)例是分子式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為
其中基團(tuán)R5為雜環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代革，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6?；駽1-C6烷氧基的一組;R6為C1-C4烷基;q為0或1。
被分子式8所包括的本發(fā)明的化合物制備在下文流程A中加以描述，其中R1、R2和n如上文所述。基團(tuán)R7為-C1-C6烷基，R8選自含-CH2OH和-CO2R7的一組，Y′為可被含至少一個(gè)氮原子(直接連接于亞甲基)和任選的含有一個(gè)或一個(gè)以上氮或硫原子的5-6元被任意取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。
在一個(gè)特例中，Y′選自含
的一組，其中R5和R6如上文所述。
按流程A中列出的反應(yīng)程序，在含水的醇中用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯2，得羧酸3，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，用草酰氯將羧酸3轉(zhuǎn)化成?；?。在堿如三乙胺或吡啶的存在下，將此酰基氯與胺5反應(yīng)，得到以分子式6表示的酰胺。對(duì)于那些其中R8為-CH2OH的化合物(6a)，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，用甲磺酰氯和一種堿如三乙胺將該醇轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨?，該酯可不?jīng)分離用過量溴化鋰處理反應(yīng)混合物，直接轉(zhuǎn)變?yōu)殇寤??；蛘撸稍贖Br和乙酸中加熱6a直接制得溴化物。在惰性溶劑中及加熱條件下，用含氮雜環(huán)Y′將溴化物7進(jìn)行烷基化，得到分子式8所表示的本發(fā)明的化合物。
在R8為-CO2R7的那些情況下(6b)，首先在THF中經(jīng)回流并用氫硼化鋰還原酯基得到醇6a，后者如上文所述轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物8。
以分子式13-16表示的本發(fā)明化合物的制備在下文流程B中描述，其中R1、R2、R6、p和n如上文所述?；鶊F(tuán)Y″為可被含至少一個(gè)氮原子的5-6元環(huán)任意取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán);該雜環(huán)通過它的一個(gè)碳原子的連接而鍵合在分子上。較特殊地，Y″選自含下面基團(tuán)的一組
基團(tuán)Y'''為可被含至少一個(gè)烷化的氮原子的5-6元環(huán)任意取代單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán);該雜環(huán)通過它的一個(gè)碳原子的連接而鍵合在分子上。更具體地講，Y'''選自含下式的那些基團(tuán)的一組，其中J為鹵原子I或Br或?yàn)槿谆酋；?
按流程B列出的反應(yīng)程序，在含水醇中，用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯2得羧酸3，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，用草酰氯將羧酸3轉(zhuǎn)化成酰基氯4。在堿如三乙胺/吡啶存在下，將此酰基氯與胺9反應(yīng)，得到以分子式10表示的酰胺。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量的鈀催化劑存在下，將芳香族碘化物10或以分子式7表示的芐基溴(見流程A)和三甲基錫取代的雜環(huán)如11或12一起加熱，分別得到本發(fā)明的化合物13或15?；衔?3或15可被烷基鹵或烷基三氟甲磺酸酯烷基化，分別得到本發(fā)明所收載的化合物14和16。
制備本發(fā)明的某些化合物所需要的三甲基錫取代的雜環(huán)如11或12可按下面的參考文獻(xiàn)所描述的進(jìn)行制備Dondoni，P.，Mastellari，A.R.，Medici，A.;Negrini，E.，Pedrini，P.Synthesis 757(1986);Bailey，T.R.，Tet，Lett.27，4407(1986);Jutzi，P.and Gilge，U.，J Organmet，Chem.，246，163(1983)。
被分子式20所包含的本發(fā)明化合物的制備在下文流程C中加以描述，其中R1、R2、R3、Y′、R6、m、n和p如上文所述?；鶊F(tuán)R9為C1-C4烷基。按流程C列出的反應(yīng)程序，在惰性溶劑如THF中，于0°-65°下，用一還原劑如氫化鋰鋁還原芐基醇6a(見流程A)，得到胺17。在二氯甲烷中，在一種堿如吡啶存在下，17和至少2當(dāng)量的酸酐、?；?、異氰酸酯或氯甲酸酯反應(yīng)，得到雙功能基團(tuán)取代的衍生物18。當(dāng)R3為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基時(shí)，酯和碳酸酯基團(tuán)分別可被選擇性地水解。在THF中，用甲磺酰氯和一種堿如三乙胺處理所得到的芐基醇，得到一種甲磺酰酯，后者可不經(jīng)分離并用大量過量的溴化鋰反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為溴化物19?；蛘撸?dāng)R3為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基時(shí)，可在HBr-乙酸中加熱18而直接制得溴化物19。在惰性氣體中并在加熱下，用含氮雜環(huán)Y′烷基化19，得到以分子式20表示的本發(fā)明的化合物。
以分子式23、24、25和26表示的本發(fā)明化合物的制備在下文流程D中描述，其中J、R1、R2、R3、R5、R6、R9、m、n、p、Y″和Y'''如上文所述。按下文流程D列出的反應(yīng)程序，用氫化鋰鋁或類似的還原劑將分子式10表示的酰胺(見流程B)還原成胺21。這些胺與酸酐、?；?、異氰酸酯或氯甲酸酯反應(yīng)，得到芳香族碘化合物22。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量的鈀催化劑存在下，將此碘化物22或以分子式19表示的芐基溴(見流程C)和一三甲基錫取代的雜環(huán)如11或12一起加熱，分別得到本發(fā)明的化合物23或25?；衔?3或25可用烷基鹵或烷基三氟甲磺酸酯烷基化，分別得到本發(fā)明所載的化合物24和26。
以分子式33表示的本發(fā)明的化合物如下文流程E所述加以制備，其中R2、R5、R1、n、R6和J如上文所述。在一種堿水碳酸鉀的存在下，在二甲基亞砜(DMSO)中，于升溫條件下，將芳香族硝基氟化物27和咪唑化合物28進(jìn)行反應(yīng)，得到硝基化合物29。在加緩沖液的甲醇中用氫催化還原這些硝基化合物，得到取代的苯胺30。?；?(見流程A)和苯胺30反應(yīng)，得到以分子式31表示的本發(fā)明的化合物。用烷基鹵或三氟甲磺酸酯32烷基化31，得到以分子式33表示的本發(fā)明所載入的化合物。
分子式41所包含的本發(fā)明的化合物如下文流程F所述加以制備，其中R1、R2、P、R7和Y′如上文所述。按流程F所列出的反應(yīng)程序，在回流的丙酮中，有碳酸鉀存在下，用溴乙酸烷基酯烷化酚34，得羧酸酯35。制備此化合物所需的取代酚34可按下面的美國專利4，697，031;4，699，990和4，640，913和我們于1988年12月提交的待批申請(qǐng)No.286，193所描述的方法加以制備。在含水醇中用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯35以得到羧酸36，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在有催化劑量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，用草酰氯將羧酸36轉(zhuǎn)化為?；?7。在一種堿如三乙胺或吡啶的存在下，此酰基氯與胺38反應(yīng)，生成以分子式39表示的酰胺。在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，用甲磺酰氯和一種堿如三乙胺將醇39轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯。此甲磺酸酯可不經(jīng)分離，通過以過量溴化鋰處理反應(yīng)混合物而轉(zhuǎn)變?yōu)殇寤?0。或者，在HBr-乙酸中，通過加熱39而直接制得此溴化物。在惰性溶劑中，加熱條件下，用含氮雜環(huán)Y′烷化溴化物40，得到以分子式41表示的本發(fā)明的化合物。
以分子式43-46表示的本發(fā)明的化合物可如下文流程G所述加以制備，其中R1、R2、R6、P、R5、J、Y″和Y'''如上文所述。按流程G列出的反應(yīng)程序，在一種堿如三乙胺的存在下，在吡啶中，將?；?7與胺9反應(yīng)生成以分子式42表示的酰胺。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量鈀催化劑的存在下，將芳香族碘化物42或以分子式40表示的芐基溴(見流程F)與三甲基錫取代的雜環(huán)如11或12一起加熱，分別得到本發(fā)明的化合物43或45?；衔?3或45可用烷基鹵或烷基三氟甲磺酸酯烷化，分別生成本發(fā)明的相應(yīng)化合物44和46。
以分子式52表示的本發(fā)明的化合物如下文流程H所述加以制備，其中R1、R2、P和Y′如上文所述。在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑是二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，羧酸47[J.Amer.Chem.Soc.，62，1180(1940)]和草酰氯反應(yīng)，生成酰基氯48。在醇溶劑中，用催化加氫法可將取代的硝基苯49還原成相應(yīng)的苯胺50。在四氫呋喃中，在吡啶存在下，50和48反應(yīng)生成酰胺51。在惰性溶劑如乙腈中，于升溫條件下，用含氮雜環(huán)Y′烷基化51，得到以分子式52表示的本發(fā)明的化合物。
以分子式56表示的本發(fā)明的脲化合物如下文流程I所示進(jìn)行制備，其中R1、R2、P和Y′如上文所述，在二氯甲烷中，用三光氣、三乙胺和小量N，N-二甲胺基吡啶處理，使苯胺50(見流程H)轉(zhuǎn)化為異氰酸酯53。在THF中，53和38被吡啶催化而起反應(yīng)，生成脲54。54和氫溴酸在乙酸中反應(yīng)，制得溴化物55。在惰性溶劑如乙腈中，于升溫條件下，用含氮雜環(huán)Y′烷基化55，得到以分子式56表示的本發(fā)明的脲化合物。
按如下試驗(yàn)所描述的將本發(fā)明的化合物進(jìn)行藥理學(xué)活性試驗(yàn)。血小板激活因子體外拮抗試驗(yàn)通過測(cè)定對(duì)于PAF(血小板激活因子)引起的血小板凝聚的抑制作用來體外評(píng)定受試化合物為PAF受體拮抗劑。血小板凝聚作A.Wissner，et al.，J.Med.Chem.，27，1174，1984描述的方法的改良法加以測(cè)定。
用心臟穿刺法從未麻醉雄性新西蘭白兔(Whaley's Summit View Farms，Belvedere，NJ)采集約120-240ml血液，使用3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑(1份枸櫞酸鹽/10份血液)抗凝。所有注射器和吸管均為塑料的。輕輕混和血液，并立即在室溫下于800rpm離心10-15分鐘以獲得富血小板血漿(PRP)。在室溫下再將PRP于2800rpm離心10分鐘。制得貧血小板血漿(PPP)。
以Isoton
稀釋液稀釋PRP(13000)，在用血小板參比標(biāo)準(zhǔn)液(Interscience Platelet Control，Portland，OR)校驗(yàn)過的Corlter血栓計(jì)數(shù)器上測(cè)定血小板計(jì)數(shù)。加入PPP，將PRP血小板計(jì)數(shù)調(diào)節(jié)到約400，000-500，000個(gè)血小板/ll。
從Calbiochem得到L-PAF(血小板激活因子)。在10%乙醇水溶液或100%甲醇中制備1-2E-3M貯備液，并用生理鹽水配制成系列稀釋的工作稀釋液。在100%甲醇中制備受試化合物的1-2E-3M貯備液溶液，并以PBS作系列稀釋。全部溶液均在塑料試管中配制成，避熱避光貯于冰上。溶液新鮮配制或于-20℃冷凍，于48小時(shí)內(nèi)使用。
培養(yǎng)混合物由400llPRP、50ll生理鹽水稀釋液或受試化合物和50llPAF激動(dòng)劑所組成。更具體地講，將400llPRP放在小池中，在聚集儀中于37℃下穩(wěn)定1-2分鐘以獲得穩(wěn)定的基線，然后加入50ll生理鹽水或受試化合物，在加入攻擊濃度的PAF前培養(yǎng)5分鐘。從PAF的劑量反應(yīng)曲線測(cè)定用于該實(shí)驗(yàn)的亞最高濃度。一般來說，攻擊濃度為5E-8或1E-7M。監(jiān)測(cè)5分鐘凝聚反應(yīng)。含受試化合物或稀釋液的樣品同時(shí)進(jìn)行，以作比較。最初，在1E-5M的篩選濃度評(píng)定受試化合物。然后，將在1E-5M時(shí)產(chǎn)生凝集量的≥50%抑制的化合物在1E-8M至5E-5M范圍的幾種終濃度下進(jìn)行再評(píng)定，從劑量反應(yīng)曲線測(cè)得IC50。值。
計(jì)錄儀器由聯(lián)接于雙道10MV全刻度偏轉(zhuǎn)Omniscribe繪圖儀(Houston Instruments)的雙道Chronolog聚集儀所組成。每天用密度略大于家兔PRP的Bio-Rad乳膠珠(S-X 12 400目)懸浮液校準(zhǔn)繪圖儀。小珠懸浮液用于定0%光透射刻度，凈水用于定100%光透射刻度。這些界線限定了全刻度偏轉(zhuǎn)。用數(shù)字轉(zhuǎn)換法(C.Kohler &.B.Zoltan，J.Pharm.Methods，12，113，1984)分析凝聚軌跡，X、Y軸數(shù)據(jù)貯存在計(jì)算機(jī)檔案中。以合適的程序計(jì)數(shù)感興趣的參數(shù)如凝集量。
對(duì)本發(fā)明的代表性化合物的試驗(yàn)結(jié)果見于表1。
A.PAF引起的小鼠死亡小鼠靜脈注射PAF，在1小時(shí)或更短的時(shí)間內(nèi)引起即時(shí)低血壓休克導(dǎo)致死亡。在受PAF攻擊前的不同時(shí)間里，腹腔注射(i.p.)或口服(p.o.)所給予的化合物。2小時(shí)后計(jì)算存活動(dòng)物數(shù)，受試化合物的活性表示為存活百分率，以PAF攻擊幸免于死的任何對(duì)照(生理鹽水處理)動(dòng)物作校正。本試驗(yàn)結(jié)果見于表2。
表2靜脈注射或口服化合物在保護(hù)小鼠免受PAFa致死攻擊上的作用化合物 劑量(P.O.) 劑量(I.V.) 存活%mg/kg mg/kg對(duì)照(只給生理鹽水) - - 10%溴化5-甲基-3-[[3-[[[3- 20 - 59%(十四烷氧)苯基]乙酰]氧 10 - -基]苯]甲基]-噻唑 5 - 40%溴化3-[[3-[乙酰[[4-(十四 20 - 75%烷氧)苯]甲基]氨基]苯]甲 10 - 75%基]-5-甲基-噻唑 5 - 52%溴化3-[[3-[乙酰[[4-(十四 - 1 83%烷氧)苯]甲基]氨基]苯]甲 - .5 83%基]-5-甲基-噻唑 - .25 100%溴化5-甲基-3-[[4-[[[4- 20 - 32%(十四烷基)苯基]乙酰]氨 5 - 32%基]苯]甲基]-噻唑溴化3-[[3-[[[4-(十四烷 40 - 40%氧)-苯基]乙酰]氨基]苯]甲基]-噻唑
aPAF的致死攻擊量為150lg/kgI.V.
B、內(nèi)毒素引起的小鼠休克和死亡給予內(nèi)毒素，產(chǎn)生以血管通透性改變、低血壓、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、多發(fā)性器官損害和死亡為特征的休克樣狀態(tài)。注射內(nèi)毒素后釋放的主要介質(zhì)是TNF(腫瘤壞死因子)、PAF(血小板激活因子)和IL-1(白細(xì)胞介素I)。PAF的給予模擬了內(nèi)毒素引起的休克和死亡的病癥和癥狀，而且內(nèi)毒素也引起PAF的釋放，因此用一種PAF拮抗劑應(yīng)當(dāng)能阻斷內(nèi)毒素的作用。
雄性Balb/c小鼠(約重20克)來自Charles River實(shí)驗(yàn)室，在經(jīng)1-2周適應(yīng)期后使用。在腹腔內(nèi)注射內(nèi)毒素之前或之后的間隔不同時(shí)間內(nèi)(一般在用LPS內(nèi)毒素前2小時(shí)或后3-4小時(shí))，給動(dòng)物腹腔注射經(jīng)聲波處理并加熱而溶于生理鹽水或水的受試化合物。Sigma大腸桿菌內(nèi)毒素，0111B4，苯酚提取物，編目＃L2630被用于這些研究。
對(duì)于急性致死率試驗(yàn)，內(nèi)毒素劑量從劑量一反應(yīng)滴定中測(cè)得，并調(diào)節(jié)到在24小時(shí)內(nèi)使80-90%小鼠致死的量(LD80-LD90)。此LD值大約為50mg/kg i.p.。在24、48或72小時(shí)后記錄各組(對(duì)照或用受試化合物處理)的存活數(shù)，將處理組(接受受試化合物和內(nèi)毒素)和未處理的對(duì)照組(只接受內(nèi)毒素)或生理鹽水對(duì)照組(接受生理鹽水和內(nèi)毒素)進(jìn)行比較。
對(duì)于慢性內(nèi)毒素性休克模型，給予較低的內(nèi)毒素劑量(一般為15-20mg/kg i.p.)。這一劑量為給予LPS后2-4天內(nèi)的LD80。第一天，在LPS前2小時(shí)和后3-4小時(shí)給受試化合物，以后連續(xù)3或4天每天給2次。在5-7天時(shí)間內(nèi)每天記錄每組的存活數(shù)。
從體外血小板凝聚研究得知，受試化合物之一溴化5-甲基-3-[[3-[[[3-(十四烷氧)苯基]乙酰]氨基]苯]甲基]-噻唑是一個(gè)PAF拮抗劑，在致死的ip注射內(nèi)毒素之前，ip給予此化合物(表2)確實(shí)顯示某些活性(表3)。當(dāng)每天兩次腹腔給藥幾天時(shí)，受試化合物中的幾個(gè)(PAF拮抗劑)對(duì)慢性低劑量LPS模型是有效驗(yàn)的(表4)。
除了上文所述的功效外，本發(fā)明化合物中很多在制備本發(fā)明的其它化合物上是有用的。本發(fā)明的活性化合物可口服給藥，例如，和惰性稀釋劑或和可吸收的食用載體一起口服，或它們可包在硬殼或軟殼膠囊中，或壓進(jìn)片劑中，或直接和飲食的食物相摻和。用于口服治療給藥，這些活性化合物可與賦形劑相摻和，以片劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑等的形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1%活性化合物。在這些組合物中化合物的百分率當(dāng)然可以改變，可以方便地在單位重的約2%到60%之間。在上述治療上有用的組合物中，活性化合物的量是能獲得合適劑量的那樣的量。按本發(fā)明所述的較佳組合物被制備，以致于口服劑量單位含約1和250mg之間的活性化合物。
片劑、膠囊劑等還可含有粘合劑如黃蓍膠、金合歡膠、玉米淀粉或明膠，賦形劑如磷酸二鈣，崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻朊粉，潤滑劑如硬脂酸鎂，和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)外，它還可含有液狀載體如脂肪油。
各種其它物質(zhì)可被提出作為外衣或改善劑量單位的物理形狀。例如，片劑可包以蟲膠、糖或二者兼用。除活性成分之外，糖漿劑或酏劑可含有蔗糖為甜味劑，對(duì)羥苯酸甲酯和丙酯為防腐劑，染料和矯味劑如櫻桃或桔子味。
這些活性化合物也可非胃腸道使用?？稍谶m當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中配制這些活性化合物的溶液劑或懸浮劑。也可在甘油、液狀聚乙二醇中配制分散劑，在油中配制其混合物。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含防腐劑以阻止微生物生長。
適合于注射應(yīng)用的藥物劑型包括無菌的水溶液或分散劑和用于臨時(shí)配制成可注射的無菌溶液或分散劑的無菌粉劑。在所有情況下，該形式必須是無菌的，并且必須是可流動(dòng)的，以達(dá)到存在易注射性的程度。在生產(chǎn)和貯存條件下它必須是穩(wěn)定的，必須能防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用而保存。載體可為一溶劑或分散介質(zhì)，例如，包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液狀聚乙二醇)，它們的合適的混合物，和植物油。
本發(fā)明的化合物還可以氣溶膠的形式直接使用于氣道。
本發(fā)明將以下面的實(shí)施例作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1對(duì)-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯將1，000ml丙酮中含102g4-羥基苯乙酸甲酯、170.2g溴化十四烷和93.3g碳酸鉀的混合物回流24小時(shí)。再加入33.9g碳酸鉀，繼續(xù)回流24小時(shí)。再加入33.9碳酸鉀，繼續(xù)再回流24小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)得一殘?jiān)笳咴谝颐押拖溲趸c之間進(jìn)行分配。并將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)成一殘?jiān)藲堅(jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得170.1g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)36-38℃。
實(shí)施例2對(duì)-十四烷氧基苯乙酸將30g對(duì)-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯、13.93g氫氧化鉀、15ml水和300ml乙醇的混合物回流18小時(shí)。蒸去乙醇，殘?jiān)名}酸酸化后用乙醚提取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，后者從四氯化碳己烷中結(jié)晶析出，得23.7g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)84-86℃。
實(shí)施例3對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯將21.7g對(duì)-十四烷氧基苯乙酸和11.85g草酰氯、45.5mgN，N-二甲基甲酰胺和250ml二氯甲烷的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘?jiān)苡谝颐?，?jīng)硅藻土過濾。濾液蒸發(fā)，得22.3g所需產(chǎn)物，為一白色固體。
實(shí)施例43-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯甲酸乙酯在15分鐘內(nèi)，將10.13g 3-氨基-苯甲酸乙酯和6.82g三乙胺的100ml二氯甲烷溶液滴加到對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的100ml二氯甲烷溶液中。將混合物再攪拌2.5小時(shí)，然后用稀鹽酸洗滌。蒸去有機(jī)層，殘?jiān)苡?.5升乙醚，再以稀氫氧化鈉洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜乃穆然技和橹薪Y(jié)晶出來，得24.4g所需的產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)91-94℃。
實(shí)施例5N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙酰胺向14g 3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯甲酸乙酯的乙醚懸浮液中加入1.85g氫硼化鋰和2.71g甲醇。將混合物回流2.5小時(shí)，接著緩慢加入水和稀鹽酸?；旌衔镆砸颐阉臍溥秽崛 ⒏稍?，蒸發(fā)得一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜乃穆然贾薪Y(jié)晶出來，得8.4g所需產(chǎn)物，為一白色粉末，熔點(diǎn)120-125℃。
實(shí)施例6N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙酰胺在攪拌下，向4.0g N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙酰胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.19g三乙胺，接著加入1.34g甲磺酰氯，還加入7.66g溴化鋰，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。真空抽干溶劑，殘?jiān)诼确潞退羞M(jìn)行分配，接著再用飽和碳酸氫鈉洗有機(jī)層。將有機(jī)層干燥，并通過一硅膠墊過濾。濾液蒸發(fā)成一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜募和樗穆然贾薪Y(jié)晶出來，得4.1g所需產(chǎn)物，為一白色粉末，熔點(diǎn)116-118℃。
實(shí)施例7溴化5-甲基-3-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?.6g N-[3-(溴甲基)-苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和3.46g 5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在惰性氣體中回流1.5小時(shí)，冷卻，倒入200ml乙醚中。傾出有機(jī)層，固體用乙醚洗滌，收集得到3.8g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)173-175℃。
實(shí)施例8N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺將3.4g 4-氨基芐醇在含6.72g吡啶的100ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)邊攪拌邊加入7.8g對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的100ml二氯甲烷溶液。于室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用300ml氯仿稀釋混合物并加入水。將混合物加熱以溶解固體，然后用稀鹽酸洗滌有機(jī)層，干燥并通過一硅膠墊過濾，濾液在蒸汽浴上濃縮至約200ml，加入25ml己烷。將此混合物冷卻并過濾，得到4.8g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)135-147℃。
實(shí)施例9N-[4-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺向4.5g N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.36g甲磺酰氯和1.2g三乙胺，接著在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物倒入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌、干燥，并通過一小硅膠墊過濾。將濾液蒸發(fā)，殘?jiān)谒穆然技和橹薪Y(jié)晶，得3.9g灰白色固體，熔點(diǎn)110-115℃。
實(shí)施例10溴化5-甲基-3-[[4-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和2.69g 5-甲基噻唑在45ml甲苯中的混合物在氬氣下回流6小時(shí)，然后于室溫下放置過夜。將混合物用乙醚稀釋，然后蒸發(fā)成一殘?jiān)?，此殘?jiān)苡跓崴臍溥秽校儆靡颐严♂?。離心收集固體，用乙醚洗幾次，然后真空干燥，得1.9g白色粉末狀產(chǎn)物，熔點(diǎn)120-125℃。
實(shí)施例11N-[(2-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺向10.5g對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的110ml(四氫呋喃溶液中加入3.52g鄰-氨基芐醇和9.05g吡啶的100ml四氫呋喃溶液，再于室溫下攪拌過夜。蒸去四氫呋喃成一殘?jiān)?，將此殘?jiān)苡诼确拢缓笥孟←}酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層干燥，并通過一硅酸鎂墊過濾。將濾液蒸發(fā)成一殘?jiān)?，該殘?jiān)谒穆然贾薪Y(jié)晶，得10.3g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)112-115℃。
實(shí)施例12N-[2-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺向5g N-[[2-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺的80ml四氫呋喃溶液中加入1.68g甲磺酰氯和1.48g三乙胺，接著攪拌30分鐘。加入9.57g溴化鋰，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物倒入水中，用熱乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?。該殘?jiān)诩和樗穆然贾薪Y(jié)晶，得3.6g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)100-103℃。
實(shí)施例13溴化5-甲基-3-[[2-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?.0g N-[2-溴甲基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和2.88g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在氬氣下加熱回流2.5小時(shí)。將混合物倒入200ml乙醚中，冷卻，收集固體，用乙醚洗滌，干燥，得3.2g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)124-127℃。
實(shí)施例143-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯將46.5g 3-羥基苯乙酸甲酯、77.6g溴化正十四烷和42.54g碳酸鉀的混合物在500ml丙酮中回流24小時(shí)。再加上15.5g碳酸鉀，繼續(xù)回流24小時(shí)。再加上另外的15.5g碳酸鉀，繼續(xù)再回流24小時(shí)，將混合物過濾，濾液蒸發(fā)成一殘?jiān)瑢⒋藲堅(jiān)谷胨?，用乙醚提取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，此殘?jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得45g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)31-33℃。
實(shí)施例15間-十四烷氧基苯乙酸將40.5g 3-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯、18.8g氫氧化鉀、15ml水和300ml乙醇的混合物回流4小時(shí)。除去溶劑，將殘?jiān)诼确潞拖←}酸之間進(jìn)行分配。并將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)成一殘?jiān)?，此殘?jiān)谒穆然技和橹薪Y(jié)晶，得31.8g白色固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例163-(十四烷氧基)苯乙酰氯將20g間-十四烷氧基苯乙酸、10.93g草酰氯和41.95mgN，N-二甲基甲酰胺在250ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。去除溶劑，濃縮物溶解于11乙醚己烷中，并通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)，得21.3g所需產(chǎn)物，為一淡黃色固體。
實(shí)施例17N-[3-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺向10.5g 3-(十四烷氧基)苯乙酰氯的110ml四氫呋喃溶液中加入3.52g間-氨基芐醇的110ml含9.05g吡啶的四氫呋喃溶液，接著在室溫下攪拌4小時(shí)，在冰箱中貯存過周末。蒸去溶劑，將殘?jiān)鼉A入水中，用四氫呋喃乙醚提取。有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，干燥并通過-硅酸鎂墊過濾。將濾液蒸發(fā)，殘?jiān)酶邏阂合嗌V法提純，以21己烷乙酸乙酯洗脫，得3.6g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)108-110℃，和5.8g白色粉末，熔點(diǎn)86-90℃，發(fā)現(xiàn)為3-(十四烷氧基)-[3-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯基]苯乙酸甲酯。
實(shí)施例18
N-[3-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺向3.3g N-3(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺的60ml四氫呋喃溶液中加入1.11g甲磺酰氯和978.95mg三乙胺，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。加入6.32g溴化鋰，再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)物傾入飽和氯化鈉和飽和碳酸氫鈉的混合物中，然后用乙醚提取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)104-106℃。
實(shí)施例19溴化5-甲基-3-[[3-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?g N-[3-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺和3.84g5-甲基噻唑在40ml甲苯中的混合物在氬氣下回流1.5小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，得一殘?jiān)?。將此殘?jiān)鸵颐鸦旌?，離心收集固體。此固體用乙醚洗幾次后真空干燥。得4.3g所需產(chǎn)物，為一灰白色粉末，熔點(diǎn)125-130℃。
實(shí)施例20N-[2-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺在30分鐘內(nèi)，于0℃下，向3.52g鄰-氨基芐醇和9.05g吡啶的110ml二氯甲烷溶液中加入10.5g間-十四烷氧基苯乙酰氯的110ml二氯甲烷溶液。于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物用稀鹽酸洗滌幾次并干燥。蒸去溶劑，殘?jiān)谒穆然贾薪Y(jié)晶，得7.7g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)100-103℃。
實(shí)施例21N-[2-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺向4g N-[2-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺的75ml四氫呋喃溶液中加入1.19g三乙胺和1.34g甲磺酰氯，接著在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入7.66g溴化鋰，繼續(xù)再攪拌2.5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)诼确潞惋柡吞妓釟溻c之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)?，此殘?jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得2.6g的白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)103-106℃。
實(shí)施例22溴化5-甲基-3-[[2-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑在氬氣下，將2.3gN-[2-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙酰胺和2.21g5-甲基噻唑在40ml甲苯中的混合物回流2.5小時(shí)。蒸去溶劑得一殘?jiān)?，將此殘?jiān)c乙醚混和，離心收集所得固體，用乙醚洗滌，然后干燥，得2.7g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)94-100℃。
實(shí)施例23對(duì)-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯在充分?jǐn)嚢柘拢瑢?00g4-羥基苯甲酸甲酯、182.25g溴化十四烷、136.26g碳酸鉀和4.93g碘化鈉在1升丙酮中的混合物回流48小時(shí)。將混合物傾入冰水，收集固體，用水洗滌。將此固體溶于氯仿，用1N氫氧化鈉洗滌，干燥，并蒸發(fā)成一殘?jiān)藲堅(jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得18.5g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)64-66℃。
實(shí)施例24對(duì)-(十四烷氧基)苯甲酸將120g對(duì)-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯、57.96g氫氧化鉀、1升甲醇、400ml乙醇和60ml水的混合物回流4.5小時(shí)。有一固體生成，在微熱下將反應(yīng)混合物在稀鹽酸和氯仿之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用熱的稀鹽酸洗滌并干燥。濾液蒸發(fā)成600ml體積，加入等體積己烷，生成一固體，將其干燥，得104克白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)94-96℃。
實(shí)施例25對(duì)-十四烷氧基苯甲酰氯將50g對(duì)-(十四烷氧基)苯甲酸和28.46g草酰氯在含10滴N，N-二甲基甲酰胺的500ml氯仿中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。蒸去溶劑，將殘?jiān)苡谝颐?，過濾并蒸發(fā)。得54g白色固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例26N-[3-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺于0℃下，在30分鐘內(nèi)，向8.17g間-氨基芐醇和16.14g吡啶的200ml二氯甲烷溶液中加入18g對(duì)-十四烷氧基苯甲酰氯的200ml二氯甲烷溶液。繼續(xù)攪拌6小時(shí)。再加入400ml氯仿和水，然后升溫以溶解所有固體。分取熱有機(jī)層，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。將熱有機(jī)層干燥并過濾。濾液以等體積己烷稀釋，在冰箱中冷卻過夜。收集所得固體，用空氣干燥，得18.4g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)112-115℃。
實(shí)施例27N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺向11.1g N-[3-(羥甲基)-苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺和3.47g甲磺酰氯的200ml四氫呋喃溶液中加入3.07g三乙胺，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。再加入21.93g溴化鋰，然后在室溫下再攪拌3小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合液洗滌，然后干燥。真空抽去溶劑，殘?jiān)谒穆然技和橹薪Y(jié)晶，得一白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)116-118℃。
實(shí)施例28溴化5-甲基-3-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯甲酰]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺和3.95g5-甲基噻唑的50ml甲苯混合物在氬氣下回流4小時(shí)。除去溶劑，將乙醚加到殘?jiān)小ｋx心收集固體，用乙醚洗幾次，然后真空干燥，得4.4g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)188-192℃。
實(shí)施例293-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇在氬氣下，于0℃下向3.0gN-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺的80ml四氫呋喃溶液中加入36.39ml 1M氫化鋰鋁。在室溫下攪拌1小時(shí)，回流7小時(shí)。在攪拌過夜并冷至0℃后，加入乙酸乙酯。再加入氫氧化鈉溶液直至固體形成。將混合物用乙醚稀釋，過濾并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，該殘?jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得6.7g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)72-75℃。
實(shí)施例30N-[3-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺在30分鐘內(nèi)，向冷卻至0℃的6.4g3-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇和4.76g吡啶的50ml二氯甲溶液中加入4.13g乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液。在室溫下將混合物攪拌1.5小時(shí)，用氯仿稀釋，稀鹽酸洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層干燥，并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，將該殘?jiān)c60ml乙醇1ml水和0.84g氫氧化鈉一起攪拌35分鐘。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，該殘?jiān)诩和橹薪Y(jié)晶，得6.7g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)65-67℃。
實(shí)施例31N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺向6g N-[3-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.56g三乙胺和1.76g甲磺酰氯，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。加入11.14g溴化鋰，繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)成-殘?jiān)摎堅(jiān)谑兔阎薪Y(jié)晶，得6.6g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)56-58℃。
實(shí)施例32溴化3-[[3-乙酰[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑?qū)?g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺和2.24g5-甲基噻唑的40ml甲苯混合物回流4小時(shí)，冷卻并用60ml乙醚稀釋，使其在室溫下放置過夜。離心收集固體，用乙醚洗三次，然后真空干燥，得3.1g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)130-134℃。
實(shí)施例33異氰酸對(duì)-(十四烷氧基)苯酯在30分鐘內(nèi)，向冷卻至0℃的8.74g三光氣的125ml二氯甲烷溶液中滴加12g對(duì)-(十四烷氧基)苯胺、7.95g三乙胺和239.93mg4-二甲胺基吡啶的125ml二氯甲烷溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)鸵颐岩黄饠嚢璨⑦^濾。用外加的乙醚洗濾餅，合并濾液，蒸發(fā)得一油狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例34N-[3-(羥甲基)苯基]-N'-[4-(十四烷氧基)苯基]脲在10分鐘內(nèi)，向70ml四氫呋喃和30ml吡啶中含13g異氰酸對(duì)-(十四烷氧基)苯酯的0℃溶液中加入7.24g3-氨基芐醇的70ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物加熱直至所有固體均溶解，然后在室溫下放置過夜。將混合物傾入水中，收集固體。此固體經(jīng)稀鹽酸洗滌，然后在乙醇中結(jié)晶，得13.1g所需產(chǎn)物，為一淡粉紅色固體，熔點(diǎn)150-158℃。
實(shí)施例35
N-[3-(溴甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲將10.0g N-[3-(羥甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲、70ml溴化氫的乙酸溶液和40ml氯仿的混合物回流2.5小時(shí)，然后冷卻。收集固體，用四氯化碳洗一次，水洗二次。收集到的固體在乙醇四氫呋喃中結(jié)晶，接著在四氫呋喃中重結(jié)晶，得7.4g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)164-169℃。
實(shí)施例36溴化5-甲基-3-[[3-[[[[4-(十四烷氧基)苯]氨基]羰基]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?g N-[3-(溴甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲和2.3g5-甲基噻唑在60ml四氫呋喃中的混合物回流4小時(shí)。蒸去溶劑，將甲苯加至殘?jiān)?，蒸發(fā)得一殘?jiān)?。此殘?jiān)鸵颐岩黄饠嚢?，收集固體，用新鮮乙醚洗滌，真空干燥，得4.7g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)165-168℃。
實(shí)施例374-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑向1升二甲基亞砜中含112.9g間-氟硝基苯和65.69g4-甲基咪唑的混合物中加入58.51g碳酸鉀，然后在干燥條件下于110℃加熱39小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入3.3升水中，在冰箱中貯存2天。將混合物過濾，用大量水洗濾餅，然后吸濾至干，得25g棕色固體。將此固體從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得15.0g所需產(chǎn)物，為一米色固體，熔點(diǎn)119-120℃。從合并的重結(jié)晶濾液中得到800mg5-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑，為一米色固體，熔點(diǎn)130-132℃。
實(shí)施例383-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺在氫氣氛下，將14.6g4-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑、766mg鈀黑、19.6g甲酸鈉、12.8ml甲酸在300ml甲醇中的混合物攪拌18小時(shí)。此混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)成一殘?jiān)⒋藲堅(jiān)陲柡吞妓釟溻浐吐确轮g進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)成一殘?jiān)瑢⒋藲堅(jiān)苡谛×柯确?，并通過一含水硅酸鎂墊。濾液蒸發(fā)成一殘?jiān)瑢⒋藲堅(jiān)鸵颐岩黄饠嚢?，濾集所得固體，經(jīng)空氣干燥，得10.3g固態(tài)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)117-119℃。
實(shí)施例39N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺向2.8g對(duì)-十四烷氧基苯甲酰氯的30ml四氫呋喃溶液中加入1.32g3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺和2.41g吡啶的30ml四氫呋喃溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物短暫地加熱至回流，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑，得一殘?jiān)?。此殘?jiān)诼确潞惋柡吞妓釟溻c之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)得一油狀物，此油狀物在硅膠上進(jìn)行層析，以乙酸乙酯5%甲醇0.1%氫氧化銨洗脫，得一固體，此固體在己烷四氯化碳中結(jié)晶，得2.6g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)110-112℃。
實(shí)施例40N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺一氫氯化物用70ml飽和了氯化氫的乙醚處理500mgN-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺在最小量乙醚中的溶液。經(jīng)離心收集所生成的固體，并真空干燥，得0.4g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)175-178℃。
實(shí)施例41碘化2，3-二甲基-1-[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯基-1H-咪唑?qū)?00mgN-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和1.13g碘化鉀在15ml甲苯中的混合物回流2.5小時(shí)。蒸去溶劑得一殘?jiān)?。將此殘?jiān)鸵颐岩黄饠嚢?，離心收集固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得0.8g固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)140-143℃。
實(shí)施例422-甲基-1-(對(duì)-硝基苯基)咪唑?qū)?0.0g對(duì)-氟硝基苯、85.93g2-甲基咪唑和44.9g碳酸鉀在860ml二甲基亞砜中的混合物于120℃加熱24小時(shí)。將此混合物傾入2.5升水，在冰箱中貯存二天。混合物過濾，用大量水洗濾餅并真空干燥。將濾餅溶于1500ml乙酸乙酯，過濾通過無水硅酸鎂，濾液減至約500ml，冷卻，生成的固體過濾，空氣干燥，得81.0g所需產(chǎn)物，為棕色結(jié)晶，熔點(diǎn)135-137℃。
實(shí)施例434-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺在氫氣氛下，將54.0g2-甲基-1-(對(duì)-硝基苯基)咪唑、28.7g鈀黑、36.7g甲酸鈉和47.4ml甲酸在1100ml甲醇中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)得一殘?jiān)?。此殘?jiān)陲柡吞妓釟溻浐吐确轮g進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥并通過一含水硅酸鎂墊。濾液蒸發(fā)得一殘?jiān)藲堅(jiān)谝颐岩掖贾薪Y(jié)晶，得34.9g固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)108-110℃。
實(shí)施例44N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺在5分鐘內(nèi)，向5.0g對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的50ml四氫呋喃溶液中加入4.31g吡啶和2.36g4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的50ml四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加熱至回流，并在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑得一殘?jiān)?，將此殘?jiān)诼确潞拖√妓釟溻c之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用水洗，干燥，并過濾通過一硅酸鎂墊。蒸去溶劑得一油狀物，該油狀物從甲醇水中析出結(jié)晶，得4.0g白色固體，后者在硅膠上進(jìn)行層析，用含0.1%氫氧化銨的乙酸乙酯洗脫，得3.9g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)106-109℃。
實(shí)施例45N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺-氫氯化物將500mg N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺在7ml四氫呋喃和70ml乙醚中的溶液用氯化氫飽和。離心收集固體，用乙醚洗三次，真空干燥，得0.5g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)207-211℃。
實(shí)施例46磺化2，3-二甲基-1-[4-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]氨基]苯基]-1H-咪唑?qū)?.5g N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和2.11g碘甲烷在25ml甲苯中的混合物在氬氣下回流2小時(shí)。冷卻，用乙醚稀釋，收集固體。將濾餅干燥，得1.8g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)140-143℃。
實(shí)施例47對(duì)-(十六烷氧基)苯酚于40分鐘內(nèi)，在攪拌下，向28.99g60%氫化鈉在350mlN，N-二甲基甲酰胺中的冷卻至0℃，氬氣下的溶液中加入含60g氫醌的450mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。再過30分鐘，在1小時(shí)內(nèi)加入450ml四氫呋喃，接著加入192g1-碘-十六烷。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物倒入稀鹽酸中，用氯仿提取。有機(jī)層用水洗，干燥，蒸發(fā)得一油狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例484-十六烷氧基苯氧乙酸甲酯將23g對(duì)-(十六烷氧基)苯酚、13.35g溴乙酸甲酯、10.45g碳酸鉀在200ml丙酮中的混合物回流24小時(shí)。將混合物冷卻，加入氯仿，過濾。濾液蒸發(fā)，殘?jiān)鼜募和橹薪Y(jié)晶，得25g所需產(chǎn)物，為一灰白色固體。
實(shí)施例49[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酸將24.5g 4-十六烷氧基苯氧乙酸甲酯、10.14g氫氧化鉀在10ml水和250ml乙醇中的混合物回流3小時(shí)，然后于50℃放置18小時(shí)。將混合物傾入稀鹽酸，用氯仿提取。有機(jī)層蒸發(fā)得一殘?jiān)摎堅(jiān)鼜募和樗穆然贾薪Y(jié)晶，得13.7g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)125-127℃。
實(shí)施例504-十六烷氧基苯氧基乙酰氯將13.2g [4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酸、6.4g草酰氯、225ml二氯甲烷和5滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌17小時(shí)。蒸去溶劑得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝颐?，?jīng)硅藻土過濾。濾液蒸發(fā)得13.9g白色固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例512-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[3-(羥甲基)苯基]乙酰胺在30分鐘內(nèi)，向冷卻至0℃的1.75g間-氨基芐醇和3.46g吡啶的60ml二氯甲烷溶液中邊攪拌邊滴加4.5g4-十六烷氧基苯氧基乙酰氯的60ml二氯甲烷溶液。繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用氯仿稀釋混合物，傾入水中。有機(jī)層用稀鹽酸洗滌、干燥和蒸發(fā)得一殘?jiān)摎堅(jiān)鼜乃穆然贾薪Y(jié)晶析出，得5.1g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)88-91℃。
實(shí)施例52N-[3-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰胺向3.5g 2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[3-(羥甲基)苯基]乙酰胺和1.29g甲磺酰氯的60ml四氫呋喃溶液中加入853.89mg三乙胺，接著在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入6.11g溴化鋰之后繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗，干燥和蒸發(fā)，得一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜募和橹薪Y(jié)晶得一固體，該固體在硅膠上層析，用氯仿洗脫，得一固體，后者從己烷中結(jié)晶析出，得2.1g白色固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)183-186℃。
實(shí)施例53溴化3-[[3-[[[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰]胺基]苯]甲基]-5-甲基-噻唑?qū)?.9g N-[3-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰胺和1.68g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物于氬氣下回流5.5小時(shí)，然后濃縮成一殘?jiān)?，將此殘?jiān)c乙醚混和，離心收集固體，然后用乙醚洗幾次。將固體真空干燥，得1.7g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)121-124℃。
實(shí)施例542-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[2-(羥甲基)苯基]乙酰胺在攪拌下于40分鐘內(nèi)，向1.36g鄰-氨基芐醇和2.69g吡啶的60ml二氯甲烷溶液中滴加3.5g4-十六烷氧基苯氧基乙酰氯的40ml二氯甲烷溶液。于室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將混合物用氯仿稀釋，加熱使用固體溶解，用水和稀鹽酸洗滌。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得一殘?jiān)摎堅(jiān)鼜乃穆然贾薪Y(jié)晶析出，得3.9g白色固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)128-131℃。
實(shí)施例55N-[2-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰胺向3.5g 2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[2-(羥甲基)苯基]乙酰胺和1.29g甲磺酰氯的60ml四氫呋喃溶液中加入853.69mg三乙胺，于室溫下攪拌2.5小時(shí)。再加入6.11g溴化鋰，接著在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層干燥并通過一硅酸鎂墊。蒸去溶劑，得一殘?jiān)摎堅(jiān)鼜募和橹薪Y(jié)晶析出，得2.0g白色固體所需產(chǎn)物。
實(shí)施例56溴化3-[[2-[[[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑?qū)?.8g N-[2-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酰胺和1.59g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在氬氣下回流6小時(shí)。蒸去溶劑，得一殘?jiān)?，該殘?jiān)c乙醚一起攪拌，離心收集固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得1.7g所需產(chǎn)物，為一灰白色固體，熔點(diǎn)121-124℃。
實(shí)施例573-[[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基苯甲醇在氬氣下，于20分鐘內(nèi)，向42.36ml1摩爾氫化鋰鋁的乙醚溶液中滴加入3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙酰]胺基]苯甲酸乙酯在50ml乙醚和50ml四氫呋喃中的溶液。將混合物回流3小時(shí)，冷卻至0℃，加入乙酸乙酯。再相繼加入飽和硫酸鈉和乙醚。將混合物過濾，濾餅用乙醚洗滌，并將濾液蒸發(fā)，殘?jiān)诠枘z上層析，以91氯仿乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物流分，蒸發(fā)得一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜募和橹薪Y(jié)晶析出，得4.5g白色固體狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)67-70℃。
實(shí)施例58
N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙酰胺將4g 3-[[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基苯甲醇、3.71g乙酸酐和2.3g三乙胺在50ml氯仿中的混合物回流3小時(shí)。蒸去溶劑成一殘?jiān)?，此殘?jiān)c15ml 30%HBr的乙酸溶液混和，接著于80℃加熱2.5小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)摎堅(jiān)鼜募和橹薪Y(jié)晶析出，得4.4g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)75-77℃。
實(shí)施例59溴化3-[[3-[乙?；鵞2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基]苯]甲基]-5-甲基-噻唑?qū)?.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙酰胺和2.28g 5-甲基噻唑在50ml甲苯中的混合物回流5小時(shí)。冷卻，加入乙醚。離心收集固體，用乙醚洗幾次，然后真空干燥，得1.8g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)136-140℃。
實(shí)施例60N'-甲基-N-[3-[[[(甲胺基)羰基]氧]甲基]苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲將8g 3-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基苯甲醇和3.22g異氰酸甲酯在10ml吡啶和20ml乙醚中的混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，用乙醚四氫呋喃提取。用稀鹽酸和鹽水洗有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)得一殘?jiān)?，該殘?jiān)鼜募和樗穆然贾薪Y(jié)晶析出，得8.7g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)107-109℃。
實(shí)施例61N-[3-(羥甲基)苯基]-N'-甲基-N-[4-(十四烷氧基)苯基]脲將7.8g N'-甲基-N-[3-[[[(甲胺基)羰基]氧]甲基]苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲和768.77mg氫氧化鈉在100ml乙醇和10ml水中的混合物回流6小時(shí)。此混合物傾入水中，用乙醚四氫呋喃提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)得一殘?jiān)?，該殘?jiān)鼜乃穆然技和橹薪Y(jié)晶析出，得6.9g白色固體所需產(chǎn)物。
實(shí)施例62N-[3-(溴甲基)苯基]-N'-甲基-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲向6g N-[3-(羥甲基)苯基]-N′-甲基-N-[4-(十四烷氧基)苯基]脲和1.64g甲磺酰氯的100ml四氫呋喃溶液中加入1.45g三乙胺，于室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入10.8g溴化鋰，于室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)?，該殘?jiān)?jīng)硅膠層析法提純，以31己烷乙酸乙酯洗脫，得3.5g白色固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)70-73℃。
實(shí)施例63溴化5-甲基-3-[[3-[[(甲胺基)羰基]-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]噻唑?qū)?.3g N-[3-(溴甲基)苯基]-N'-甲基-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲和2.1g5-甲基噻唑在50ml乙腈中的混合物于氬氣下回流5小時(shí)。使混合物在室溫下放置過夜。用乙醚稀釋混合物，收集固體。此固體用乙醚洗幾次，然后真空干燥。得3.7g白色固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)124-126℃。
實(shí)施例64溴化1-[[3-[乙酰基[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-3，4-二甲基吡啶將1.6g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺和1.29g 3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物于氬氣下回流5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚一起攪拌。離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空干燥，得一固體所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)100-103℃。
實(shí)施例65溴化1-[[4-[乙?；鵞[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-3，4-二甲基吡啶將1.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺和908.82mg3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物回流5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚一起攪拌。離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空干燥，得1.3g所需產(chǎn)物，為一膠質(zhì)固體，熔點(diǎn)124-127℃。
實(shí)施例66溴化3，5-二甲基-1-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯-乙酰]氨基]苯]甲基]吡啶在氬氣下，將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和933.5mg3，5-二甲基吡啶的混合物在25ml乙腈中回流4小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚一起攪拌，離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空干燥，得1.6g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)122-125℃。
實(shí)施例67溴化3，4-二甲基-1-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯基]乙酰]氨基]苯]甲基]吡啶將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和933.5mg 3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物在氬氣下回流4小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚一起攪拌，離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空干燥，得1.5g所需產(chǎn)物，為一灰白色粉末，熔點(diǎn)125-128℃。
實(shí)施例68溴化2-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯基]乙酰]氨基]
苯[甲基]咪唑[1，5-a]吡啶將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺和1.03g咪唑[1，2-a]吡啶在25ml乙腈中的混合物于氬氣下回流3.5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚一起攪拌。離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空干燥，得1.5g白色粉末狀所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)133-135℃。
實(shí)施例692-(三甲基甲錫烷基)噻唑在-78℃的條件下，在1小時(shí)內(nèi)，向溶于200ml乙醚的99.99ml2.5摩爾正丁基鋰己烷溶液中，邊攪拌邊滴加16g噻唑的100ml乙醚溶液。在20分鐘內(nèi)滴加49.81g氯化三甲基錫的100ml乙醚溶液，接著再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉，分離出有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)?。將此殘?jiān)婵照麴s，得33.4g所需產(chǎn)物，為一無色液體，沸點(diǎn)60-65℃/0.7mm。
實(shí)施例70N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]乙酰胺將1.3g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙酰胺、787.04mg2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和83.77mgPdCl2(PO3)2在30ml四氫呋喃中的混合物在回流下攪拌14小時(shí)。用乙醚稀釋混合物，并通過一硅膠墊過濾。濾液用1N氫氧化鈉洗滌，干燥并過濾通過一氧化鋁墊。蒸去溶劑，將殘?jiān)诠枘z上進(jìn)行層析，以11乙酸乙酯己烷洗脫，得0.7g油狀所需產(chǎn)物，該油狀物結(jié)晶得一灰白色固體，熔點(diǎn)46-50℃。
實(shí)施例71N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙酰胺-氫氯化物向300mg N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙酰胺的3ml乙醚溶液中加入10ml被氯化氫飽和的乙醚。離心收集所生成的固體，用乙醚洗幾次，真空干燥，得200mg所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)114-118℃。
實(shí)施例72碘化3-甲基-2-[[3-[乙酰[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基]苯]甲基]噻唑在一密閉的瓶中，將300mg N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙酰胺和1.4g碘甲烷在5ml甲苯中的混合物于140℃加熱4.5小時(shí)，然后冷卻。加入乙烷，離心收集固體，再用乙醚洗幾次。將固體真空干燥，得235mg所需產(chǎn)物，為一黃褐色固體，熔點(diǎn)130-134℃。
實(shí)施例73N-(3-碘苯基)-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺在室溫下，于20分鐘內(nèi)，向14.29g間-碘苯胺和15.52g吡啶的150ml四氫呋喃溶液中加入對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的150ml四氫呋喃溶液。將混合物攪拌過夜，除去溶劑。殘?jiān)谙←}酸和熱氯仿之間進(jìn)行分配。分離的有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，該殘?jiān)鼜乃穆然技和橹薪Y(jié)晶析出，得25.0g所需產(chǎn)物，為一粉紅色固體，熔點(diǎn)108-110℃。
實(shí)施例744-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基)苯基]苯乙酰胺將10g N-[(3-碘苯基)-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺、4.96g2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和638.62mg二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)在100ml四氫呋喃中的混合物在氬氣下回流6小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)诼确潞?N氫氧化鈉之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得一黃色固體殘?jiān)?。此殘?jiān)诠枘z上用層析法提純，以氯仿洗脫，回收到總量為3.5g的起始物質(zhì)以及不純的產(chǎn)物，后者從己烷四氯化碳中結(jié)晶析出，得1.8g所需產(chǎn)物，為一黃褐色固體，熔點(diǎn)128-131℃。
實(shí)施例75氯化3-甲基-2-[3-[[[4-(十四烷氧基)苯基]乙酰]氨基]苯基]噻唑在一密閉的玻璃瓶中，將1.4g4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基)苯基]苯乙酰胺和11.76g碘甲烷在15ml乙腈中的混合物，于100℃下加熱6小時(shí)。蒸去溶劑，將殘?jiān)苡诩状贾?，?2g氯型離子交換樹脂一起攪拌，然后過濾。除去溶劑，殘?jiān)苡谧钚∠薅榷燃淄椋尤胍颐?。離心收集所生成的固體，用乙醚洗幾次，真空干燥，得1.2g所需產(chǎn)物，為一灰白色固體，熔點(diǎn)165-168℃。
實(shí)施例76對(duì)-硝基苯基十四烷基醚將75g對(duì)-硝基苯酚、149.5g1-溴代十四烷、26.96g氫氧化鈉、2.18g氯化甲基三辛酰銨在400ml甲苯和400ml水中的混合物回流65小時(shí)。分離出有機(jī)層，用1N氫氧化鈉洗，再用1N鹽酸洗。將有機(jī)層干燥，蒸干成一殘?jiān)藲堅(jiān)鼜氖兔阎薪Y(jié)晶析出，得所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)57-60℃。
實(shí)施例77對(duì)-(十四烷氧基)苯胺將30g對(duì)-硝基苯基十四烷基醚、2g10%鈀炭在150ml乙醇和20ml乙酸乙酯中的混合物在加壓的氫氣下振搖18小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)，殘?jiān)诩和橹薪Y(jié)晶析出，得25.7g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)65-68℃。
實(shí)施例783-(2-溴甲基)苯甲酰氯向14.5g 3-(溴甲基)苯甲酸和11.41g草酰氯在100ml二氯甲烷中的混合物中加入5滴N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸去溶劑，將殘?jiān)苡谝颐鸭和?，然后?jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)，得15.4g所需產(chǎn)物，為一黃色液體。
實(shí)施例793-(溴甲基)-N-[4-(十四烷氧基)苯基]苯甲酰胺在10分鐘內(nèi)，向20.15g對(duì)-(十四烷氧基)苯胺和20.87g吡啶在150ml冷卻至0℃的四氫呋喃中的混合物中加入15.4g氯化3-(2-溴甲基)苯甲酰氯的150ml四氫呋喃溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌20分鐘。用氯仿稀釋混合物，并以1N鹽酸洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡跓岜?5g溴化鋰中。在蒸汽浴上加熱此混合物，直至全部固體均溶解。蒸去溶劑，殘?jiān)谒吐确轮g進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層，干燥并通過一硅膠墊過濾。除去溶劑，殘?jiān)鼜乃穆然技和橹薪Y(jié)晶析出，得18.5g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)140-142℃。
實(shí)施例80溴化5-甲基-3-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]氨基]羰基]苯]甲基]噻唑?qū)?.5g 3-(溴甲基)-N-[4-(十四烷氧基)苯基]苯甲酰胺和3.26g5-甲基噻唑在60ml乙腈中的混合物在氬氣下回流3小時(shí)。將混合物傾入60ml乙腈中，冷卻至室溫。收集固體，用乙醚洗滌，在乙腈中結(jié)晶析出，得4.7g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)123-125℃。
實(shí)施例81N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺在40分鐘內(nèi)，向冷至0℃的15.5g間-氨基芐醇和36.21g吡啶的250ml四氫呋喃溶液中加入對(duì)-十四烷氧基苯乙酰氯的250ml四氫呋喃溶液。將此混合物在室溫下攪拌過夜，蒸去溶劑。在微熱下將殘?jiān)谒吐确轮g進(jìn)行分配，得一完全的溶液。將此熱氯仿溶液用熱水和熱稀鹽酸洗滌。有機(jī)層干燥并蒸成一殘?jiān)藲堅(jiān)谒穆然贾薪Y(jié)晶析出，得40g所需產(chǎn)物，為一白色固體。
實(shí)施例82N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺將20g N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺、160ml30%HBr的乙酸溶液和60ml氯仿的混合物回流2小時(shí)。將此混合物傾入水中，用氯仿提取。有機(jī)層用飽和了碳酸氫鈉的水洗滌，干燥，通過一短硅膠墊過濾，蒸去溶劑，殘?jiān)鼜乃穆然贾薪Y(jié)晶析出，得18g所需產(chǎn)物，為一白色固體。
實(shí)施例834-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙酰胺將6g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙酰胺、3.83g2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和407.63mg二氯雙(三苯基膦)鈀在100ml四氫呋喃中的混合物在氬氣下回流14小時(shí)。將混合物通過一硅膠墊過濾，接著用乙醚洗滌。有機(jī)層用1N氫氧化鈉洗滌，干燥并蒸發(fā)成一殘?jiān)?，該殘?jiān)诠枘z上層析，以21己烷乙酸乙酯洗脫，得1.4g所需產(chǎn)物，為一灰白色粉末。
實(shí)施例844-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙酰胺-氫氯化物向4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙酰胺的四氫呋喃乙醚溶液中加入用氯化氫飽和的乙醚。離心收集所得固體，真空干燥，得0.18g所需產(chǎn)物，為一黃褐色固體，熔點(diǎn)155-158℃。
實(shí)施例85
溴化3-甲基-2-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯基]乙酰]氨基]苯]甲基]噻唑在氬氣下，將500mg4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙酰胺和6.13g碘甲烷在12ml乙腈中的混合物在加壓瓶中加熱2小時(shí)。除去溶劑，將殘?jiān)苡谧钚∠蘖柯确轮?，再用乙醚稀釋。離心收集所得固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得0.6g所需產(chǎn)物，為一黃褐色固體，熔點(diǎn)192-195℃。
實(shí)施例86N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺在35分鐘內(nèi)，向9.75g對(duì)-氨基芐醇和19.27g吡啶在230ml冷卻至0℃的二氯甲烷中的混合物，加入21.5g 4-十四烷氧基苯甲酰氯的230ml二氯甲烷溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用氯仿稀釋，加熱混合物以溶解不溶物，用熱水和熱的稀鹽酸洗滌，然后干燥，將混合物趁熱過濾，蒸去溶劑，得一殘?jiān)?，該殘?jiān)谒臍溥秽和橹薪Y(jié)晶析出，得18.1g所需產(chǎn)物，為一黃色粉末，熔點(diǎn)140-145℃。
實(shí)施例874-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇在氬氣下，向13g N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲酰胺的250ml四氫呋喃懸浮液中邊攪拌邊滴加59.14ml 1摩爾氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，回流5小時(shí)。滴加乙酸乙酯，然后滴加水。將混合物過濾，濾餅用乙醚洗，濾液蒸發(fā)得一殘?jiān)藲堅(jiān)?jīng)硅膠層析提純，以21氯仿己烷洗脫，得所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例884-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇將20g對(duì)-(十四烷氧基)苯甲醛、7.73g對(duì)-氨基芐醇和3.95g氰基硼氫化鈉在200ml乙醇中的混合物回流7小時(shí)。將混合物傾入水中，用熱氯仿提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗，干燥并蒸發(fā)，得一殘?jiān)?，該殘?jiān)鼜募状贾薪Y(jié)晶析出，再經(jīng)硅膠提純，以31己烷乙酸乙酯洗脫，得9.0g所需產(chǎn)物，為一黃色固體，熔點(diǎn)85-87℃。
實(shí)施例89N-[4-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯基]甲基]乙酰胺向8.3g 4-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇的含6.17g吡啶的70ml二氯甲烷的0℃溶液中加入5.36g乙酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物傾入水中，用氯仿提取。分離出有機(jī)層，用稀鹽酸和飽和的碳酸氫鈉液洗滌。有機(jī)層干燥，蒸發(fā)得一殘?jiān)?，將此殘?jiān)苡?0ml乙醇、1.3ml水和1.09g氫氧化鈉中。將混合物攪拌40分鐘，傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層干燥，蒸發(fā)得一殘?jiān)?，此殘?jiān)鼜乃穆然际兔阎薪Y(jié)晶析出，得7.1g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)76-79℃。
實(shí)施例90N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺向6.9g N-[4-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺的100ml四氫呋喃溶液中加入2.25g甲磺酰氯和1.79g三乙胺，攪拌3.5小時(shí)。還加入12.81g溴化鋰，攪拌18小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得一殘?jiān)藲堅(jiān)鼜氖兔阎薪Y(jié)晶析出，得6.8g所需產(chǎn)物，為一白色固體，熔點(diǎn)46-49℃。
實(shí)施例91溴化3-[[4-乙?；鵞[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑?qū)?.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙酰胺和1.96g5-甲基噻唑在50ml乙腈中的混合物在氬氣下回流4.5小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)c乙醚混和，離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空干燥，得2.8g所需產(chǎn)物，為一白色粉末，熔點(diǎn)95-98℃。
權(quán)利要求
1.一種分子式為
的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中(A)X為選自含
一組中的一個(gè)二價(jià)基團(tuán)，其中P為整數(shù)0或1，n為整數(shù)0、1或2；m為整數(shù)0、1、2或3；R3選自含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的一組；(B)R1代表芳環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上可以是相同或不同的取代基，并選自含下面基團(tuán)的一組(i)C1-C25烷基，C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組；(ii)氫、鹵素、三氟甲基、氰基和硝基；(iii)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自含C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基的一組，取代苯基中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組；(C)基團(tuán)R2代表芳香環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，它們可在任何位置，并選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和鹵素組成的一組；(D)基團(tuán)-(CH2)q-Y是這樣一個(gè)基團(tuán)，其中q是從0到1的整數(shù)，Y代表芳環(huán)的單個(gè)取代基，它可占據(jù)任何位置，并且是可被含至少一個(gè)氮原子和任選的一個(gè)或一個(gè)以上其它氮或硫原子的5-6元環(huán)任意取代的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)芳雜環(huán)，雜環(huán)的取代基選自含C1-C6烷基，C1-C6酰基或C1-C6烷氧基的一組。
2.按權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于，其中-(CH2)q-Y選自含以下基團(tuán)的一組
其中，基團(tuán)R5為雜環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基的一組，R6為C1-C4烷基，q為0或1。
3.按權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于其中X為
。
4.按權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于其中X為
。
5.按權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于其中X為
。
6.按權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于其中X為
。
7.按權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于其中X為
。
8.一種劑量單位形式的物質(zhì)組合物，其特征在于它含有和一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起的權(quán)利要求1的一種化合物。
9.抑制哺乳動(dòng)物血小板激活因子生物效應(yīng)的一種方法，其特征在于包括給予哺乳動(dòng)物一種抑制血小板激活因子效應(yīng)量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種制備如下分子式的化合物的方法
其中(A)X為一個(gè)二價(jià)基團(tuán)
其中p為整數(shù)0或1;n為整數(shù)0、1或2;(B)R1代表芳環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上可以是相同或不同的取代基，并選自含下面基團(tuán)的一組(ⅰ)C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組;(ⅱ)氫、鹵素、三氟甲基、氰基和硝基;(ⅲ)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自含C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基的一組，取代苯基中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、鹵素和三氟甲基的一組;(C)基團(tuán)R2代表芳環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，它們可在任何位置，并選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和鹵素組成的一組;(D)基團(tuán)Y代表如下式子的基團(tuán)
其中，基團(tuán)R5為雜環(huán)的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6?；駽1-C6烷氧基的一組;R6為C1-C4烷基;該方法的特征在于將如下分子式的?；?br>
用如下分子式的胺
其中R8選自含有-CH2OH和-CO2R7的一組，其中R7為C1-C4烷基，在一種惰性溶劑中進(jìn)行處理，得到如下分子式的化合物
當(dāng)R8為C1-C4羰烷氧時(shí)，用一種還原劑處理所述化合物，得如下分子式的產(chǎn)物
將此產(chǎn)物在一惰性溶劑中用甲磺酰氯和溴化鋰處理，也可在乙酸中用溴化氫處理，得到如下分子式的產(chǎn)物
在一惰性溶劑中，將此化合物用含氮雜環(huán)Y′進(jìn)一步烷化，Y′選自
其中R5和R6為如上文所限定的，得到內(nèi)鹽形式的如下分子式的化合物
全文摘要
提供如下通式的雙芳基酰胺和脲化合物其中X為二價(jià)酰胺或脲取代基，Y為含氮雜環(huán)，該化合物是血小板激活因子抑制劑。同時(shí)也提供含該化合物的藥物組合物以及包括處理與血小板激活因子有關(guān)連的情況的方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1056494SQ9110296
公開日1991年11月27日 申請(qǐng)日期1991年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月4日
發(fā)明者阿倫·威斯納 申請(qǐng)人:美國氰胺公司