專利名稱：：吡咯并噠嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及新型吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽，它們具有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-COA還原酶)的活性。本發(fā)明還涉及其制備方法，含有它們的藥物組合物，其作為藥物的應(yīng)用，以及治療血膽甾醇過多癥、血脂蛋白過多癥及其相關(guān)疾病的方法。相應(yīng)地，本發(fā)明的目的之一是提供吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽，這類化合物能夠抑制HMG-COA還原酶的活性，從而能夠降低血清膽甾醇水平及血脂水平。本發(fā)明的目的之二是提供一種制備吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽的方法。本發(fā)明的目的之三是提供一種以吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的再一個目的是提供該吡咯并噠嗪化合物及其可作藥用的鹽作為藥物的應(yīng)用，以及治療人或動物血膽甾醇過多癥、血脂蛋白過多癥及其相關(guān)疾病的方法。血膽甾醇水平和血脂水平過高是引發(fā)動脈硬化的疾病。已知HMG-COA還原酶抑制劑能夠有效地降低血漿膽甾醇水平，尤其是降低脂蛋白膽甾醇(LDL-C)的濃度。現(xiàn)已確認(rèn)，降低LDL-C水平能夠防治冠心病。本發(fā)明的吡咯并噠嗪化合物抑制HMG-COA還原酶的活性，從而抑制了膽甾醇的生物合成。由于它們能夠降低血液中膽甾醇的濃度，因此可用于治療血膽甾醇過多癥和血脂蛋白過多癥(如動脈粥樣硬化)及其相關(guān)疾病(如心絞痛、心肌梗塞、腦血管閉塞、動脈瘤、外周血管疾病、復(fù)發(fā)性胰腺炎以及黃瘤)。本發(fā)明的目的化合物吡咯并噠嗪是新型化合物，并可用以下通式表示其中R1和R2均為低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基(低級)烷基、芳基或取代芳基;R3和R2均為氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、被取代芳基、芳硫基、被取代的芳硫基、芳基(低級)烷基、羧基、被保護(hù)的羧基、?；驇в泻线m取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán);Y為1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基;Z為下式的基團(tuán)其中R5為羧基或被保護(hù)的羧基，R8為氫原子或羥基保護(hù)基，或其可作藥用的鹽。目的化合物(Ⅰ)的可作藥用的合適鹽是常規(guī)的無毒鹽，可包括與堿形成的鹽像無機(jī)堿性鹽，如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等無機(jī)堿鹽及有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺基鹽、N，N′-二芐基乙烯基胺鹽及1-苯基乙胺鹽等)等有機(jī)堿鹽;與堿性氨基酸(如精氨酸)的鹽;與酸形成的鹽，如無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等)及有機(jī)酸加成鹽(甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯甲磺酸鹽等);與酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽;及其類似物。應(yīng)當(dāng)知道，由于不對稱碳原子和/或雙鍵的存在，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及下面所提到的中間化合物中可能存在一對或多對立體異構(gòu)體，如光學(xué)和/或幾何異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，可按以下所示的反應(yīng)路線制備目的化合物(Ⅰ)或其可作藥用的鹽。其中R1、R2、R3、R4、Y和Z的定義同上;R3a和R4a中至少一個為氫原子，另一個則為氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵原子、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳基(低級)烷基、羧基、被保護(hù)羧基、?；驇в羞m當(dāng)取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán);R3b和R4b中至少一個為?；?，而另一個則為氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、取代芳基、芳硫基、取取芳硫基、芳基(低級)烷基、羧基、被保護(hù)羧基、酰基或帶有合適取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán);R5為羧基或被保護(hù)羧基;R5a為被保護(hù)羧基;R5b為酯化羧基;R5c為N-〔芳基(低級)烷基〕甲酰胺基;R8為羥基保護(hù)基。方法1中所用的化合物(Ⅱ)是新的，并可按下面的方法或常規(guī)方法制備。方法A方法F方法G其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上;R6為被保護(hù)羧基;R7為低級烷基;R8為羥基保護(hù)基;R9為被保護(hù)羧基;R10為低級烷基。以下詳細(xì)解釋包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種定義的合適實例及說明。術(shù)語“低級”，除非另有說明，意指1至6個碳原子。合適的“低級烷基”可包括直鏈或帶支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優(yōu)選的是C1-C4烷基，最優(yōu)選的是R1和/或R2為甲基、乙基和異丙基，R3和/或R4為甲基、乙基、異丙基和叔丁基，R7為叔丁基，R10為甲基。合適的“低級鏈烯基”可包括1，2-亞乙基及烯丙基等，更優(yōu)選的是C2-C4鏈烯基，最優(yōu)選的是烯丙基。合適的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萊基、萘基等，其中更優(yōu)選的是苯基。當(dāng)所說的芳基被一個或多個取代基所取代時，優(yōu)選如下的一至三個合適取代基-如下所述的鹵素(如氯、氟等);-羥基;-如前所述的低級烷基(如甲基、叔丁基等);-芳氧基，其中芳基部分如上所述(如苯氧基);-如下所述的三鹵代(低級)烷基(如三氟甲基);-如下所述的低級烷氧基(如甲氧基)。如此定義的“取代芳基”的優(yōu)選例子可以是苯基，它被選自鹵原子、羥基、C1-C4烷基、苯氧基、三鹵代(C1-C4)烷基及C1-C4烷氧基中的1-3個適當(dāng)?shù)娜〈〈?，更?yōu)選的例子有-R1和/或R2為鹵代苯基〔如4-氟苯基、2，4(或3，4)-二-氟苯基、2(或3)-氯-4-氟代苯基等〕，最優(yōu)選的是-R1為4-氟苯基;-R2為4-氟苯基，2，4-(或3，4-)二氟苯基及4-氟-2-(或3-)氯代苯基。合適的“被保護(hù)羧基”可包括酯化羧基和酰胺化羧基，其中“酯化羧基”和“酰胺化羧基”可指下面所提到的基團(tuán)。酯化羧基中酯部分的合適例子有低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等)，它們可帶有至少一個合適的取代基，如低級烷酰氧(低級)烷基酯〔如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-(或2-)乙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)乙酰氧丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧丁酯、1-(或2-)丙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)丙酰氧丙酯、1-(或2-)丁酰氧乙酯、1-(或2-)異丁酰氧乙酯、1-(或2-)新戊酰氧乙酯、1-(或2-)己酰氧乙酯、異丁酰氧甲酯、2-乙基丁酰氧甲酯、3，3-二甲基丁酰氧甲酯、1-(或2-)戊酰氧乙酯〕，低級鏈烷磺?；?低級)烷基酯(如2-甲磺?；阴?，單(或二或三)鹵代(低級)-烷基酯(如2-碘代乙酯，2，2，2-三氯乙酯);低級烷氧羰基氧(低級)烷基酯〔如甲氧羰基氧甲酯，乙氧羰基氧甲酯，丙氧羰基氧甲酯，叔丁氧羰基氧甲酯，1-(或2-)甲氧羰基氧乙酯，1-(或2-)乙氧羰基氧乙酯，1-(或2-)異丙氧羰基氧乙酯〕，被苯基取代的羥基(低級)烷基酯(如2-羥基-1，2，2-三苯基乙酯)，苯并呋喃酮亞基(低級)烷基酯或(5-低級烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙酯等〕;低級鏈烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯);低級炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯);具有至少一個合適取代基的芳基(低級)烷基酯(如芐酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、雙(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧芐酯、4-羥-3，5-二-叔丁基芐酯等);可帶有至少一個合適取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、萊酯、異丙苯基酯);2-苯并呋喃酮基酯;及其類似物。如此定義的酯化羧基的優(yōu)選例子有C1-C4烷氧羰基及(三苯基)(羥基)(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的是R3和/或R4為甲氧羰基，R5為甲氧羰基和叔丁氧羰基，R6為乙氧羰基，R9為2-羥基-1，2，2-三苯基乙氧羰基。酰胺化羧基的合適例子可包括以下所提到的N-〔芳基(低級)烷基〕甲酰氨基，其中較優(yōu)選的是N-〔苯基(C1-C4)烷基〕-甲酰氨基，最優(yōu)選的是N-(1-苯乙基)甲酰氨基。合適的“鹵素”可包括氯、溴、碘和氟，優(yōu)選的是氯和氟。合適的“三鹵代(低級)烷基”可包括直鏈或支鏈的基團(tuán)，如三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基等，其中優(yōu)選的是三鹵代(C1-C4)烷基。合適的“低級烷氧基”可包括直鏈或支鏈的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中更優(yōu)選的是C1-C4烷氧基。合適的“環(huán)(低級)烷基”可包括環(huán)(C3-C8)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基等，其中更優(yōu)選的是環(huán)(C3-C7)烷基，最優(yōu)選的環(huán)丙基。合適的“環(huán)(低級)烷基(低級)烷基”指上面所提到的低級烷基，它被上述環(huán)(低級烷基)所取代，其中更優(yōu)選的是環(huán)(C3-C7)烷基(C1-C4)烷基。合適的“芳基(低級)烷基”指被上述芳基所取代的上述低級烷基，其中更優(yōu)選的是苯基(C1-C4)烷基?！癗-〔芳基(低級)烷基〕甲酰氨基”和“芳基(低級)烷基胺”中的合適“芳基(低級)烷基”部分可為上面所述的芳基(低級)烷基，如苯甲基、苯乙基、苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、苯丁基、苯戊基、苯己基等，其中更優(yōu)選的是苯基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是1-苯基乙基。合適的“低級烷硫基”可包括直鏈或支鏈基團(tuán)，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等，其中優(yōu)選的是C1-C4烷硫基，最優(yōu)選的是R3和/或R4為甲硫基。合適的“芳硫基”可包括苯硫基、甲苯硫基、二甲苯硫基、枯烯硫基、萊硫基、萘硫基、其中更優(yōu)選的是苯硫基，其中該芳硫基可被如下所示的一個或多個、優(yōu)選1-3個合適取代基取代-如下所述的鹵素(如氯、氟);-羥基;-如上所述的低級烷基(如甲基、叔丁基);-芳基部分如上所述的芳氧基(如苯氧基);-如上所述的三鹵代(低級)烷基(如三氟甲基);-如下所述的低級烷氧基(如甲氧基)等。如此定義的“被取代的芳硫基”的合適例子可以是苯硫基，它被選自鹵原子、羥基、C1-C4烷基、苯氧基、三鹵代(C1-C4)烷基和C1-C4烷氧基的1-3個合適取代基所取代，且更優(yōu)選的是-R3和/或R4為二(低級)烷基-羥基-苯基(如3，5-二-叔丁基-4-羥苯基)。合適“?；笨砂ò被柞；?、脂族?；?、芳族酰基、雜環(huán)?；氨谎苌贼人帷⑻妓?、磺酸及氨基甲酸的芳香基或雜環(huán)基所取代的脂族酰基。脂族?；砂柡突虿伙柡汀o環(huán)或環(huán)?；?，如低級烷酰基等，烷?；?如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；⑿挛祯；?、己?；?、低級烷磺酰基等烷磺?；?如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺酰基、異丁磺?；⑽旎酋；⒓夯酋；?、氨基甲?；-烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、低級烷氧羰基等烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基)、低級鏈烯基氧羰基等鏈烯基氧羰基(如乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基)、低級鏈烯?；孺溝；?如丙烯?；?、甲基丙烯?；?、丁烯酰)以及如環(huán)(低級)烷羰基等環(huán)烷羰基(如環(huán)丙烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基)。優(yōu)選的?；睦涌梢允堑图壨轷；顑?yōu)選的是甲?；?。術(shù)語“可帶有合適取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán)”中合適的“含氮雜環(huán)基團(tuán)”指飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它至少含有一個氮原子，必要時還可含有其它雜原子(如氧、硫、氮)。優(yōu)選的是如下的含氮雜環(huán)基團(tuán)-含有1-4個氮原子的3-8員、優(yōu)選5或6員不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氫吡啶基(如1，4-二氫吡啶基等)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪及2，5-二氫-1，2，4-三嗪等);-含有1-4個氮原子的3-8員、優(yōu)選5或6員飽和雜單環(huán)基團(tuán)，如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶烷基、吡唑烷基、哌嗪基等;-含有1-5個氮原子的不飽和縮合7-12個員雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑吡啶基、四唑噠嗪基(如四唑并〔1，5-b〕噠嗪基等)以及二氫三唑并噠嗪基;-含有1-2個氧原子及1-3個氮原子的不飽和3-8員、優(yōu)選5或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基);-含有1-2個氧原子及1-3個氮原子的飽和3-8員、優(yōu)選5或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如嗎啉基;-含有1-2個氧原子及1-3個氮原子的不飽和縮合7-12員雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;-含有1-2個硫原子及1-3個氮原子的不飽和3-8員、優(yōu)選5或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基);-含有1-2個硫原子及1-3個氮原子的飽和3-8員、優(yōu)選5或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如噻唑烷基;-含有硫原子的不飽和3-8員、優(yōu)選5或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如噻吩基等;-含有1-2個硫原子及1-3個氮原子的不飽和縮合7-12員雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噻唑及苯并噻二唑等。當(dāng)所說的雜環(huán)基團(tuán)可被一個或多個取代基所取代時，優(yōu)選1-4個合適的取代基，如“取代芳基”中所述的基團(tuán)及如前所述的被保護(hù)羧基(如低級烷氧羰基)。上面所定義的帶有合適取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選例子可以是含有1-4個氮原子的5員或6員雜單環(huán)基團(tuán)，如被選自C1-C4烷氧羰基和C1-C4烷基的1-4個合適取代基所取代的二氫吡啶基，最優(yōu)選的是3，5-二甲基-2，6-雙(甲氧羰基)-1，4-二氫吡啶-4-基。合適的“羥基保護(hù)基”指常規(guī)的羥基保護(hù)基，包括上面所提到的?；?如一、二或三苯基(低級)烷基等芳基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基);如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二異丙基甲基甲硅烷基)、三芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基)、三芳基(低級)烷基甲硅烷基(如三芐基甲硅烷基)、如(低級烷基)(二苯基)甲硅烷基等低級烷基(二芳基)甲硅烷基(如叔丁基二苯基甲硅烷基)等三取代的甲硅烷基;其中優(yōu)選的是(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選的是叔丁基二苯基甲硅烷基?；衔?Ⅰ)的優(yōu)選實例如下其中R1為低級烷基(如甲基、乙基、異丙基)、苯基、鹵代苯基(如4-氟苯基)或C3-C7環(huán)烷基(如環(huán)丙基);R2為低級烷基(如異丙基)、苯基或鹵代苯基〔如4-氟苯基、2，4(或3，4)-二氟苯基、2-(或3)氯-4-氟代苯基〕;R3為氫、鹵原子(如氯)、低級烷基(如甲基)或苯基;R4為氫原子、鹵素(如氯、溴)、低級烷基(如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、C2-C6鏈烯基(如烯丙基)、低級烷硫基(如甲硫基)、苯基、低級烷氧羰基、低級烷?；?、被羥基或低級烷基所取代的苯硫基(如4-羥-3，5-二-叔丁基苯基)或未取代的或被低級烷基和低級烷氧羰基所取代的含氮不飽和5員或6員雜單環(huán)基團(tuán)(如3，5-二甲氧羰基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶基);Y的定義同前;Z的定義同前，其中R5為羧基或低級烷氧羰基(如甲氧羰基);R8為氫原子。以下對本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的制備方法作詳細(xì)說明。(1)方法1可通過還原化合物(Ⅱ)或其鹽制備化合物(Ⅰ-a)或其鹽?；衔?Ⅰ-a)和(Ⅱ)的合適鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同?？捎糜谶@一除去反應(yīng)的還原方法是常規(guī)的，它能夠?qū)⑼€原為羥基，這類方法可包括將金屬(如鋅、鋅汞齊)或鉻化合物(如氯化鉻、乙酸鉻)與有機(jī)或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸)結(jié)合使用的還原法;在鉑催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、載于碳上的鈀、膠態(tài)鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀、載于碳上的氫氧化鈀)、鎳催化劑(如還原的鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳)、鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲)等常規(guī)金屬催化劑或硼氫化鈉、三(低級)烷基甲硼烷與硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁等催化劑存在下的常規(guī)催化還原法，其中優(yōu)選的是結(jié)合使用三(低級)烷基甲硼烷與硼氫化鈉的方法。該反應(yīng)最好在二(低級)烷基(低級)烷氧基甲硼烷(如二乙基甲氧基甲硼烷)等合適的誘導(dǎo)劑存在的情況下進(jìn)行，它能夠控制所產(chǎn)生的化合物上的3，5-二羥基的構(gòu)型為赤型。該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、緩沖液(如磷酸緩沖液、乙酸緩沖液)、苯、甲苯、二甲苯或其混合物等。反應(yīng)溫度并不很關(guān)鍵，通?？稍诶鋮s至加溫的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。(2)反應(yīng)2通過除去R5a上的羧基保護(hù)基可由化合物(Ⅰ-b)或其鹽制備化合物(Ⅰ-c)或其鹽。化合物(Ⅰ-c)的合適鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。化合物(Ⅰ-b)的合適鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。該反應(yīng)通?？砂闯Ｒ?guī)方法(如水解、還原)進(jìn)行。(ⅰ)水解最好在堿或酸存在的情況下進(jìn)行水解反應(yīng)。合適的堿包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣)、堿金屬氫化物(氫化鈉、氫化鉀等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)等。合適的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸)，和無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸)。通過加入陽離子截獲劑(如苯酚、苯甲醚)通?？杉铀倮萌宜岬乃崴?。該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如水、二氯甲烷、醇(如甲醇、乙醇)、四氫呋喃、二噁烷、丙酮或其混合物。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通?？稍诶鋮s至加熱的溫度下反應(yīng)。(ⅱ)還原可應(yīng)用于這一除去反應(yīng)的還原方法可包括，例如，結(jié)合使用金屬(如鋅、鋅汞齊)或鉻化合物(如氯化鉻、乙酸鉻)與有機(jī)酸或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸)的還原法，以及在鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、載于碳上的鈀、膠態(tài)鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀、載于碳上的氫氧化鈀)、鎳催化劑(如還原的鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鈀黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲)等常規(guī)金屬催化劑存在下的常規(guī)催化還原法。該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇)、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、緩沖液(如磷酸緩沖液、乙酸緩沖液)或其混合物。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在從冷卻到加熱的溫度條件下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)羧基保護(hù)基是烯丙基時，可使用鈀化合物通過氫解去保護(hù)。用于該反應(yīng)的合適的鈀化合物可為載于碳上的鈀、載于碳上的氫氧化鈀、氯化鈀、以及像四(三苯基膦)鈀(O)、二(二亞芐基丙酮)鈀(O)、二〔1，2-二(二苯基膦基)乙烷〕鈀(O)、四(三苯基亞磷酸鹽)、四(三乙基亞磷酸鹽)鈀(O)等鈀一配位體復(fù)合物。該反應(yīng)最好在就地產(chǎn)生的烯丙基清除劑存在的情況下進(jìn)行，這類清除劑如胺(如嗎啉、N-甲基苯胺)、活化的亞甲基化合物(如雙甲酮、乙酸苯酰、2-甲基-3-氧代戊酸)、氰醇化合物(如α-四氫吡喃氧芐基氰化物)、低級烷基酸或其鹽(如甲酸、乙酸、甲酸銨、乙酸鈉)以及N-羥基琥珀酰亞胺等。該反應(yīng)可在低級烷基胺(如丁胺、三乙胺)、吡啶等堿存在的情況下進(jìn)行。當(dāng)鈀-配位體復(fù)合物被用于該反應(yīng)時，最好在相應(yīng)的配位體(如三苯基膦、三苯基亞磷酸鹽、三乙基亞磷酸鹽)存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯及其混合物等?？砂凑账聂然Ｗo(hù)基的種類選擇除去反應(yīng)。(3)方法3可通過環(huán)化化合物(Ⅰ-c)或其鹽制備化合物(Ⅰ-d)或其鹽?；衔?Ⅰ-d)的合適鹽可與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。該反應(yīng)可通過常規(guī)方法(如加熱)或在縮合劑存在下的反應(yīng)進(jìn)行。優(yōu)選的縮合劑可以是常規(guī)的，如碳化二亞胺化合物或其鹽〔如N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉并乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺或其鹽酸鹽〕;N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基(2-甲基咪唑);乙烯酮亞胺化合物(如戊亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺);乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;聚磷酸乙酯;異丙基多磷酸鹽;磷酰氯;三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;三苯基膦與四氯化碳的結(jié)合物;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對-氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑;1-羥苯并三唑;通過N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、碳酰氯、磷酰氯反應(yīng)所制備的所謂Vilsmeier試劑。該反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯或其混合物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，可在從冷卻至加熱的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。(4)方法4將化合物(Ⅰ-e)或其鹽與芳基(低級)烷基胺或其鹽反應(yīng)可制備化合物(Ⅰ-f)或其鹽。化合物(Ⅰ-e)和(Ⅰ-f)的合適鹽可與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。芳基(低級)烷基胺的合適鹽可與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。該反應(yīng)通常在有或無對反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑存在的情況下通過加熱進(jìn)行，這類溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇、丙酮)、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其混合物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常在從溫?zé)嶂良訜岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)該反應(yīng)中使用了光學(xué)活性苯基(低級)烷基胺時，可使用常規(guī)方法(如萃取、沉淀、分級結(jié)晶、重結(jié)晶、層析、高效液相層析)分離目的化合物(Ⅰ-f)的非對映體，得到具有旋光活性的非對映體。(5)方法5通過水解化合物(Ⅰ-f)或其鹽中R5c的N-〔芳基(低級)烷基〕甲酰氨可制得化合物(Ⅰ-c)或其鹽。水解方法和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑)基本上與方法2的除去化合物(Ⅰ-b)的羧基保護(hù)基反應(yīng)中所述的相同。因此，請參看該處的解釋。(6)方法6通過還原化合物(Ⅰ-g)或其鹽可制備化合物(Ⅰ-h)或其鹽?；衔?Ⅰ-g)和(Ⅰ-h)的合適鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。還原方法和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)基本上與方法2中除去化合物(Ⅰ-b)的羧基保護(hù)基反應(yīng)中所述的相同。(7)方法7通過將羥基保護(hù)基引入化合物(Ⅰ-d)或其鹽可制備化合物(Ⅰ-i)或其鹽?；衔?Ⅰ-i)的合適鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。用于該反應(yīng)的合適的羥基保護(hù)基引入劑可以是能夠引入上述羥基保護(hù)基(如在上述“羥基保護(hù)基”的解釋中所提到的三取代甲硅烷基)的常規(guī)試劑，如三取代甲硅烷基鹵化物(如三取代的甲硅烷基氯化物)。合適的堿可包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬〔鈉、鉀等〕、堿土金屬〔如鎂、鈣〕、氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮雙環(huán)〔4.3.0〕-壬-5-烯、1，4-二氮雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雙環(huán)〔5.4.0〕十一-7-烯。該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，如水、醇〔如甲醇、乙醇〕、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物或任何其它對該反應(yīng)無不利影響的溶劑。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在冷卻至加熱的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常在從冷卻至溫?zé)岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。(8)方法8將化合物(Ⅰ-j)或其鹽與Vilsmeier試劑反應(yīng)可制得化合物(Ⅰ-k)或其鹽。合適的化合物(Ⅰ-j)和(Ⅰ-k)的鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽相同。將N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、碳酰氯、三氯甲基氯甲酸酯或氯氧化磷反應(yīng)可制備所謂的Vilsmeier試劑。該反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶及其混合物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常在從冷卻至溫?zé)岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。(9)方法9通過水解化合物(Ⅰ-d)或其鹽可制備化合物(Ⅰ-c)或其鹽。水解方法和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)與方法2除去化合物(Ⅰ-b)的羧基保護(hù)基的反應(yīng)中所述的相同。因此，請參照該處的解釋。(10)方法10通過除去化合物(Ⅰ-i)的羥基保護(hù)基可制備出化合物(Ⅰ-d)或其鹽。該反應(yīng)通常按常規(guī)方法(如水解、還原)進(jìn)行。水解和還原的方法以及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)基本上與方法2中除去化合物(Ⅰ-b)的羧基保護(hù)基中所述的相同。因此請參照該處說明。當(dāng)羥基保護(hù)基為三取代甲硅烷基時，可在四(低級)烷基銨氟化物(如四丁基銨氟化物)存在的情況下除去這一保護(hù)基。按這些方法得到的目的化合物(Ⅰ)可按常規(guī)方式進(jìn)行分離和純化，例如萃取、沉淀、分級結(jié)晶、重結(jié)晶、層析，也可按常規(guī)方法將它們轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)柠}。以下詳細(xì)解釋新型起始化合物(Ⅱ)或其鹽的制備方法。(A)方法A通過還原化合物(Ⅲ)或其鹽可制備化合物(Ⅳ)或其鹽?；衔?Ⅲ)和(Ⅳ)的合適鹽可與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。還原方法和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑)基本上與方法1的還原反應(yīng)中所述的相同，其中還原方法能夠?qū)⒈槐Ｗo(hù)羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u甲基，因此參見所處說明。本方法的某些起始化合物(Ⅲ)是新的，且可按下面所述的制備方法或常規(guī)方法制備。(B)方法B通過氧化化合物(Ⅳ)或其鹽可制備化合物(Ⅴ)或其鹽?；衔?Ⅴ)的合適鹽與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。用于該反應(yīng)中能夠?qū)⒘u甲基轉(zhuǎn)化為甲?；暮线m氧化劑可以是常規(guī)氧化劑，如高錳酸鉀、鉻化合物〔如三氧化鉻、鉻酸、鉻酸鈉、重鉻酸、重鉻酸鈉、重鉻酸吡啶鎓(必要時在分子篩等脫水劑存在下)、氯代鉻酸吡啶鎓〕、鹵代過苯甲酸(如間-氯過苯甲酸)以及三(三苯基膦)釕氯化物與N-甲基嗎啉N-氧化物的結(jié)合物。反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶以及它們的混合物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常在從冷卻至溫?zé)岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行反應(yīng)。(C)方法C通過將化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅵ)反應(yīng)(第一步)，然后將所產(chǎn)生的化合物水解(第二步)可制備出化合物(Ⅶ)或其鹽?；衔?Ⅶ)的合適鹽可與化合物(Ⅰ-b)的鹽相同。(ⅰ)第一步這一反應(yīng)是在磷酰鹵存在的情況下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的優(yōu)選磷酰鹵是磷酰氯。該反應(yīng)可在堿存在的情況下進(jìn)行，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣)、堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、低級烷基鋰(如正丁基鋰)、堿金屬二(低級)烷基酰胺(如二異丙基酰胺鋰)〔由上面所述的堿金屬(如鋰)與低級烷基鋰的反應(yīng)而制得〕。該反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、己烷、乙醚、四氫呋喃或它們的混合物。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在從冷卻至溫?zé)岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行。(ⅱ)第二步水解方法和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)基本上與方法2的除去反應(yīng)中所述的相同，其中水解能夠?qū)⒌图壨榛鶃啺被D(zhuǎn)變?yōu)榧柞；?，因此，可參照該處說明。(D)方法D通過化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅷ)或其鹽的反應(yīng)可制備化合物(Ⅱ)或其鹽。該反應(yīng)通常在堿存在的情況下進(jìn)行，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣)、堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀)、堿土金屬氫化物(氫化鈣)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、低級烷基鋰(如叔丁基鋰)、二(低級)烷基胺(二異丙胺)與上面所述的低級烷基鋰的結(jié)合物，其中優(yōu)選堿金屬氫化物與低級烷基鋰的結(jié)合物。該反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如乙醚、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、己烷或它們的混合物。反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常在從冷卻至溫?zé)岬臏囟确秶鷥?nèi)進(jìn)行反應(yīng)。(E)方法E化合物(Ⅸ)或其鹽可通過將化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅻ)反應(yīng)來制備?；衔?Ⅸ)的適宜鹽可與化合物(Ⅰ-b)的相同。該反應(yīng)在適宜堿的存在下進(jìn)行，如在解釋方法口中所提到的，更優(yōu)選的堿是二低級烷基胺與低級烷基鋰的結(jié)合物。該反應(yīng)一般在對反應(yīng)無不良影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如乙醚，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，己烷等或它們的混合物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，該反應(yīng)一般在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。(F)方法F化合物(Ⅹ)或其鹽于通過將化合物(Ⅸ)或其鹽進(jìn)行醇解來制備?；衔?Ⅹ)的適宜鹽可與化合物(Ⅰ-b)的相同。醇解法實際上與方法2的水解相同，但除在該方法中用的溶劑是醇外。因此，其中的堿或酸和反應(yīng)溫度與方法2記述的相同，其可見方法2的說明。該反應(yīng)中使用的適宜醇是低級醇，如甲醇、乙醇，丙醇，丁醇等。(G)方法G化合物(Ⅱ)或其鹽可通過將化合物(Ⅹ)或其鹽與化合物(Ⅺ)反應(yīng)來制備。該方法和反應(yīng)條件如反應(yīng)溫度，溶劑等實際上與方法口所述的相同，故可參見方法口的說明。本發(fā)明的標(biāo)題化合物(Ⅰ)和其藥用鹽是HMG-CoA酶的強(qiáng)抑制劑并能降低血清中膽固醇水平和血脂水平。因此，尤其用作膽固醇生物合成抑制劑。在本發(fā)明中，具有更強(qiáng)活性的標(biāo)題化合物(Ⅰ)或其藥用鹽可由下式代表其中R1，R2，R3，R4和Y分別如上定義，和Za為下式基團(tuán)可根據(jù)J.Med.Chem.29，170(1986)的X射線衍射晶體學(xué)預(yù)料其(3R，5S)化合物具有最強(qiáng)的活性。為說明主題化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，本發(fā)明的代表化合物-化合物(Ⅰ)對HMG-CoA抑制活性和膽固醇生物合成抑制活性的試驗數(shù)據(jù)如下所示。試驗化合物化合物A實例1-2)的化合物(1)試驗1〔對大鼠肝中3-羥-3-甲基戊酰-輔酶A還原酶活性的檢測(體外)〕試驗方法1將通過溶解大鼠肝微粒體，然后由硫酸銨沉淀純化得到的5μl酶溶液加到35μl反應(yīng)混合物中，該混合物含1.11KBq(＝0.03μCi)或3-羥-3-甲基-〔3-14C〕戊酰-輔酶A，100mM磷酸鉀緩沖液，PH7.4，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)，10mM二硫蘇糖醇，有或沒有梯度濃度的試驗化合物。該反應(yīng)通過加還原形成的10μl25mM及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)起始。該混合物于37℃培育20分鐘。加10μl2N鹽酸終止該反應(yīng)。于37℃再培養(yǎng)15小時后，將20μl一份的該混合物點到硅膠60F-254板(Merck&amp;Co，Inc出品)上。層析用苯/丙酮(1∶1)展開。刮下薄層板上甲羥戊酸內(nèi)酯位于的地方，計數(shù)放射性。試驗結(jié)果1</tables>(2)試驗2〔對大鼠中甾醇合成的分析(體內(nèi))〕試驗方法2雄性SD大鼠通過口腔插管給試驗化合物。服化合物1小時后，按3.7MBq/kg(＝100μCi/kg)劑量給大鼠腹膜內(nèi)注射〔1-14C〕乙酸鈉。50分鐘后，在短期乙醚麻醉下，由心室穿刺取2.5ml血樣。離心后得到的血漿進(jìn)行水解，用石油醚提取非皂化的脂質(zhì)。由這些提取物分離出甾醇作為毛地黃皂苷化物，將其溶于1ml甲醇，計算其放射性。試驗結(jié)果2</tables>為用于治療用給藥，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和其藥用鹽以常規(guī)藥物制劑形式使用，該制劑含作為活性成份的本發(fā)明化合物，和藥用載體如適用于口服，腸道或非腸道給藥的有機(jī)或無機(jī)固體或液體賦形劑。該藥物制劑可是固體形式如片劑，粒劑，粉劑，膠囊，或液體形式如溶液，懸劑，噴劑，乳劑，檸檬水等。如需要，上述制劑可包括輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑和其它常用添加劑如乳糖，硬脂酸，硬脂酸鎂，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可油，乙二醇，酒石酸，枸椽酸，富馬酸等。式(Ⅰ)化合物的劑量是變化的并依據(jù)于患者的年齡，條件，疾病的種類，使用的具體化合物(Ⅰ)等。一般給患者服用的劑量為約0.1mg-約1000mg或更多，優(yōu)選約1mg-約200mg。本發(fā)明主題化合物(Ⅰ)用于治療高膽固醇血，高脂血和相關(guān)情況的平均單劑量為約0.1mg，1mg，10mg，20mg，30mg，50mg，100mg，200mg，250mg。下面的制備例和實例用于更詳細(xì)的描述本發(fā)明。制備例1將1-氨基吡咯(2.37g)，2-(4-氟苯甲?；?-4-甲基-3-羥戊酸乙酯(8.09g)，對甲苯磺酸-水合物(275mg)和無水乙醇(300ml)的混合物回流12小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，減壓蒸除乙醇。殘余油在硅膠柱上層析，用甲苯作洗脫劑。合并開始的餾分，減壓蒸發(fā)得糖漿狀4-(4-氟苯基)-2-異丙基-吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(4.12g)。IR(Film)2980，1720，1605，1585，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，3.25(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，6.32(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)合并第二餾分，減壓蒸發(fā)得2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.27g)mp70.5-73.5℃IR(Nujol)1720，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(6H，d，J＝7.1Hz)，3.36(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，6.81(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7and4.5Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)MS(m/z)326(M+)制備例2將1-氨基吡咯(1.42g)和2-〔(4-氟苯基)亞甲基〕-4-甲基-3-羥戊酸乙酯(2.29g)于無水四氫呋喃(10ml)中混合物回流2小時20分鐘。減壓蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。殘余物溶于無水乙腈(36ml)，在冰浴下往其中加入對甲苯磺酸-水合物(4.11g)。該反應(yīng)混合物于室溫攪拌40分鐘，然后過濾。濾器上的不溶性鹽用乙醚洗，將洗滌液與濾液合并。合并的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物溶于無水四氫呋喃(10ml)中，于-10℃分批往其中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘，往其中加入正己烷(100ml)。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，然后通過墊板硅藻土過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上層析，用正己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物作洗脫劑。收集含主題化合物的餾分，然后減壓濃縮，得到呈黃色結(jié)晶的2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-羧酸乙酯(2.26g)。mp70.5-73.5℃IR(液體石蠟)1720，1605，1580，1510cm-1制備例3-1)在氮氣氛中，于-78℃及攪拌下，將1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯(7.2mmol)液滴加到2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.34g)的無水甲苯(28ml)溶液中。該反應(yīng)混合物在氮氣中于-78℃攪拌50分鐘，然后往其中再加入1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯(7.5ml)液。在氮氣中，于-60℃攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘，然后于-10℃用氯化銨飽和溶液(1ml)中止反應(yīng)，用硅藻土板過濾。硅藻土用氯仿和甲醇(3∶1)的混合物洗滌。將洗滌液與濾液合并，減壓蒸發(fā)合并的溶液。用正己烷研制殘余物得2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.95g)。mp148℃IR(Nujol)3380，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.46(1H，brs)，1.57(6H，d，J＝7.1Hz)，3.69(1H，m)，4.54(2H，d，J＝3.5Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.55-7.66(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例3-2)于0℃攪拌下，將氯鉻酸吡啶鎓(663mg)加到2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(350mg)和乙酸鈉(151mg)在二氯甲烷(12ml)中的混合物中。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時，然后用硅膠板過濾。用乙醚洗滌該板，減壓蒸除溶劑。殘余物在硅膠柱上層析，用正己烷∶乙酸乙酯(20∶1，V/V)混合物作洗脫劑。合并含主題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)得呈黃色結(jié)晶的2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-甲醛(carbaldehyde)(157mg)mp53-55℃IR(Nujol)1680，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.2Hz)，4.49(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝2.6and4.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.4and4.7Hz)，7.19(2H，m)，7.51(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.4and2.6Hz)，9.90(1H，s)制備例3-3)往二異丙酰胺鋰〔由二異丙胺(314mg)和1.6M正丁基鋰在己烷(1.94ml)中制備〕的四氫呋喃(2ml)的冷卻溶液(-70℃)中加入N-亞乙基-叔丁胺(154mg)，攪拌該混合物30分鐘。然后加入氯膦酸二乙酯(268mg)，所得溶液于-70℃攪拌1.5小時，然后溫?zé)嶂?20℃3小時，再冷卻至-70℃。往該黃色溶液加2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-甲醛(158mg)的四氫呋喃(1.5ml)溶液，攪拌該混合物30分鐘，然后加熱到室溫2小時。該混合物用草酸二水合物(391mg)的水(7ml)溶液處理，然后往其中加入甲苯(7ml)。該兩相系統(tǒng)在室溫攪拌3小時，然后分開兩相。水質(zhì)用異丙醚(30ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠(5g)上柱層析，用正-己烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物洗脫。合并含主題化合物的餾分，減壓濃縮得呈桔黃色結(jié)晶的(E)-3-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛(164mg)。mp170-172℃(dec.)IR(Nujol)1680，1620，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.65(1H，m)，6.01(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.09-7.20(2H，m)，7.39-7.48(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝1.8and4.1Hz)，9.50(1H，d，J＝7.6Hz)制備例3-4)在氮氣中，于-20至-10℃攪拌下，將乙酰乙酸甲酯(99mg)的無水四氫呋喃(0.5ml)溶液滴加到60%氫化鈉(36mg)的無水四氫呋喃(1.5ml)溶液中。于-20～10℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后往其中加于己烷(0.53ml)中的1.6M正丁基鋰，于-20～10℃再攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。于-20℃，氮氣中，將(E)-3-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛(164mg)的無水四氫呋喃(1.5ml)溶液滴加到該反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物在-20℃～-15℃攪拌1小時，于-10℃～0℃用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，用異丙醚(20ml)提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。殘余物用正己烷研制(為了除去過量乙酰乙酸甲酯，然后減壓蒸發(fā)，得到呈泡沫狀的(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-基〕-5-羥-3-氧代庚-6-烯酸甲酯(208mg)。IR(Film)3400，2960，1745，1710，1640，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.55(2H，d，J＝6.0Hz)，2.70(1H，brs)，3.44(2H，s)，3.56(1H，m)，3.76(3H，s)，4.59(1H，m)，5.32(1H，dd，J＝5.7and16.1Hz)，6.51(1H，dd，J＝1.5and16.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.39-7.47(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例4-1)按類似于制備例3-1)的方法得到下面的化合物。4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪mp146-148℃IR(Nujol)3350，3250，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，d，J＝6.7Hz)，1.58(1H，s)，3.46(1H，m)，4.49(2H，d，J＝4.8Hz)，6.10(1H，dd，J＝1.6and4.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.11-7.26(2H，m)，7.42-7.51(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.6and2.6Hz)制備例4-2)按類似于制備例3-2)的方法制備下面的化合物4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp79-82℃IR(Nujol)1680，1600，1590，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.34(6H，d，J＝6.7Hz)，4.10(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.6and4.5Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.42-7.54(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.78(1H，s)MS(m/z)282(M+)制備例4-3)按類似于制備例3-2)的方法得到下面的化合物(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-基〕丙烯醛mp93-97℃(紅色結(jié)晶)IR(液體石蠟)(reddishcrystals)1675，1620，1610，1595，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(6H，d，J＝6.7Hz)，3.38(1H，m)，5.94(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.24(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.6and4.4Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.43(1H，d，J＝16.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.44(1H，d，J＝7.6Hz)制備例4-4)按類似于制備例3-4)的方法制得下面化合物。(E)-7-〔4-4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥-3-氧代庚-6-烯酸甲酯IR(Film)3400，2980，1740，1710，1640，1605，1550，1530，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45(2H，d，J＝5.7Hz)，2.63(1H，d，J＝4.0Hz)，3.24(1H，m)，3.42(2H，s)，3.75(3H，s)，4.54(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝5.8and15.9Hz)，6.10(1H，dd，J＝1.6and4.3Hz)，6.49(1H，d，J＝15.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.09-7.39(4H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.6and4.3Hz)制備例5-1)往2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.30g)的無水四氫呋喃(13ml)的冰冷卻溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.67g)。除去冰浴，該混合物在室溫攪拌4小時，然后于40℃以下溫度蒸發(fā)。殘余固體在硅膠(60g)上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1，V/V)洗脫，得粗產(chǎn)物(1.49g)，用異丙醚重結(jié)晶得7-氯-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.07g)。mp160-162℃IR(Nujol)3350，3220，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(1H，brs)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.70(1H，m)，4.55(2H，s)，6.77(1H，d，J＝4.7Hz)，6.82(1H，d，J＝4.7Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)制備例5-2)往7-氯-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(0.95g)和分子篩4A(1.0g)的二氯甲烷(20ml)的冰冷卻懸浮液中加入重鉻酸吡啶鎓(3.36g)。該混合物于室溫攪拌3小時。通過硅藻土濾除不溶物，用二氯甲烷洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液，蒸發(fā)得糖漿狀物，將其在硅膠(30g)上層析。用己烷-乙酸乙酯(20∶1，V/V)洗脫，得呈黃色結(jié)晶的7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-甲醛(0.90g)。mp105-107℃IR(Nujol)1675，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，4.48(1H，m)，6.93(1H，d，J＝4.5Hz)，7.15-7.24(3H，m)，7.50-7.59(2H，m)，9.89(1H，s)制備例5-3)按類似于制備例3-3)的方法制備(E)-3-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛，產(chǎn)率62.0%。mp148-149℃IR(Nujol)1680，1620，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.65(1H，m)，6.02(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.91(1H，d，J＝4.8Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.39-7.52(3H，m)，9.51(1H，d，J＝7.6Hz)制備例5-4)按類似于制備例3-4)的方法定量制備(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥-3-氧代庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3420，2960，1745，1710，1640，1605，1545，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.2-1.5(2H，m)，1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.55(2H，d，J＝5.9Hz)，2.71(1H，d，J＝4.1Hz)，3.44(2H，s)，3.57(1H，m)，3.76(3H，s)，4.59(1H，m)，5.31(1H，dd，J＝5.6and16.1Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.5and16.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.6Hz)，6.79(1H，d，J＝4.6Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.43-7.51(2H，m)制備例6-1)在氮氣中，將1-氨基-2-甲基-4-苯基吡咯(1.03g)，2-(4-氟苯甲?；?-4-甲基戊-2-烯酸甲酯(2.25g)和無水四氫呋喃(6ml)的混合物回流8小時30分鐘。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物溶于無水乙腈(12ml)中。將對-甲苯磺酸-水合物(57mg)溶于上面溶液中，所得溶液于室溫靜置3小時。過濾收集得到的結(jié)晶，用少量乙腈洗，然后干燥，得呈淺黃色結(jié)晶的4-(4-氟苯基-2-異丙基-7-甲基-5-苯基-1，2-二氫吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸甲酯。合并濾液和洗滌液，然后減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠(50g)上層析，用正己烷和乙酸乙酯(20∶1的混合物做洗脫劑。合并含主題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)得到結(jié)晶。通過用少量正己烷洗滌，然后干燥殘余物結(jié)晶，得到另一主題化合物(總量0.95g)。mp138.0-139.5℃(dec.)IR(Nujol)3250，1690，1563，1500，1415，1230，825cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，1.87(1H，m)，2.37(3H，s)，3.49(3H，s)，3.95(1H，d，J＝8.8Hz)，4.36(1H，s)，5.90(1H，s)，6.60(2H，t，J＝8.8Hz)，6.71-6.76(2H，m)，6.85-7.01(5H，m)MS361，404(M+)制備例6-2)在氯化鈉-冰浴溫度下，往4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基-1，2-二氫吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸甲酯(0.93g)與無水四氫呋喃(6ml)的混合物中分批加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.55g)。在同樣溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘，往其中再加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.10g)。攪拌10分鐘后，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理該反應(yīng)混合物，用二異丙醚提取。分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。通過柱層析(硅膠5g，洗脫劑，正己烷∶乙酸乙酸＝10∶1)純化殘余油，得呈黃色結(jié)晶的4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸甲酯(856.4mg)。mp116.0-117.0IR(Nujol)1718，1210，1155cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(6H，d，J＝6.7Hz)，2.64(3H，s)，3.19(1H，m)，3.48(3H，s)，6.64-6.79(5H，m)，6.91-7.04(5H，m)MS402(M+)制備例6-3)按類似于制備3-1)的方法制得下面化合物。4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp156.5-158.0℃IR(Nujol)3300，1595cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(6H，d，J＝6.7Hz)，1.55(1H，s)，2.63(3H，s)，3.48(1H，m)，4.45(2H，d，J＝4.7Hz)，6.62(1H，d，J＝0.6Hz)，6.68-6.77(4H，m)，6.90-7.07(5H，m)制備例6-4)在氮氣中，于20℃將氯化三(三苯基膦)釕(Ⅱ)(159mg)加到N-甲基嗎啉N-氧化物(971mg)和無水丙酮(20ml)中。于室溫攪拌20分鐘后，于氮氣中，在15℃，用8分鐘滴加4-(4-氟苯基)-2-異丙基-3-羥甲基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(776mg)無水丙酮(10ml)溶液。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物16小時，用厚硅膠板進(jìn)行過濾。用二異丙醚(60ml)洗滌該板。合并濾液和洗滌液，然后依次用3N鹽酸(40ml)，水(40ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠(10g)上進(jìn)行柱層析，用正己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物作洗脫劑。合并含主題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)得呈黃色結(jié)晶的4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛(723mg)。mp149.0-150.0℃IR(Nujol)1660，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(6H，d，J＝6.7Hz)，2.67(3H，s)，4.14(1H，m)，6.73(1H，s)，6.69-6.81(4H，m)，6.93-7.09(5H，m)，9.71(1H，s)制備6-5)按類似于制備例3-3)的方法制得下面化合物(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp114.5-118.0℃IR(Nujol)1680，1580，1125，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(6H，d，J＝6.7Hz)，2.65(3H，s)，3.43(1H，m)，5.91(1H，dd，J＝16.2，7.4Hz)，6.67-6.77(5H，m)，6.89-7.03(5H，m)，7.38(1H，d，J＝16.2Hz)，9.35(1H，d，J＝7.4Hz)制備例6-6)按類似于制備3-4)的方法，制得下面的化合物(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥-3-氧代庚-6-烯酸甲酯IR(Film)3430，1745，1715，1640，1225，755cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(6H，d，J＝6.7Hz)，2.35(1H，s)，2.38(1H，d，J＝.1Hz)，2.53(1H，d，J＝3.7Hz)，2.62(3H，s)，3.26(1H，m)，3.39(2H，s)，3.73(3H，s)，4.48(1H，m)，5.12(1H，dd，J＝15.9，6.0Hz)，6.44(1H，d，J＝15.9Hz)，6.61(1H，s)，6.67-6.98(9H，m)制備例7-1)于0℃攪拌下，用30分鐘往反-4-苯基-3-丁烯-2-酮(7.31g)，硝基甲烷(3.25ml)和無水乙腈(30ml)的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一-7-烯(3.81g)的無水乙腈(20ml)溶液中。于室溫攪拌1小時后，往其中再入一批硝基甲烷(7.0ml)，所得反應(yīng)混合物于同樣溫度下攪拌2小時。然后加入0.5N鹽酸(60ml)。分出有機(jī)相，用二異丙醚(50ml)提取水相。合并有機(jī)相和提取液，依次用10%碳酸氫鈉水溶液(30ml)，飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓蒸發(fā)。殘余物冷卻到-20℃產(chǎn)生結(jié)晶，用二異丙醚研制。收濾收集結(jié)晶得呈淺棕色結(jié)晶的1-硝基-2-苯基-4-戊酮(6.58g)。IR(Nujol)1715，1546，1450，1375，1365cm-1NMR(200MHZ，CDCl3，δ)2.12(3H，s)，2.91(2H，d，J＝7.0Hz)，4.01(1H，m)，4.53(1H，d，J＝7.6Hz)，4.67(1H，d，J＝7.0Hz)，7.19-7.38(5H，m)制備例7-2)于室溫將1-硝基-2-苯基-4-戊酮(5.71g)的乙醇(50ml)溶液加到氫氧化鈉(2.65g)的水(15ml)溶液中。在劇烈攪拌下，于10℃往該反應(yīng)混合物中2N硫酸(150ml)，該攪拌在室溫持續(xù)20分鐘。用氯仿(50ml)提取該反應(yīng)混合物2次。提取液依次用碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。濾出濃縮時析出的結(jié)晶，減壓濃縮濾液。殘余物通過柱層析(硅膠75g，洗脫劑/正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化所得殘余物，結(jié)果得到呈紅色油狀的4-氧代-2-苯基戊醇(1.91g)。IR(Film)2840，1720，1360，700cm-1NMR(200MHZ，CDCl3，δ)2.21(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝17.9，4.7Hz)，3.37(1H，dd，J＝17.9，8.8Hz)，4.23(1H，dd，J＝8.8，4.7Hz)，7.16-7.42(5H，m)，9.69(1H，s)制備例7-3)將4-氧代-2-苯基戊醇(1.72g)，N-氨基苯鄰二甲酰亞胺(1.58g)，催化量的對甲苯磺酸-水合物和無水乙醇的混合物回流5分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入肼-水合物(0.9ml)并再回流10分鐘。冷卻后，用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，然后過濾。減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于少量氯仿，然后通過厚硅膠板過濾。用乙醚洗滌該板。合并濾液洗滌液，然后減壓蒸發(fā)得呈白色結(jié)晶的1-氨基-2-甲基-4-苯基吡咯(1.60g)。mp130.5-131.5℃IR(Nujol)3350，1640，1600，760，730cm-1NMR(CDCl3，δ)2.26(3H，s)，4.56(2H，broads)，6.11(1H，dd，J＝2.1，0.9Hz)，6.96(1H，d，J＝0.9Hz)，7.14(1H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)制備例7-4)按與制備例2的類似方法制得下面化合物2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯mp96-102℃IR(Nujol)1720，1510，1235，1147cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(6H，d，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)，3.44(1H，m)，3.93(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，7.08-7.17(2H，m)，7.34-7.41(5H，m)，7.54-7.61(2H，m)制備例7-5)按與制備例3-1)的類似方法制得下面化合物2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp163.0-164.0℃IR(Nujol)3570，1603，1510，1223，980cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(6H，d，J＝7.3Hz)，1.55(1H，s)，2.55(3H，s)，3.62(1H，m)，4.61(2H，d，J＝5.6Hz)，6.61(1H，s)，7.13-7.22(2H，m)，7.32-7.41(5H，m)，7.62-7.70(2H，m)制備例7-6)按類似于制備例3-2)的方法制得下面化合物2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基-5-苯基-吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp133.0-134.0℃IR(Nujol)1685，1580，1530，1510，1240，1143cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20(6H，d，J＝7.2Hz)，2.61(3H，s)，3.69(1H，m)，6.73(1H，s)，7.10-7.22(2H，m)，7.40(5H，s)，7.45-7.55(2H，m)，10.13(1H，s)制備例7-7)按類似于制備例3-3)方法制得下面化合物(E)-3-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp160.0-164.0℃IR(Nujol)1675，1510，1223cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(6H，d，J＝7.3Hz)，2.59(3H，s)，3.70(1H，m)，5.44(1H，dd，J＝16.1，7.5Hz)，6.66(1H，s)，7.07-7.17(2H，m)，7.35-7.50(7H，m)，7.86(1H，d，J＝16.1Hz)，9.44(1H，d，J＝7.5Hz)制備例7-8)按類似于制備例3-4)的方法制得下面化合物(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥-3-氧代庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2940，1745，1715，1510，1250，755cm-1NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，2.37(1H，s)，2.40(1H，d，J＝1.9Hz)，2.51(1H，d，J＝3.9Hz)，2.57(3H，s)，3.41(2H，s)，3.48(1H，m)，3.75(3H，s)，4.51(1H，m)，4.98(1H，dd，J＝16.1，5.8Hz)，6.60(1H，s)，6.79(1H，d，J＝16.1Hz)，7.06-7.15(2H，m)，7.34-7.49(7H，m)制備例8往2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.00g)的四氫呋喃(20ml)冰冷卻溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.20g)。除去冰浴，于室溫攪拌該混合物2小時，然后蒸發(fā)。殘余物于硅膠(60g)柱上層析，用己烷-甲苯(2∶1，V/V)洗脫，得漿狀7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-羧酸乙酯(1.94g)。IR(Film)3000，1725，1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(6H，d，J＝7.1Hz)，3.37(1H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(1H，d，J＝4.7Hz)，6.95(1H，d，J＝4.7Hz)，7.07-7.19(2H，m)，7.55-7.66(2H，m)制備例9-1)于-60℃以下，用3分鐘，往7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.57g)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中加入丁基鋰(于己烷中的1.6M溶液，2.7ml)。該混合物于-78℃攪拌7分鐘，然后于同樣溫度下往其中加入碘甲烷(0.66g)的無水四氫呋喃(1ml)溶液。所得混合物于-78℃攪拌20分鐘，然后于10℃下往其中加入10%檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物，提取物用鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠(40g)柱上層析，用己烷-甲苯(3∶2，V/V)洗脫，得呈漿的2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.85g)。IR(Film)2980，1725，1605，1590，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，3.38(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，6.70(1H，d，J＝4.4Hz)，6.78(1H，d，J＝4.4Hz)，7.06-7.18(2H，m)，7.52-7.63(2H，m)制備例9-2)伴隨攪拌將1.6M正丁基鋰己烷(4.6ml)溶液加到-78℃的7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.70g)的無水四氫呋喃(THF)(14ml)溶液中。于-78℃攪拌該溶液15分鐘，然后加入碘乙烷(1.56g)。該混合物于-78℃攪拌15分鐘，然后于-20℃攪拌3小時。往其中加入10%檸檬酸水溶液(15ml)，用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌提取液，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠(70g)柱上層析，用正己烷-甲苯(3∶2，V/V)洗脫，得到呈油狀的7-乙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕-噠嗪-3-羧酸乙酯(1.01g)。IR(Film)3000，1725，1605，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，3.02(2H，q，J＝7.5Hz)，3.38(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，6.72(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07-7.22(2H，m)，7.53-7.61(2H，m)制備例9-3)按類似于制備例9-1)所述方法，將7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.70g)的無水四氫呋喃(14ml)溶液先于-78℃用正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，4.6ml)處理，然后于-20℃用烯丙基溴(1.21g)處理，從而得到呈油狀的7-烯丙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.76g)。IR(Film)3000，1725，1650，1610，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，3.37(1H，m)，3.77(2H，d，J＝6.7Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10-5.23(2H，m)，5.98-6.19(1H，m)，6.73(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.54-7.61(2H，m)制備例9-4)伴隨攪拌，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(5.9ml)加到-78℃的7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(3.50g)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中。于-78℃攪拌該混合物15分鐘，然后加入氯化鋅(1.29g)。于-78℃攪拌所得混合物15分鐘，然后用30分鐘將反應(yīng)溫度升至5℃。于5℃再攪拌該混合物1小時，然后加入氯化雙(三苯基膦)鈀(0.15g)和碘代苯(1.76g)。于室溫攪拌該混合物21小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)，通過硅藻土除去不溶物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。分開有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠(120g)柱上層析，用己烷-甲苯(2∶1，V/V)洗脫，得2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.0g)。mp118-120℃IR(Nujol)1710，1600，1585，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.42(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，6.94(1H，d，J＝4.5Hz)，7.08-7.63(8H，m)，8.04-8.09(2H，m)MS(m/z)402(M+)制備例9-5)伴隨攪拌，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(4.2ml)加到-78℃7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.50g)的四氫呋喃(15ml)溶液中。于-78℃往該混合物中加入二甲基二硫化物(0.70g)，于同一溫度下攪拌該混合物1.5小時。于0℃以下，往其中加入10%檸檬酸水溶液(4.5ml)，用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌該提取液，然后干燥，蒸發(fā)，結(jié)果得呈漿狀的2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲硫基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.39g)IR(Film)2980，2940，1725，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，2.48(3H，s)，3.37(1H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，6.84(1H，d，J＝4.6Hz)，6.97(1H，d，J＝4.6Hz)，7.02-7.17(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)制備例9-6)往7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.41g)無水四氫呋喃(25ml)冰冷卻溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.87g)。于室溫過夜攪拌該混合物，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，熱后干燥，蒸發(fā)。該殘余物在硅膠(60g)柱上層析，用己烷-甲苯(1∶1，V/V)洗脫，得到漿狀的7-溴-5-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.50g)。IR(Film)2980，1725，1605，1575，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，d，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(1H，m)，6.91(1H，s)，7.08-7.19(2H，m)，7.50-7.58(2H，m)制備例10伴隨攪拌，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(4.2ml)加到-78℃的7-溴-5-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.44g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中。該溶液于-78℃攪拌20分鐘，然后加10%檸檬酸水溶液。將反應(yīng)溫度升至室溫，用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌該提取液，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠(70g)柱上層析，用己烷-甲苯(2∶1，V/V)洗脫，得5-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.46g)。mp57-59℃IR(Nujol)1720，1610，1575，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，d，J＝6.2Hz)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2.9Hz)，7.05-7.16(2H，m)，7.46-7.58(2H，m)，7.68(1H，d，J＝2.9Hz)制備例11往2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(3.00g)和異丙基溴(1.29ml)于二氯甲烷(4ml)中的冰冷卻溶液中加入氯化鋁(1.47g)。室溫過夜攪拌該混合物，然后將其傾入水中。用二氯甲烷提取該混合物，提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用甲苯-正己烷(1∶1V/V)洗脫，結(jié)果得4，7-二異丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.58g)。mp60-63℃IR(Nujol)1730，1605，1590，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，3.38(1H，m)，3.58(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.5Hz)，6.79(1H，d，J＝4.5Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.53-7.61(2H，m)制備例12往2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.33g)和叔丁基氯(0.14g)的二氯甲烷(0.5ml)冰冷卻溶液中加入氯化鋁(0.16g)。室溫過夜攪拌該混合物，然后將其傾入冰水中。用乙酸乙酯提取該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該提取液，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-甲苯(2∶1V/V)洗脫，得呈油狀的7-叔丁基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.29g)。IR(Film)2980，1725，1605，1585，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，1.51(9H，s)，3.38(1H，m)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝4.5Hz)，6.76(1H，d，J＝4.5Hz)，7.07-7.19(2H，m)，7.55-7.62(2H，m)制備例13-1)將7-溴-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.36g)，2，3-二氫吡喃(0.63g)和對甲苯磺酸-水合物(0.04g)于無水四氫呋喃(14ml)中的溶液于室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋該溶液，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(10∶1V/V)洗脫，結(jié)果得7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-3-(四氫吡喃-2-基)羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.47g)。mp96-98℃IR(Nujol)1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52-1.80(12H，m)，3.45-3.77(3H，m)，4.15(1H，d，J＝11.1Hz)，4.50-4.60(1H，m)，4.71(1H，d，J＝11.1Hz)，6.81(1H，d，J＝4.7Hz)，6.90(1H，d，J＝4.7Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.59-7.66(2H，m)制備例13-2)于-78℃攪拌下，往7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-3-(四氫呋喃-2-基)-羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(3.43g)的無水THF(34ml)溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷(5.3ml)溶液。于-78℃攪拌該溶液30分鐘，然后加入氯碳酸甲酯(1.09g)的THF(1ml)溶液。于-30℃以下攪拌該溶液5小時，然后加入10%檸檬酸水溶液(6ml)。用乙酸乙酯提取該混合物，用鹽水洗滌該提取液，干燥，蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脫，得呈漿狀的2-(4-氟苯基)-4-異丙基-3-(四氫吡喃-2-基)-羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-羧酸甲酯(0.37g)。IR(Film)2960，1725，1610，1585，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52-1.77(12H，m)，3.47-3.76(3H，m)，3.90(3H，s)，4.22(1H，d，J＝11.1Hz)，4.57(1H，m)，4.77(1H，d，J＝11.1Hz)，6.76(1H，d，J＝4.9Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.52(1H，d，J＝4.9Hz)，7.66-7.73(2H，m)制備例13-3)于40℃將2-(4-氟苯基)-4-異丙基-3-(四氫吡喃-2-基)羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-羧酸甲酯的80%乙酸水溶液(7.2ml)攪拌8.5小時，然后蒸發(fā)。殘余物溶于乙醚中，用鹽水洗滌該溶液，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用甲苯-乙酸乙酯(5∶1V/V)洗脫，得2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-羧酸甲酯(0.17g)。mp162-164℃IR(Nujol)3300，1725，1605，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，1.58(1H，s)，3.76(1H，m)，3.90(3H，s)，4.62(2H，s)，6.77(1H，d，J＝5.0Hz)，7.11-7.21(2H，m)，7.53(1H，d，J＝5.0Hz)，7.69-7.77(2H，m)制備例14往2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.50g)的無水四氫呋喃(15ml)冰冷卻溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.48g)。除去冰浴，于室溫攪拌該混合物2小時，然后蒸發(fā)。殘余物在硅膠(60g)柱上層析，用甲苯-乙酸乙酯(20∶1，V/V)洗脫，得5，7-二氯-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.56g)。mp115-116℃IR(Nujol)3520，1605，1565，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-1.70(7H，m)，4.40-4.70(3H，m)，6.79(1H，s)，7.12-7.22(2H，m)，7.60-7.68(2H，m)下面的化合物實際上是按與制備例3-1)的同樣方法制得的。制備例15-1)7-溴-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp165.5-167.5℃IR(Nujol)3380，3250，1610，1585，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(1H，s)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.70(1H，m)，6.82(1H，d，J＝4.6Hz)，6.91(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12-7.26(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)制備例15-2)2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp157-158℃IR(Nujol)3350，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(1H，t，J＝4.8Hz)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，2.55(3H，s)，3.68(1H，m)，4.55(2H，d，J＝4.8Hz)，6.67(1H，d，J＝4.4Hz)，6.71(1H，d，J＝4.4Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.59-7.68(2H，m)制備例15-3)7-乙基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp155-156℃IR(Nujol)3400，3250，1610，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55(1H，s)，1.57(6H，d，J＝7.1Hz)，3.00(2H，q，J＝7.5Hz)，3.68(1H，m)，4.55(2H，d，J＝4.8Hz)，6.69(1H，d，J＝4.5Hz)，6.72(1H，d，J＝4.5Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.61-7.68(2H，m)制備例15-4)7-烯丙基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp142-143.5℃IR(Nujol)3380，1640，1610，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(1H，brs)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，3.61-3.77(3H，m)，4.55(2H，s)，5.09-5.22(2H，m)，5.99-6.19(1H，m)，6.69(1H，d，J＝4.5Hz)，6.73(1H，d，J＝4.5Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.61-7.68(2H，m)制備例15-5)2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp159-161℃IR(Nujol)3400，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.49(1H，brs)，1.59(6H，d，J＝7.1Hz)，3.73(1H，m)，4.59(2H，s)，6.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.12-8.10(10H，m)制備例15-6)2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-7-甲基硫吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp146-148℃IR(Nujol)3370，1610，1585，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(1H，brs)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，3.70(1H，m)，4.58(2H，s)，6.77(1H，d，J＝4.6Hz)，6.96(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.62-7.70(2H，m)制備例15-7)5-氯-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp148-151℃IR(Nujol)3350，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，brs)，3.80(1H，brs)，4.57(3H，brs)，6.80(1H，brs)，7.12-7.23(2H，m)，7.56-7.63(3H，m)制備例15-8)4，7-二異丙基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp130-131℃IR(Nujol)3400，1610，1585，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6.9Hz)，1.40(1H，s)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，3.45-3.75(2H，m)，4.56(2H，d，J＝4.8Hz)，6.68(1H，d，J＝4.6Hz)，6.71(1H，d，J＝4.6Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.61-7.68(2H，m)制備例15-9)7-叔丁基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp113-119℃IR(Nujol)3350，1605，1580，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，1.56(1H，s)，3.68(1H，m)，4.58(2H，d，J＝3.6Hz)，6.68(2H，s)，7.12-7.21(2H，m)，7.63-7.71(2H，m)下面的化合物實際上是按制備例3-2)的同樣方法制得的。制備例16-1)7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp121-122.5℃IR(Nujol)1675，1605，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，4.48(1H，m)，7.02(1H，d，J＝4.8Hz)，7.15-7.26(3H，m)，7.52-7.59(2H，m)，9.89(1H，s)制備例16-2)2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp80-83℃IR(Nujol)1680，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，4.54(1H，m)，6.81(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12(1H，d，J＝4.6Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.47-7.58(2H，m)，9.88(1H，s)制備例16-3)按類似于制備例6-4)所述方法，用溶于丙酮(30ml)中的N-甲基嗎啉N-氧化物(0.99g)和氯化三(三苯基膦)釕(Ⅱ)(0.16g)處理7-甲基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(0.66g)，結(jié)果得7-乙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛(0.58g)。mp61.5-63℃IR(Nujol)1670，1600，1575，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54(6H，d，J＝7.0Hz)，3.04(2H，q，J＝7.5Hz)，4.54(1H，m)，6.82(1H，d，J＝4.7Hz)，7.12-7.56(5H，m)，9.89(1H，s)下面的化合物實際上是按制備例3-2)的同樣方法制備的。制備例16-4)7-烯丙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛IR(Film)2980，1680，1600，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，3.79(2H，d，J＝6.7Hz)，4.53(1H，m)，5.14-5.25(2H，m)，5.98-6.18(1H，m)，6.82(1H，d，J＝4.7Hz)，7.12-7.22(3H，m)，7.48-7.56(2H，m)，9.89(1H，s)制備例16-5)2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp125-126℃IR(Nujol)1675，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.58(6H，d，J＝7.1Hz)，4.56(1H，m)，7.14-7.59(9H，m)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，9.93(1H，s)制備例16-6)2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基硫吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp63-66℃IR(Nujol)1665，1600，1570，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，2.56(3H，s)，4.51(1H，m)，6.96(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12-7.26(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，9.89(1H，s)MS(m/z)328(M+)制備例16-7)5-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp93-96℃IR(Nujol)1685，1600，1560，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.3Hz)，4.62(1H，m)，6.90(1H，d，J＝2.9Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.9Hz)，10.12(1H，s)制備例16-84，7-二異丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp114-116℃IR(Nujol)1680，1605，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，3.62(1H，m)，4.54(1H，m)，6.81(1H，d，J＝4.6Hz)，7.11-7.26(3H，m)，7.47-7.56(2H，m)，9.89(1H，s)制備例16-9)7-叔丁基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp121-123℃IR(Nujol)1680，1605，1575，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(9H，s)，1.53(6H，d，J＝7.0Hz)，4.53(1H，m)，6.80(1H，d，J＝4.7Hz)，7.10(1H，d，J＝4.7Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.49-7.57(2H，m)，9.92(1H，s)MS(m/z)338(M+)，323(base)制備例16-10)按類似于制備6-4)所述的方法，用N-甲基嗎啉N-氧化物(0.22g)和氯化三(三苯基膦)釕(Ⅱ)(0.036g)處理2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-羧酸甲酯(0.16g)，結(jié)果得2-(4-氟苯基)-3-甲?；?4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-羧酸甲酯(0.12g)。mp112-114℃IR(Nujol)1730，1690，1605，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.39(1H，m)，7.08(1H，d，J＝4.9Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.56-7.64(3H，m)，9.96(1H，s)制備例16-11)按類似于制備例5-2)所述的方法，用溶于二氯甲烷的重鉻酸吡啶鎓(3.00g)和4A分子篩(1.5g)處理5，7-二氯-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.41g)，結(jié)果得5，7-二氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛(1.17g)。mp146-148℃IR(Nujol)1680，1605，1560，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.2Hz)，4.59(1H，m)，6.90(1H，s)，7.11-7.23(2H，m)，7.44-7.55(2H，m)，10.10(1H，s)下面的化合物實際上是按制備例3-3)的方法制得的。制備例17-1)(E)-3-〔7-溴-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp130-133℃IR(Nujol)1680，1620，1600，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.65(1H，m)，6.02(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.95(2H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.40-7.53(3H，m)，9.52(1H，d，J＝7.6Hz)制備例17-2)(E)-3-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp112-114℃IR(Nujol)1680，1615，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，3.67(1H，m)，5.96(1H，dd，J＝7.7and16.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.4Hz)，6.86(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07-7.19(2H，m)，7.41-7.53(3H，m)，9.48(1H，d，J＝7.7Hz)制備例17-3)(E)-3-〔7-乙基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛IR(Film)3000，1685，1610，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56(6H，d，J＝7.2Hz)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，3.67(1H，m)，5.97(1H，dd，J＝7.7and16.1Hz)，6.74(1H，d，J＝4.5Hz)，6.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.08-7.53(5H，m)，9.49(1H，d，J＝7.7Hz)制備例17-4)(E)-3-〔7-烯丙基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp77-78℃IR(Nujol)1680，1620，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.67(1H，m)，3.76(2H，d，J＝6.7Hz)，5.12-5.24(2H，m)，5.92-6.18(2H，m)，6.74(1H，d，J＝4.5Hz)，6.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.08-7.18(2H，m)，7.42-7.53(3H，m)，9.49(1H，d，J＝7.7Hz)制備例17-5)(E)-3-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp182-183℃IR(Nujol)1675，1615，1600，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.59(6H，d，J＝7.0Hz)，3.71(1H，m)，6.02(1H，dd，J＝7.6and16.1Hz)，7.01(1H，d，J＝4.7Hz)，7.00-7.56(9H，m)，8.06(2H，d，J＝7.2Hz)，9.52(1H，d，J＝7.6Hz)制備例17-6)(E)-3-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基硫代吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp94-96℃IR(Nujol)1675，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.0Hz)，2.51(3H，s)，3.66(1H，m)，5.02(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.91(1H，d，J＝4.6Hz)，6.95(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14(2H，t，J＝8.6Hz)，7.43-7.52(3H，m)，9.51(1H，d，J＝7.6Hz)制備例17-7)(E)-3-〔5-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp114-115℃IR(Nujol)1680，1620，1605，1570，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.3Hz)，4.50(1H，m)，5.71(1H，m)，6.84(1H，d，J＝3.0Hz)，7.07-7.17(2H，m)，7.34-7.43(2H，m)，7.62(1H，m)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz)，9.50(1H，d，J＝7.5Hz)制備例17-8)(E)-3-〔4，7-二異丙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp126-128℃IR(Nujol)1675，1600，1585，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.50-3.74(2H，m)，5.97(1H，dd，J＝7.7and16.1Hz)，6.72(1H，d，J＝4.6Hz)，6.87(1H，d，J＝4.6Hz)，7.07-7.17(2H，m)，7.42-7.54(3H，m)，9.49(1H，d，J＝7.7Hz)制備例17-9)(E)-3-〔7-叔丁基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp177-180℃IR(Nujol)1685，1615，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.51(9H，s)，1.55(6H，d，J＝7.2Hz)，3.67(1H，m)，5.98(1H，dd，J＝7.7and16.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.6Hz)，6.84(1H，d，J＝4.6Hz)，7.08-7.23(2H，m)，7.43-7.57(3H，m)，9.50(1H，d，J＝7.7Hz)制備例17-10)(E)-3-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲氧羰基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp127-129℃IR(Nujol)1725，1670，1600，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，3.66(1H，m)，3.92(3H，s)，6.11(1H，dd，J＝7.5and16.3Hz)，6.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.08-7.18(2H，m)，7.49(1H，d，J＝16.3Hz)，7.52-7.58(3H，m)，9.57(1H，d，J＝7.5Hz)制備例17-11)(E)-3-〔5，7-二氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp131-133℃IR(Nujol)1680，1625，1605，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52(6H，d，J＝7.3Hz)，4.51(1H，m)，5.73(1H，m)，6.83(1H，s)，7.07-7.18(2H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.65(1H，m)，9.52(1H，d，J＝7.4Hz)下列化合物按與制備例3-4)基本相同的方法制得。制備例18-1)(E)-7-〔7-溴-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Nujol)3400，1645，1605，1550，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.70(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(2H，s)，3.48-3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，3.75(3H，s)，5.90-6.10(1H，m)，6.50-7.60(7H，m)制備例18-2)(E)-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯。IR(Film)3400，2950，1745，1710，1640，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.53-2.57(5H，m)，2.67(1H，d，J＝4.0Hz)，3.44(2H，s)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，4.59(1H，m)，5.28(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.4and16.1Hz)，6.65(2H，s)，7.06-7.15(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)制備例18-3)(E)-7-〔7-乙基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2980，1745，1715，1645，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.54-2.67(2H，m)，2.99(2H，q，J＝7.5Hz)，3.45(2H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.76(3H，s)，4.60(1H，m)，5.28(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.51-6.66(3H，m)，7.06-7.49(4H，m)制備例18-4)(E)-7-〔7-烯丙基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2970，1750，1720，1640，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.0Hz)，2.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.67(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(2H，s)，3.48-3.74(3H，m)，3.76(3H，s)，4.60(1H，m)，5.05-5.50(3H，m)，5.90-6.20(1H，m)，6.51(1H，d，J＝16.1Hz)，6.67(2H，s)，7.06-7.53(4H，m)制備例18-5)(E)-7-〔2-14-氟代苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2950，1745，1710，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.51(6H，d，J＝7.1Hz)，2.57(2H，d，J＝6.0Hz)，2.72(1H，d，J＝4.1Hz)，3.45(2H，s)，3.65(1H，m)，3.76(3H，s)，4.61(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝5.6and16.1Hz)，6.00(1H，dd，J＝1.5and16.1Hz)，6.81(1H，d，J＝4.6Hz)，7.06-7.53(8H，m)，8.06(2H，d，J＝7.3Hz)制備例18-6)(E)-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基硫代吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2970，1745，1710，1640，1605cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，2.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.74(1H，d，J＝4.1Hz)，3.47(2H，s)，3.61(1H，m)，3.76(3H，s)，4.60(1H，m)，5.32(1H，dd，J＝5.6and16.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.5and16.1Hz)，6.70(1H，d，J＝4.5Hz)，6.93(1H，d，J＝4.5Hz)，7.06-7.15(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)制備例18-7(E)-7-〔5-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯這個化合物的產(chǎn)品可通過下面反應(yīng)產(chǎn)品的簽定來證實，其中該產(chǎn)品用作原料。制備例18-8)(E)-7-〔4，7-二異丙基-2-(4-氧代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯。IR(Film)3400，2970，1745，1720，1645，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.56(2H，d，J＝5.9Hz)，2.65(1H，d，J＝4.0Hz)，3.45(2H，s)，3.46-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，4.60(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，6.65(2H，s)，7.06-7.49(4H，m)制備例18-9)(E)-7-〔7-叔丁基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2980，1750，1720，1645，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.2Hz)，1.50(9H，s)，2.57(2H，d，J＝6.0Hz)，2.66(1H，d，J＝4.1Hz)，3.45(2H，s)，3.50(1H，m)，3.76(3H，s)，4.60(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，6.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(2H，s)，7.06-7.46(4H，m)制備例18-10)(E)-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲氧羰基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2960，1720，1690，1605，1510cm-1制備例18-11)(E)-7-〔5，7-二氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基)-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2960，1745，1720，1640，1605，1550，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(6H，d，J＝7.0Hz)，2.46(2H，d，J＝6.0Hz)，2.66(1H，d，J＝3.9Hz)，3.42(2H，s)，3.75(3H，s)，4.20-4.60(2H，m)，5.15(1H，m)，6.70(1H，m)，6.76(1H，s)，7.07-7.16(2H，m)，7.39-7.47(2H，m)制備例19-1)將1.6M的正-丁基鋰己烷(211ml溶液滴加到-60℃以下的二異丙胺(48ml)無水THF(210ml)溶液中。在0℃和氮氣下將該混合物攪拌20分鐘(溶液A)。另一方面，用干冰-丙酮冷卻乙酸(S)-(-)-2-羥基-1，2，2-三苯基乙酯(47.0g)和無水THF(470ml)組成的懸浮液(溶液B)。將溶液A經(jīng)撓性管輸送到-65℃以下的攪拌的溶液B中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將由(E)-3-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-丙烯醛(46.27g)和無水二氯甲烷(360ml)組成的溶液滴加到-67℃以下的上述溶液中。在-70℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將氯化銨(23g)水(180ml)溶液加到低于室溫的該混合物中并將其攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)得(3S)-(E)-5-〔7-氟-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3-羥基戊烯-4-酸(S)-(-)-2-羥基-1，2，2-三苯基乙基酯，為非晶固體。IR(Film)3550，2990，1730，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(6H，d，J＝7.0Hz)，2.20-2.30(2H，m)，2.56(1H，brs)，2.83(1H，s)，3.51(1H，m)，4.35(1H，m)，5.24(1H，dd，J＝5.4and16.2Hz)，6.39(1H，d，J＝16.2Hz)，6.69(1H，d，J＝4.7Hz)，6.71(1H，s)，6.78(1H，d，J＝4.7Hz)，7.00-7.60(19H，m)按照HPLc分析，所需產(chǎn)品的(3S)-異構(gòu)體的非對映體過量(d.e.)為91%。制備例19-2)向由(3S)-(E)-5-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3-羥基戊烯-4-酸(S)-(-)-2羥基-1，2，2-三苯基乙酯(109.73g)和無水甲醇(11)組成的溶液中滴加3℃以下的28%甲醇鈉的甲醇(35ml)溶液。移去冰浴，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將乙酸(9.9ml)滴加到7℃以下的混合物中且在38℃以下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(1.2l)中。溶液用水(700ml×2)和鹽水(800ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用硅膠(800g)柱色譜分離，依次用己烷-異丙醚(2∶1，V/V)和己烷-乙酸乙酯(2∶1，V/V)洗脫，由后者的洗脫液得漿狀的(3S)-E-5-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3-羥基戊烯-4-酸甲酯(51.74g)。IR(Film)3450，2970，1730，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.32(1H，dd，J＝5.4and16.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝4.7and16.4Hz)，2.90-3.50(1H，brs)，3.58(1H，m)，3.70(3H，s)，4.53(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝5.6and16.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.5and16.2Hz)，6.71(1H，d，J＝4.8Hz)，6.79(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.42-7.5(2H，m)制備例19-3)在-70℃和氮氣下，將乙酸叔丁酯(67ml)滴加到由二異丙酰胺(77ml)、無水THF(340ml)和1.6M叔丁基鋰己烷(341ml)溶液組成的溶液而制備的二異丙酰胺鋰(LDA)溶液中。在-70℃下恒溫40分鐘后，向其中滴加由(3S)-(E)-5-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3-羥基戊烯-4-酸甲酯(51.67g)和無水THF(200ml)組成的溶液。在-70℃將該混合物攪拌10分鐘，在-20℃攪拌3小時然后在-30℃下攪拌2小時。將由氯化銨(38g)和水(400ml)組成的溶液滴加到-10℃以下的反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層并用異丙醚(300ml)稀釋之。用鹽水(800ml×3)洗滌溶液、干燥并蒸發(fā)溶劑得漿狀的(3S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸叔丁酯(74.45g)IR(Film)3450，2980，1740，1720，1635，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.55(2H，d，J＝5.6Hz)，2.88(1H，brs)，3.34(2H，s)，3.58(1H，m)，4.59(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝5.5and16.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝1.5and16.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.6Hz)，6.79(1H，d，J＝4.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.44-7.52(2H，m)制備例20-1)將N-溴琥珀酰亞胺(2.29g)滴加到冰冷卻的由2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.00g)和無水THF(20ml)組成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(9∶1，V/V)洗脫得5.7-二溴-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(3.05g)。mp82-85℃IR(Film)2990，1725，1605，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(1H，m)，6.99(1H，s)，7.07-7.19(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)MS(m/z)484(M+)制備例20-2)將1.6M的正丁基鋰己烷(1.34ml)溶液滴加到-60℃以下的由5，7-二溴-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.05g)和無水THF(4ml)組成的溶液中。將該混合物在-78℃下攪拌5分鐘，然后加入由甲基碘(0.39g)和無水THF(1ml)組成的溶液。將最終的反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時并用10%的檸檬酸水溶液中止反應(yīng)。用異丙醚萃取該混合物、干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜分離并用己烷-乙酸乙酯(20∶1，V/V)分離得油狀的5，7-二甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(0.11g)。IR(Film)2950，1725，1605，1585，1540，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，2.58(3H，s)，3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50(1H，s)，7.06-7.60(4H，m)制備例21在-78℃下用1.6M正丁基鋰己烷(5.44ml)溶液處理由7-溴-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(3.21g)和無水THF(20ml)組成的溶液15分鐘(溶液A)。在-20℃下，將由雙(2，6-二叔丁基苯酚)-4，4′-二硫化物(7.6g)和無水THF(15ml)組成的溶液滴加到氫化鈉在礦物油中的60%分散液，0.70g)的懸浮液中。在-20℃下攪拌15分鐘后，在-78℃下將該混合物滴加到攪拌的上述制備的溶液A中，在-20℃下將最終形成的反應(yīng)混合物攪拌2小時。將10%檸檬酸水溶液(18ml)加到10℃以下的混合物中并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜分離，用己烷-甲苯(1∶1，V/V)洗脫得7-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代)-2-(4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.24g)。mp109-112℃IR(Nujol)3630，1725，1610，1575，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(18H，s)，1.49(6H，d，J＝7.0Hz)，3.36(1H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，5.19(1H，s)，6.83(1H，d，J＝4.5Hz)，7.03-7.13(3H，m)，7.26(2H，s)，7.45-7.53(2H，m)MS(m/z)562(M+)制備例22-1)將乙酸酐(0.94ml)加到冰冷卻的由2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.42g)和無水吡啶(15ml)組成的溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋。用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌溶液。在減壓下濃縮有機(jī)層得3-乙酰氧基甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.54g)。mp103-104℃IR(Nujol)1735，1600，1580，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，2.05(3H，s)，3.64(1H，m)，4.97(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝1.4and4.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7and4.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.43-7.53(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.4and2.7Hz)制備例22-2)將磷酰氯(1.11ml)滴加到10℃以下的無水二甲基甲酰胺(DMF)(6ml)中并在5℃下將該溶液攪拌15分鐘。將由3-乙酰氧基甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪(1.30g)和無水DMF(7ml)組成的溶液滴加到10℃以下的上述制備的溶液中，將該反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘，將24%的氫氧化鈉水溶液(13ml)滴加到30℃以下的上述混合物中并在室溫下將該混合物劇烈攪拌30分鐘。用硅藻土過濾混合物中析出的沉淀并用甲苯洗滌濾餅。將濾液和洗滌液合并，分離有機(jī)層并用水洗滌、干燥和蒸發(fā)。將漿狀的殘余物在異丙基醚-己烷中結(jié)晶得2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-44異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-甲醛(1.06g)。mp140-142℃IR(Nujol)3500，1650，1600，1575，1530，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56(6H，d，J＝6.6Hz)，1.98(1H，brs)，3.77(1H，m)，4.63(2H，s)，6.81(1H，d，J＝5.0Hz)，7.13-7.26(2H，m)，7.53(1H，d，J＝5.0Hz)，7.63-7.73(2H，m)，10.40(1H，s)制備例22-3)在回流下，將由2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-甲醛(1.04g)、3-氨基巴豆酸甲酯(0.46g)、乙酰乙酸甲酯(0.46g)和異丙醇(10ml)組成的溶液攪拌10.5小時。將混合物冷卻到室溫。用過濾法收集析出的沉淀并用異丙醚洗滌得2，6-二甲基-4-〔2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-基〕-1，4-二羥基吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(1.35g)。mp251-254℃IR(Nujol)3320，1680，1650，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.44(6H，d，J＝7.0Hz)，2.17(6H，s)，3.36(6H，s)，3.67(1H，m)，4.28(2H，d，J＝4.0Hz)，4.94(1H，t，J＝4.0Hz)，5.54(1H，s)，6.43(1H，d，J＝4.4Hz)，6.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.34(2H，t，J＝8.9Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.6and8.9Hz)，8.84(1H，s)制備例23-1)按與制備例3-1)類似的方法制備5.7-二甲基-2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪。IR(Film)3420，2950，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52(6H，d，J＝7.3Hz)，1.56(1H，s)，2.48(3H，s)，2.59(3H，s)，4.07(1H，m)，4.58(2H，d，J＝5.2Hz)，6.47(1H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.59-7.66(2H，m)制備例23-2)按與制備例3-1)類似的方法制備7-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基硫代)-2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪。mp168-170℃IR(Nujol)3630，3480，1605，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(18H，s)，1.50(1H，brs)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.69(1H，m)，4.58(2H，s)，5.15(1H，s)，6.77(1H，d，J＝4.6Hz)，7.06(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，7.24(2H，s)，7.58(2H，dd，J＝5.4and8.7Hz)制備例24-1)按與制備例3-2)類似的方法制備5，7-二甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛。mp61-65℃IR(Film)2970，1680，1600，1580，1525，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.2Hz)，2.53(3H，s)，2.65(3H，s)，4.19(1H，m)，6.60(1H，s)，7.08-7.77(4H，m)，10.04(1H，s)制備例24-2)按與制備例3-2)類似的方法制備7-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基硫基)-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛IR(Film)3630，2950，1680，1600，1565cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(18H，s)，1.52(6H，d，J＝7.1Hz)，4.49(1H，m)，5.30(1H，s)，6.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.34(2H，s)，7.45-7.53(2H，m)，9.88(1H，s)制備例24-3)按與制備例6-4)相似的方法，用N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.10g)和氯化三(三苯基膦)釕(Ⅱ)(0.22g)處理2，6-二甲基-4-〔2-(氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-基〕-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(1.19g)得2，6-二甲基-〔2-(4-氟代苯基)-3-甲酰基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-基〕-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(0.89g)。mp232-234℃IR(Nujol)3350，1700，1680，1650，1620，1600，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.51(6H，d，J＝7.2Hz)，2.20(6H，s)，3.53(6H，s)，4.49(1H，m)，5.57(1H，brs)，5.68(1H，s)，6.79(1H，d，J＝4.7Hz)，7.05(1H，d，J＝4.7Hz)，7.17(2H，t，J＝8.7Hz)，7.40-7.47(2H，m)，9.87(1H，s)MS(m/z)505(M+)，446(base)制備例25-1)按與制備例3-3)類似的方法制備(E)-3-〔5，7-二甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛。mp113-118℃IR(Nujol)1675，1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7.3Hz)，2.51(3H，s)，2.61(3H，s)，4.10(1H，m)，5.46(1H，dd，J＝7.6and16.0Hz)，6.52(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.85(1H，d，J＝16.0Hz)，9.45(1H，d，J＝7.6Hz)制備例25-2)按與制備例3-3)類似的方法制備(E)-3-〔7-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基硫基)-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛。IR(Film)3650，2980，1680，1610，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(18H，s)，1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，3.64(1H，m)，5.22(1H，s)，6.01(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.89(1H，d，J＝4.6Hz)，7.01(1H，d，J＝4.6Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.28(2H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.46(1H，d，J＝16.2Hz)，9.51(1H，d，J＝7.6Hz)制備例25-3)按與制備例3-3)類似的方法制備(E)-3-〔7-(3，5-二羥甲氧羰基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-4-基)-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛。mp190-195℃IR(Nujol)3300，1725，1700，1675，1650，1600，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52(6H，d，J＝7.2Hz)，2.19(6H，s)，3.53(6H，s)，3.63(1H，m)，5.56(1H，brs)，5.65(1H，s)，5.93(1H，dd，J＝7.6and16.1Hz)，6.69(1H，d，J＝4.6Hz)，6.78(1H，d，J＝4.6Hz)，7.05-7.18(2H，m)，7.34-7.44(3H，m)，9.45(1H，d，J＝7.6Hz)MS(m/z)529(M+-2)，486(base)制備例26-1)按與制備例3-4)類似方法制備(E)-7-〔5，7-二甲基-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯。IR(Film)3430，2960，1740，1720，1640，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(6H，d，J＝7.2Hz)，2.41(2H，d，J＝4.9Hz)，2.49(3H，s)，2.52(1H，s)，2.57(3H，s)，3.41(2H，s)，3.75(3H，s)，3.86(1H，m)，4.53(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.45(1H，s)，6.75(1H，d，J＝16.0Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.38-7.45(2H，m)制備例26-2)按與制備例3-4)類似的方法制備(E)-7-〔7-(3，5-二甲氧基羰基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-4-基〕-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3350，2950，1740，1685，1640，1600，1550，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(6H，d，J＝7.1Hz)，2.20(6H，s)，2.30(2H，d，J＝5.4Hz)，2.63(1H，d，J＝4.0Hz)，3.44(2H，s)，3.51(6H，s)，3.65(1H，m)，3.75(3H，s)，4.57(1H，m)，5.28(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，5.55(1H，s)，5.63(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝4.4Hz)，6.60(1H，d，J＝4.4Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.33-7.40(2H，m)制備例27-1)按與制備例20-1)類似的方法，用N-溴琥珀酰亞胺(3.04g)處理由4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.65g)和無水THF(25ml)組成的溶液，得油狀的5，7-二溴-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(4.07g)。IR(Film)2990，1725，1610，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，3.20(1H，m)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，s)，7.08-7.35(4H，m)制備例27-2)按與制備例9-1)類似的方法，用正丁基鋰(1.6M己烷溶液，10.9ml)將5.7-二溴-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯鋰基化，隨后用甲基碘(1.35ml)甲基化，得油狀的5，7-二甲基-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.84g)。IR(Film)2990，1725，1600，1535cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.67(3H，s)，2.54(3H，s)，3.23(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.1Hz)，6.42(1H，s)，7.06-7.35(4H，m)MS(m/z)354(M+)制備例28-1)按與制備例8類似的方法，用N-溴琥珀酰亞胺將4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯-溴化得油狀的7-溴-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.94g)。IR(Film)2990，1725，1605，1585，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，4.00(6H，d，J＝6.8Hz)，3.31(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，6.39(1H，d，J＝4.5Hz)，6.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.08-7.49(4H，m)制備例28-2)按與制備例9-1)類似的方法將7-溴-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.92g)轉(zhuǎn)化成其7-甲基衍生物(0.87g)。IR(Film)2980，1720，1605，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.59(3H，s)，3.31(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，6.28(1H，d，J＝4.3Hz)，6.63(1H，d，J＝4.3Hz)，7.06-7.51(4H，m)MS(m/z)340(M+)制備例29按與制備例9-6)類似的方法，用N-氯琥珀酰亞胺(0.86g)將4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(2.00g)氯化得7-氯-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯(1.44g)。IR(Film)2970，1725，1605，1585，1540，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，3.30(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，6.34(1H，d，J＝4.6Hz)，6.78(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12-7.50(4H，m)按與制備例2基本相同的方法制得下列化合物制備例30-1)2-(4-氟代苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸甲酯mp87.5-89.5℃IR(Nujol)1715，1605，1585，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.58(3H，s)，3.60(3H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.07-7.19(2H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-2)4-乙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2970，1715，1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，q，J＝7.6Hz)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.08-7.17(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-3)4-環(huán)丙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸甲酯mp99-102℃IR(Nujol)1730，1605，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.15(4H，m)，2.24(1H，m)，3.64(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-4)4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2990，1720，1590，1575，1525NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(6H，d，J＝7.1Hz)，3.38(1H，m)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.41-7.58(5H，m)，7.79(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-5)2-(2，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2990，1725，1620，1600，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，3.45(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，6.84-7.01(4H，m)，7.39-7.50(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.2and2.7Hz)制備例30-6)2-(3，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2990，1720，1610，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(6H，d，J＝7.0Hz)，3.35(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.7and4.5Hz)，7.19-7.48(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-7)2-(2-氯代-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2980，1725，1605，1585，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(6H，d，J＝7.1Hz)，3.46(1H，m)，4.02(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.7and4.5Hz)，7.05(1H，ddd，J＝2.5，8.2and8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.5and8.3Hz)，7.39(1H，dd，J＝6.0and8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例30-8)2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-羧酸乙酯IR(Film)2990，1725，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(6H，d，J＝7.1Hz)，3.35(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.7and4.5Hz)，7.20(1H，t，J＝8.7Hz)，7.45(1H，ddd，J＝2.2，4.6and8.7Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.2and7.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)按與制備例3-1)基本相同的方法制備下列化合物制備例31-1)5，7-二甲基-4-〔4-氟代苯基)-3-羥甲基-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪IR(Film)3350，2970，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(1H，t，J＝5.4Hz)，1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，1.59(3H，s)，2.53(3H，s)，3.41(1H，m)，4.36(2H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，s)，7.11-7.33(4H，m)制備例31-2)4-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp121-123℃IR(Nujol)3360，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(1H，t，J＝5.2Hz)，1.42(6H，d，J＝6.7Hz)，2.58(3H，s)，3.46(1H，m)，4.49(2H，d，J＝5.2Hz)，6.05(1H，d，J＝4.2Hz)，6.55(1H，d，J＝4.2Hz)，7.11-7.50(4H，m)制備例31-3)7-氯-4-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp112-113℃IR(Nujol)3360，3270，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45(6H，d，J＝6.8Hz)，1.55(1H，brs)，3.49(1H，m)，4.50(2H，s)，6.11(1H，d，J＝4.4Hz)，6.70(1H，d，J＝4.4Hz)，7.14-7.50(4H，m)制備例31-4)2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp168-169℃IR(Nujol)3350，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56(1H，brs)，2.62(3H，s)，4.56(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.10-7.26(2H，m)，7.57-7.65(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-5)4-乙基-2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp179-180℃IR(Nujol)3400，1610，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，1.47(1H，t，J＝4.8Hz)，3.03(2H，q，J＝7.6Hz)，4.55(2H，d，J＝4.8Hz)，6.62(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-6)4-環(huán)丙基-2-(4-氟代苯基)-3-羥甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp192-193℃IR(Nujol)3350，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.15-1.21(4H，m)，1.58(1H，brs)，2.18(1H，m)，4.75(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-7)3-羥甲基-4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp147-148℃IR(Nujol)3350，1590，1570，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.46(1H，t，J＝4.0Hz)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，3.70(1H，m)，4.55(2H，d，J＝4.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.43-7.61(5H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-8)2-(2，4-二氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp144-147℃IR(Nujol)3450，1620，1600，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(1H，t，J＝5.2Hz)，1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.72(1H，m)，4.48(2H，d，J＝5.2Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.6and4.5Hz)，6.94-7.05(2H，m)，7.41-7.50(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)制備例31-9)2-(3，4-二氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp141-144℃IR(Nujol)3450，1600，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.49(1H，t，J＝4.5Hz)，1.57(6H，d，J＝7.1Hz)，3.69(1H，m)，4.55(2H，d，J＝4.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.24-7.58(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-10)2-(2-氯-4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp163-165℃IR(Nujol)3450，1600，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.46(1H，dd，J＝4.3and6.8Hz)，1.55and1.57(6H，2d，J＝7.1Hz)，3.71(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝6.8and12.0Hz)，4.52(1H，dd，J＝4.3and12.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.08-7.47(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例31-11)2-(3-氯-4-氟代苯基)-3-羥甲基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪mp163-166℃IR(Nujol)3370，1575，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(1H，t，J＝4.6Hz)，1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，3.69(1H，m)，4.54(2H，d，J＝4.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.24(1H，t，J＝8.7Hz)，7.55(1H，m)，7.71-7.75(2H，m)按與制備例3-2)基本相同的方法制備下列化合物制備例32-1)5，7-二甲基-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp58-60℃IR(Nujol)1680，1585，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.63(3H，s)，2.57(3H，s)，4.10(1H，m)，6.49(1H，s)，7.14-7.36(4H，m)，9.58(1H，s)制備例32-2)4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp121-124℃IR(Nujol)1670，1600，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(6H，d，J＝6.7Hz)，2.63(3H，s)，4.13(1H，m)，6.42(1H，d，J＝4.3Hz)，6.71(1H，d，J＝4.3Hz)，7.15-7.51(4H，m)，9.76(1H，s)制備例32-3)7-氯-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp126-128℃IR(Nujol)1675，1600，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38(6H，d，J＝6.8Hz)，4.11(1H，m)，6.48(1H，d，J＝4.7Hz)，6.84(1H，d，J＝4.7Hz)，7.18-7.50(4H，m)，9.79(1H，s)制備例32-4)2-(4-氟代苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp169-170℃IR(Nujol)1680，1605，1580，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，6.97-7.04(2H，m)，7.15-7.26(2H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝1.5and2.4Hz)，9.89(1H，s)制備例32-5)4-乙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp115-116℃IR(Nujol)1680，1600，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7.5Hz)，3.33(2H，q，J＝7.5Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.16-7.26(2H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝1.5and2.5Hz)，9.87(1H，s)制備例32-6)4-環(huán)丙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp135-136℃IR(Nujol)1675，1595，1565cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18-1.37(4H，m)，2.88-3.02(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.6and4.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.5and4.6Hz)，7.13-7.26(2H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，10.13(1H，s)制備例32-7)4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp78-79℃IR(Nujol)1670，1565cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，4.53(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝2.6and4.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.4and4.7Hz)，7.46-7.55(5H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.4and2.6Hz)，9.88(1H，s)制備例32-8)2-(2，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp69-73℃IR(Nujol)1680，1620，1600，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.57(6H，d，J＝7.1Hz)，4.44(1H，m)，6.88-7.09(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝1.4and4.6Hz)，7.44-7.56(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.4and2.6Hz)，10.03(1H，s)制備例32-9)2-(3，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp69-70℃IR(Nujol)1680，1570，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，d，J＝7.1Hz)，4.46(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.6and4.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.5and4.7Hz)，7.20-7.44(3H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.95(1H，s)制備例32-10)2-(2-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp86-88℃IR(Nujol)1685，1600，1575cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)，4.48(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.6and4.7Hz)，7.09-7.49(4H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.90(1H，s)制備例32-11)2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-甲醛mp74-77℃IR(Nujol)1680，1575，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，4.46(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.7and4.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.5and4.7Hz)，7.25(1H，t，J＝8.5Hz)，7.37(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.2and6.9Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)，9.95(1H，s)按與制備例3-3)基本相同的方法制備下列化合物制備例33-1)(E)-3-〔5，7-二甲基-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp108-112℃IR(Nujol)1670，1580，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(6H，d，J＝6.7Hz)，1.61(3H，s)，2.56(3H，s)，3.38(1H，m)，5.89(1H，dd，J＝5.6and16.2Hz)，6.43(1H，s)，7.12-7.35(5H，m)，9.31(1H，d，J＝5.6Hz)制備例33-2)(E)-3-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp110-112℃IR(Nujol)1770，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(6H，d，J＝6.7Hz)，2.61(3H，s)，3.42(1H，m)，5.92(1H，dd，J＝7.5and16.0Hz)，6.21(1H，d，J＝4.4Hz)，6.64(1H，d，J＝4.4Hz)，7.12-7.38(4H，m)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，9.42(1H，d，J＝7.5Hz)制備例33-3)(E)-3-〔7-氯-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp134-137℃IR(Nujol)1670，1575，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(6H，d，J＝6.7Hz)，3.41(1H，m)，5.94(1H，dd，J＝5.4and16.2Hz)，6.26(1H，d，J＝4.6Hz)，6.77(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14-7.40(4H，m)，7.44(1H，d，J＝16.2Hz)，9.45(1H，d，J＝5.4Hz)制備例33-4)(E)-3-〔2-(4-氟代苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp141-142℃IR(Nujol)1685，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.66(3H，s)，6.16(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.5and4.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.7and4.6Hz)，7.11-7.23(2H，m)，7.36(1H，d，J＝16.2Hz)，7.44-7.51(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)，9.47(1H，d，J＝7.6Hz)制備例33-5)(E)-3-〔4-乙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp118-120℃IR(Nujol)1680，1615，1600，1575，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7.6Hz)，3.07(2H，q，J＝7.6Hz)，6.04(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.79(1H，dd，J＝1.5and4.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.6and4.5Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.40(1H，d，J＝16.2Hz)，7.42-7.51(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.48(1H，d，J＝7.6Hz)制備例33-6)(E)-3-〔4-環(huán)丙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp147-150℃IR(Nujol)1675，1615，1565，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90-0.99(2H，m)，1.23-1.32(2H，m)，2.10-2.35(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝7.7and16.1Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.48(1H，d，J＝7.7Hz)制備例33-7)(E)-3-(4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp134-136℃IR(Nujol)1665，1620，1585，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)1.56(6H，d，J＝7.1Hz)，3.67(1H，m)，6.02(1H，dd，J＝7.7and16.2Hz)，6.86-6.92(2H，m)，7.44(5H，s)，7.44(1H，d，J＝16.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.0and4.2Hz)，9.48(1H，d，J＝7.7Hz)制備例33-8)(E)-3-〔2-(2，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp139-142℃IR(Nujol)1680，1625，1600，1580，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.59(1H，m)，5.88(1H，dd，J＝7.6and16.1Hz)，6.82-7.07(4H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)，9.50(1H，d，J＝7.6Hz)制備例33-9)(E)-3-〔2-(3，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp117-119℃IR(Nujol)1680，1620，1580，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.64(1H，m)，6.00(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.87-6.94(2H，m)，7.17-7.37(3H，m)，7.46(1H，d，J＝16.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7and2.4Hz)，9.53(1H，d，J＝7.6Hz)制備例33-10)(E)-3-〔2-(2-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp168-171℃IR(Nujol)1680，1620，1600，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54and1.57(6H，2d，J＝7.2Hz)，3.61(1H，m)，5.83(1H，dd，J＝7.6and16.1Hz)，6.87-6.94(2H，m)，7.07-7.47(4H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.6and2.5Hz)，9.45(1H，d，J＝7.6Hz)制備例33-11)(E)-3-〔2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕丙烯醛mp95-99℃IR(Nujol)1680，1620，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.55(6H，d，J＝7.1Hz)，3.64(1H，m)，6.02(1H，dd，J＝7.6and16.2Hz)，6.87-6.94(2H，m)，7.16-7.36(2H，m)，7.46(1H，d，J＝16.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.2and7.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5and2.5Hz)，9.53(1H，d，J＝7.6Hz)按與制備例3-4)基本相同的方法制備下列化合物制備例34-1)(E)-7-〔5，7-二甲基-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3500，2970，2940，1745，1715，1610，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.31(6H，d，J＝6.7Hz)，1.62(3H，s)，2.35-2.45(2H，m)，2.50(1H，s)，2.54(3H，s)，3.20(1H，m)，3.41(2H，s)，3.75(3H，s)，4.48(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz)，6.34(1H，s)，7.06-7.23(4H，m)制備例34-2)(E)-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3500，2990，1745，1720，1610，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.34(6H，d，J＝6.7Hz)，2.45(2H，d，J＝5.3Hz)，2.58(3H，s)，3.25(1H，m)，3.42(2H，s)，3.48(1H，d，J＝5.7Hz)，3.75(3H，s)，4.51(1H，m)，5.23(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.05(1H，d，J＝4.2Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，6.54(1H，d，J＝4.2Hz)，7.09-7.49(4H，m)制備例34-3)(E)-7-〔7-氯-4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3500，2990，1745，1720，1650，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.7Hz)，2.46(2H，d，J＝6.2Hz)，2.67(1H，d，J＝4.0Hz)，3.28(1H，m)，3.42(2H，s)，3.75(3H，s)，4.54(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝5.7Hzand16.0Hz)，6.11(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，6.69(1H，d，J＝4.5Hz)，7.09-7.36(4H，m)制備例34-4)(E)-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2970，1745，1720，1645，1605，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，2.69(2H，d，J＝6.0Hz)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(2H，s)，3.75(3H，s)，4.64(1H，m)，5.50(1H，dd，J＝6.0and16.1Hz)，6.41(1H，d，J＝16.1Hz)，6.55(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.08-7.17(2H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例34-5)(E)-7-〔4-乙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，1750，1715，1645，1605，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，d，J＝6.0Hz)，2.69(1H，d，J＝4.1Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.46(2H，s)，3.75(3H，s)，4.61(1H，m)，5.41(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例34-6)(E)-7-〔4-環(huán)丙基-2-(4-氟代苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Nujol)3350，1745，1715，1640，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.70-1.25(4H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.65(2H，d，J＝5.8Hz)，2.70-3.00(1H，brs)，3.47(2H，s)，3.75(3H，s)，4.50-4.80(1H，m)，5.52(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.57-7.69(8H，m)制備例34-7)(E)-5-羥基-7-(4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2950，1740，1715cm-1制備例34-8)(E)-7-〔2-(2，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2970，1745，1720，1645，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.49(2H，d，J＝6.0Hz)，2.61(1H，d，J＝4.0Hz)，3.44(2H，s)，3.48(1H，m)，3.76(3H，s)，4.56(1H，m)，5.31(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.84-7.02(3H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例34-9)(E)-7-〔2-(3，4-二氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3450，2970，1745，1720，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.51(2H，d，J＝6.0Hz)，2.79(1H，d，J＝4.1Hz)，3.46(2H，s)，3.57(1H，m)，3.76(3H，s)，4.62(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝5.5and16.1Hz)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.19-7.35(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例34-10)(E)-7-〔2-(2-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2960，1745，1715，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40-1.60(6H，broadsignal)，2.40-2.70(3H，m)，3.43(2H，s)，3.52(1H，m)，3.76(3H，s)，4.52(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.04-7.43(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)制備例34-11)(E)-7-〔2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3400，2980，1745，1720，1645，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60(2H，d，J＝6.0Hz)，2.80(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(2H，s)，3.57(1H，m)，3.75(3H，s)，4.63(1H，m)，5.35(1H，dd，J＝5.7and16.0Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.21(1H，t，J＝8.6Hz)，7.37(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.1and7.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實施例1-1)將1.0M二乙基甲氧基甲硼烷的四氫呋喃(0.98ml)溶液滴加到在-78℃和氮氣下攪拌的由(E)-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧代庚烯-6-酸甲酯(0.5ml)、無水四氫呋喃(2.0ml)和無水甲醇(0.5ml)組成的混合物中。在同一溫度下攪拌30分鐘后，加入硼氫化鈉(56mg)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，在0℃下用10%的含水檸檬酸(1ml)中止反應(yīng)并用異丙醚(30ml)萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶在甲醇(5ml)中并在減壓下蒸發(fā)，這一步驟再重復(fù)兩次以上。將殘余物在硅膠柱色譜上，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑純化。收集含標(biāo)題化合物的餾分并減壓濃縮得黃色晶體狀的(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯(124.2mg)。mp141.5-144℃IR(Nujol)3430，1720，1600，1575，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.26-1.54(8H，m)，2.45(2H，d，J＝5.5Hz)，3.24(1H，s)，3.52-3.67(2H，m)，3.73(3H，s)，4.14(1H，m)，4.40(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.3and16.1Hz)，6.67(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.39-7.47(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實施例1-2)在冰浴溫度下，將1N氫氧化鈉溶液(0.29ml)滴加到(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯(124mg)的甲醇(2ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在20～25℃下攪拌1小時，過濾并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶在蒸餾水(5ml)中并凍干得淡黃色粉末狀(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸鈉(120mg)。IR(Nujol)3370，1570，1505cm-1NMR(CD3OD，δ)1.30-1.70(8H，m)，2.22(1H，dd，J＝7.6and15.3Hz)，2.33(1H，dd，J＝5.0and15.3Hz)，3.66(1H，m)，3.89(1H，m)，4.29(1H，m)，5.46(1H，dd，J＝6.3and16.1Hz)，6.43(1H，dd，J＝1.2and16.1Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.4and4.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝1.4and2.7Hz)實施例1-3)按與實施例2-3)類似的方法制得下列化合物(±)-(E)-6-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)mp119-121℃(recrystallizedfromisopropylether)IR(Nujol)3460，1712，1257cm-1NMR(acetone-d6，δ)1.49(6H，d，J＝7.1Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.47(1H，broadd)，2.66(1H，dd，J＝4.6and17.4Hz)，3.68(1H，m)，4.24(1H，broads)，4.51(1H，broads)，5.20(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝6.4and16.1Hz)，6.63(1H，J＝16.1Hz)，6.76(1H，m)，6.86(1H，m)，7.22(2H，m)，7.55(2H，m)，7.71(1H，m)實施例2-1)按與實施例1-1)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯IR(Film)3420，2980，1740，1605，1585，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.50(8H，m)，2.30-2.53(2H，m)，3.16(1H，s)，3.26(1H，m)，3.62(1H，d，J＝2.6Hz)，3.73(3H，s)，4.08(1H，m)，4.34(1H，m)，5.28(1H，dd，J＝5.9and15.9Hz)，6.08(1H，dd，J＝1.5and4.2Hz)，6.46(1H，d，J＝15.9Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.7and4.2Hz)，7.06-7.39(4H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實施例2-2)按與實施例1-2)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸鈉IR(Nujol)3300，1570，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.03(1H，m)，1.27(6H，d，J＝6.7Hz)，1.41(1H，m)，1.78(1H，dd，J＝8.2and15.1Hz)，2.00(1H，dd，J＝3.8and15.1Hz)，3.25-3.50(2H，m)，4.08(1H，m)，4.98(1H，brs)，5.32(1H，dd，J＝5.4and15.9Hz)，5.99(1H，dd，J＝1.6and4.2Hz)，6.35(1H，d，J＝15.9Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.7and4.2Hz)，7.02(1H，brs)，7.23-7.50(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝1.6and2.7Hz)實施例2-3)在室溫下，將1N氫氧化鈉溶液(0.52ml)滴加到(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯(146.9mg)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并向其中加入1N鹽酸(0.69ml)。用乙醚萃取該混合物。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得漿狀的(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸。向由所得酸和無水四氫呋喃(1ml)組成的冷溶液中加入1-羥基苯并三唑(23mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(56mg)，將混合物在室溫下攪拌6小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。殘余物用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脫液在硅膠柱色譜上純化得黃色晶體狀(±)-(E)-6-〔2-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(60mg)。mp165.0-166.0℃(dec.)IR(Nujol)3390，1710，1600，1500cm-1NMR(acetone-d6，δ)1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.49-1.78(2H，m)，2.45(1H，ddd，J＝1.5，2.2and17.4Hz)，2.60(1H，dd，J＝4.6and17.4Hz)，3.35(1H，m)，4.21(1H，m)，4.44(1H，d，J＝3.1Hz)，5.12(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝6.6and15.9Hz)，6.10(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.2and15.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.28(2H，m)，7.48(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實施例3-1)按與實施例1-1)類似的方法制得(±)-赤蘚-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚烯-6-酸甲酯，產(chǎn)率為68.0%IR(Film)3450，2960，1735，1605，1580，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.3-1.6(2H，m)，1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.46(2H，d，J＝5.6Hz)，3.60(1H，m)，3.74(3H，s)，4.18(1H，m)，4.41(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝5.7and16.1Hz)，6.49(1H，dd，J＝1.4and16.1Hz)，6.70(1H，d，J＝4.6Hz)，6.79(1H，d，J＝4.6Hz)，7.05-7.14(2H，m)，7.44-7.52(2H，m)MS(m/z)460(M+)，301(base)實施例3-2)按與實施例1-2)類似的方法制得(±)-赤蘚-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟代苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚烯-6-酸鈉，產(chǎn)率為98.3%。IR(Nujol)3350，1570，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.5(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，1.82(1H，dd，J＝8.2and15.1Hz)，2.03(1H，dd，J＝3.9and15.1Hz)，3.5-3.8(2H，m)，4.15(1H，m)，5.05(1H，brs)，5.43(1H，dd，J＝5.3and16.1Hz)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.87(1H，d，J＝4.7Hz)，6.96(1H，d，J＝4.7Hz)，7.16(1H，brs)，7.23-7.33(2H，m)，7.49-7.60(2H，m)實施例4-1)按與實施例1-1)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯mp117.0-118.0℃IR(Nujol)3450，1720，1220cm-1NMR(CDCl3，δ)1.13-1.35(2H，m)，1.36(3H，d，J＝6.7Hz)，1.41(3H，d，J＝6.7Hz)，2.37(1H，s)，2.40(1H，d，J＝2.7Hz)，2.62(3H，s)，2.97(1H，s)，3.29(1H，m)，3.56(1H，d，J＝2.3Hz)，3.71(3H，s)，4.04(1H，m)，4.29(1H，m)，5.15(1H，dd，J＝16.0，6.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝16.0，1.1Hz)，6.61(1H，s)，6.64-6.98(9H，m)實施例4-2)按與實施例1-2)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸鈉。IR(Nujol)3400，1565，1223cm-1NMR(CD3OD，δ)1.15-1.57(2H，m)，1.37(6H，d，J＝6.7Hz)，2.14(1H，dd，J＝15.4，7.7Hz)，2.26(1H，dd，J＝15.4，4.6Hz)，2.58(3H，s)，3.42(1H，m)，3.74(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝12.8，6.4Hz)，5.25(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，6.55(1H，s)，6.62-6.97(9H，m)實施例4-3)按與實施例2-3)類似的方法制得下列化合物(±)-(E)-6-〔2-〔4-(4-氟代苯基)-2-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)。mp162.0-163.5℃(dec.)IR(Nujol)3450，1715，1260cm-1NMR(CD3COCD3，δ)1.38(3H，d，J＝6.7Hz)，1.39(3H，d，J＝6.7Hz)，1.51-1.66(2H，m)，2.43(2H，ddd，J＝17.4，3.9，1.5Hz)，2.61(2H，dd，J＝17.4，3.9Hz)，2.61(3H，s)，3.40(1H，m)，4.18(1H，m)，4.34(1H，d，J＝3.2Hz)，5.07(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝15.9，6.7Hz)，6.56(1H，dd，J＝15.9，1.1Hz)，6.64(1H，s)，6.73-7.01(9H，m)實施例5-1)按與實施例1-1)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸甲酯。mp141.0-144.0℃IR(Nujol)3500，1715，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13-1.40(2H，m)，1.15(6H，d，J＝7.1Hz)，2.19(1H，dd，J＝14.8，8.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝14.8，4.3Hz)，3.33(3H，s)，3.45(1H，m)，3.58(3H，s)，3.65(1H，m)，4.04(1H，m)，4.72(1H，d，J＝5.4Hz)，4.81(1H，d，J＝5.0Hz)，5.06(1H，dd，J＝16.1，5.2Hz)，6.65(1H，s)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.19-7.28(2H，m)，7.32-7.42(5H，m)，7.46-7.53(2H，m)實施例5-2)按與實施例1-2)類似的方法制得下列化合物(±)-赤蘚-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟代苯基)-4-異丙基-7-甲基-5-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚烯-6-酸鈉IR(Nujol)3400，1565cm-1NMR(CD3OD，δ)1.19(6H，d，J＝7.2Hz)，1.25-1.54(2H，m)，2.15(1H，dd，J＝15.4，7.7Hz)，2.28(1H，dd，J＝15.3，4.6Hz)，2.52(3H，s)，3.54(1H，m)，3.78(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝12.3，6.1Hz)，5.09(1H，dd，J＝16.1，5.8Hz)，6.55(1H，s)，6.75(1H，d，J＝16.1Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.37(5H，m)，7.45-7.52(2H，m)實施例6在100℃下將(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯(2.0g)和(S)-(-)-苯乙胺(2.8g)的混合物攪拌4小時，然后將反應(yīng)混合物冷至室溫。用乙酸乙酯稀釋后傾入稀鹽酸中。混合物用乙酸乙酯提取。提取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥后蒸發(fā)，得到糖漿狀物(2.55g)，在硅膠柱上進(jìn)行色譜分析。以甲苯/乙酸乙酯(1∶1，V/V)洗脫，得到N-(S)-(1-苯乙基)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-〔4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酰胺非對映體A(0.80g)，為糖漿狀。29D-28.6°(C＝1.0，CHCl3)IR(Film)3330，2990，2940，1640，1605，1540，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.43(6H，d，J＝7.0Hz)，1.22-1.56(2H，m)，2.22(2H，d，J＝6.3Hz)，3.34(3H，s)，3.67(1H，m)，3.84(1H，m)，4.15(1H，m)，4.72(1H，d，J＝4.7Hz)，4.88(1H，d，J＝4.5Hz)，4.94(1H，m)，5.42(1H，dd，J＝5.8，16.1Hz)，6.30(1H，d，J＝16.1Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.4，4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.10-7.30(7H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.4and2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)繼續(xù)以甲苯/乙酸乙酯(1∶2，V/V)洗脫，得到該化合物的非對映體B(0.83g)，為糖漿狀。29D-37.8°(C＝1.0，CHCl3)IR(Film)3330，2990，2940，1640，1605，1540，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.41(6H，d，J＝7.0Hz)，1.22-1.55(2H，m)，2.21(2H，d，J＝5.4Hz)，3.34(3H，s)，3.65(1H，m)，3.85(1H，m)，4.13(1H，m)，4.73(1H，d，J＝4.7Hz)，4.87(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，m)，5.41(1H，dd，J＝5.8，16.1Hz)，6.27(1H，d，J＝16.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.4，4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.10-7.30(7H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.4，2.7Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)實例7-1)將N-(S)-(1-苯乙基)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酰胺的非對映體(A)(0.68g)溶于含1NNaOH溶液(6.6ml)的乙醇(7ml)中，回流24小時。真空除去溶劑，將得到的殘渣與水(20ml)混合并用1N鹽酸(8.6ml)酸化。用乙酸乙酯提取得到的混合物，提取液以水洗滌2次，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸的非對映體A，為糖漿狀。將1-羥基苯并三唑(89ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.22g)加入非對映體A酸在四氫呋喃(5ml)中的冷溶液，在室液下攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并將此懸浮液用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥和蒸發(fā)，得到糖漿狀物。經(jīng)用硅膠色譜柱純化，以己烷/乙酸乙酯(1∶1，V/V)洗脫，得到(-)-(E)-6-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(0.44g)，為糖漿狀。29D-35.2°(C＝1.0，acetone)(86.9%eebyhighperformanceliquidchromatography(HPLC)analysis)IR(Film)3400，1720，1600，1505cm-1NMR(acetone-d6，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.55-1.95(2H，m)，2.47(1H，ddd，J＝1.5，3.8，17.4Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.6，17.4Hz)，3.68(1H，m)，4.25(1H，m)，4.43(1H，d，J＝3.1Hz)，5.18(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝6.5，16.1Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.1，16.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.17-7.26(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)實例7-2)將N-(S)-(1-苯乙基)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酰胺的非對映體(B)(0.51g)進(jìn)行水解，按實例6-1)所述方法將所得到的非對映體B酸內(nèi)酯化，得到(+)-(E)-6-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(0.37g)。29D+34.1°(C＝1.0，acetone)(89.0%eebyHPLCanalysis)IR(Film)3400，1720，1600，1505cm-1NMR(acetone-d6，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.55-1.95(2H，m)，2.47(1H，ddd，J＝1.5，3.8，17.4Hz)，2.66(1H，dd，J＝4.6，17.4Hz)，3.68(1H，m)，4.25(1H，m)，4.43(1H，d，J＝3.1Hz)，5.18(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝6.5，16.1Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.1，16.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.17-7.26(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)實例8-1)將1NNaOH溶液(0.33ml)滴加到(-)-(E)-6-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(0.13g)于乙醇(15ml)中的以冰冷卻的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。真空除去溶劑，殘渣溶于水，冷凍干燥后得到(-)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉(0.14g)，為黃色粉狀。27D-17.8°(C＝1.0，MeOH)IR(Nujol)3350，1570cm-1NMR(CD3OD，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.70(2H，m)，2.22(1H，dd，J＝7.6，15.3Hz)，2.33(1H，dd，J＝4.9，15.3Hz)，3.73(1H，m)，3.87(1H，m)，4.29(1H，m)，5.46(1H，dd，J＝6.2，16.1Hz)，6.42(1H，d，J＝16.1Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)實例8-2)按實例7-1)所述方法將(+)-(E)-6-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(0.13g)水解，得到(+)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉(0.14g)，為黃色粉狀。27D+16.6°(C＝1.0，MeOH)IR(Nujol)3350，1570cm-1NMR(CD3OD，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.70(2H，m)，2.22(1H，dd，J＝7.6，15.3Hz)，2.33(1H，dd，J＝4.9，15.3Hz)，3.73(1H，m)，3.87(1H，m)，4.29(1H，m)，5.46(1H，dd，J＝6.2，16.1Hz)，6.42(1H，d，J＝16.1Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)實例9將N-(S)-(1-苯基乙基)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酰胺溶于含1NNaOH溶液(8.7ml)的乙醇(9ml)中，回流6小時，真空除去溶劑，所得殘渣用水(20ml)混合并用1N鹽酸(11.3ml)酸化。所得之混合物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取液2次，以硫酸鎂干燥。濾出硫酸鎂，在濾液中加入(S)-(-)-1-苯乙胺(0.21g)。將此溶液在40℃以下蒸發(fā)，得到糖漿狀殘渣。殘渣在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(+)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙基銨(0.58g)。30D+15.8°(C＝1.0，MeOH)mp144-146℃IR(Nujol)3460，2650，2550，1630，1610，1565，1535，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.55(2H，m)，2.05(1H，dd，J＝7.9，15.0Hz)，2.19(1H，dd，J＝4.6，15.0Hz)，3.55-3.80(2H，m)，4.09-4.20(2H，m)，5.30(5H，brs)，5.44(1H，dd，J＝5.6，16.1Hz)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7，4.4Hz)，7.19-7.55(9H，m)，7.77(1H，dd，J＝1.5，2.7Hz)實例10在用冰冷卻的(+)-赤式-(E)-3，5-二氫基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸(S)-(-)-苯乙基銨(0.50g)于乙酸乙酯(5ml)/水(5ml)的乳液中滴加1N鹽酸(1.03g)。將此混合物劇烈攪拌后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌2次，干燥，在低于40℃的溫度下蒸發(fā)，得到糖漿狀殘渣。將殘渣溶于乙醇(5ml)，以冰冷卻此溶液，加入1NNaOH溶液(0.94ml)，蒸發(fā)。殘渣溶于水(10ml)，冷凍干燥，得到(+)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉(0.41g)。〔α〕28D+18.4°(C＝1.0，MeOH)(得率98.5%，HPLC分析)下述化合物基本上是按與實例1-1)相同方法得到的實例11-1)(±)-赤式-(E)-7-〔7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2970，1735，1605，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.60(8H，m)，2.20-2.40(2H，m)，3.59(3H，s)，3.60-4.20(3H，m)，4.20-5.40(2H，broadsignal)，5.44(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.92(1H，d，J＝4.6Hz)，7.03(1H，d，J＝4.6Hz)，7.23-7.58(4H，m)實例11-2)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3420，2950，1730，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，1.22-1.55(2H，m)，2.27(1H，d，J＝8.3and14.8Hz)，2.42(1H，dd，J＝4.6and14.8Hz)，2.46(3H，s)，3.59(3H，s)，3.65(1H，m)，3.80(1H，m)，4.12(1H，m)，4.74(1H，d，J＝5.5Hz)，4.86(1H，d，J＝4.7Hz)，5.39(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(2H，s)，7.20-7.29(2H，m)，7.49-7.57(2H，m)MS(m/z)440(M+)，422，404(base)實例11-3)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔7-乙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯基并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2990，1730，1610，15901515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，1.30-1.60(2H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.90(2H，q，J＝7.5Hz)，3.59(3H，s)，3.66(1H，m)，3.80(1H，m)，4.13(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，5.39(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(2H，s)，7.25(2H，t，J＝8.9Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.6and8.9Hz)實例11-4)(±)-赤式-(E)-7-〔7-烯丙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯基并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2960，1730，1640，1605，1580，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21-1.50(8H，m)，2.10-2.45(2H，m)，3.59(3H，s)，3.67(2H，d，J＝6.6Hz)，3.70-4.20(3H，m)，4.74(1H，d，J＝5.5Hz)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，5.08-5.20(2H，m)，5.39(1H，dd，J＝5.8and14.9Hz)，5.85-6.08(1H，m)，6.37(1H，d，J＝14.9Hz)，6.60-6.80(2H，m)，7.20-7.57(4H，m)實例11-5)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3430，2950，1730，1600，1580，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.60(2H，m)，1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，2.20-2.50(2H，m)，3.59(3H，s)，3.60-3.90(2H，m)，4.15(1H，m)，4.76(1H，d，J＝5.5Hz)，4.90(1H，d，J＝4.6Hz)，5.45(1H，dd，J＝5.7and16.2Hz)，6.40(1H，d，J＝16.2Hz)，6.93(1H，d，J＝4.7Hz)，7.22-7.63(8H，m)，8.08(2H，d，J＝7.4Hz)MS(m/z)502(M+)實例11-6)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲硫基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2980，2940，1735，1605，1580，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21-1.60(2H，m)，1.43(6H，d，J＝7.0Hz)，2.20-2.50(2H，m)，2.41(3H，s)，3.58(3H，s)，3.67(1H，m)，3.80(1H，m)，4.13(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.89(1H，d，J＝4.6Hz)，5.44(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，6.82(1H，d，J＝4.5Hz)，6.96(1H，d，J＝4.5Hz)，7.28(2H，t，J＝8.8Hz)，7.55(2H，dd，J＝5.6and8.8Hz)MS(m/z)472(M+)實例11-7)(±)-赤式-(E)-7-〔5-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3430，2960，1720，1605，1575，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.50(2H，m)，1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，2.15-2.45(2H，m)，3.58(3H，s)，3.65-4.20(3H，m)，4.73(1H，d，J＝5.4Hz)，4.88(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20-5.40(1H，broadsignal)，6.35-6.55(1H，broadsignal)，6.93(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23(2H，t，J＝9.0Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.86(1H，d，J＝3.0Hz)實例11-8)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥-7-〔4，7-二異丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3400，2970，1730，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，1.43(6H，d，J＝7.0Hz)，1.25-1.50(2H，m)，2.20-2.40(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.59(3H，s)，3.60-4.20(3H，m)，4.74(1H，d，J＝5.4Hz)，4.86(1H，d，J＝4.0Hz)，5.40(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，6.68(2H，s)，7.10-7.60(4H，m)實例11-9)(±)-赤式-(E)-7-〔7-叔丁基-2-(4-氟苯基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3400，1740，1610，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.41-1.60(17H，m)，2.20-2.50(2H，m)，3.59(3H，s)，3.60-4.20(3H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.88(1H，d，J＝4.7Hz)，5.40(1H，dd，J＝5.8and16.0Hz)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，6.60-6.70(2H，m)，7.20-7.60(4H，m)實例11-10)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲氧基羰基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯。NMR(CDCl3，δ)1.45-1.65(8H，m)，2.44-2.47(2H，m)，3.48(1H，brs)，3.62(1H，m)，3.73(3H，s)，3.89(1H，s)，3.90(3H，s)，4.18(1H，m)，4.43(1H，m);5.39(1H，dd，J＝5.4and16.1Hz)，6.58(1H，d，J＝16.1Hz)，6.71(1H，d，J＝4.8Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.49-7.59(3H，m)實例11-11)(±)-赤式-(E)-7-〔5，7-二氯-2-(4-氟苯基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2960，1730，1605，1570，1515cm-1NMR(CDCl3-D2O，δ)1.20-1.50(2H，m)，1.45(6H，d，J＝7.2Hz)，2.30-2.50(2H，m)，3.73(3H，s)，4.10-4.40(3H，m)，5.22(1H，m)，6.61(1H，m)，6.76(1H，s)，7.04-7.14(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)下述化合物是基本上按實例1-2)的方法制得的實例12-1)(±)-赤式-(E)-7-〔7-溴-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.25-1.70(8H，m)，2.10-2.40(2H，m)，3.60-4.40(3H，m)，5.48(1H，dd，J＝6.2and16.1Hz)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，6.83(1H，d，J＝4.6Hz)，6.88(1H，d，J＝4.6Hz)，7.18(2H，t，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.4and8.8Hz)實例12-2)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3350，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.50(2H，m)，1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，1.79(1H，dd，J＝8.2and15.0Hz)，2.01(1H，dd，J＝3.9and15.0Hz)，2.46(3H，s)，3.50-3.70(2H，m)，4.12(1H，m)，4.99(1H，brs)，5.38(1H，dd，J＝5.6and16.1Hz)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.68(2H，s)，7.20-7.40(3H，m)，7.48-7.55(2H，m)實例12-3)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔7-乙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(6H，d，J＝6.7Hz)，1.37-1.70(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.96(2H，q，J＝7.5Hz)，3.73(1H，m)，3.90(1H，m)，4.29(1H，m)，5.42(1H，dd，J＝6.3and16.1Hz)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.13(1H，d，J＝4.4Hz)，6.66(1H，d，J＝4.4Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝5.5and8.8Hz)實例12-4)(±)-赤式-(E)-7-〔7-烯丙基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.47-1.72(8H，m)，2.16-2.36(2H，m)，3.60-4.00(4H，m)，4.24-4.34(1H，m)，5.03-5.15(2H，m)，5.43(1H，dd，J＝6.3and16.0Hz)，5.97-6.14(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(1H，d，J＝4.4Hz)，6.68(1H，d，J＝4.4Hz)，7.11-7.55(4H，m)實例12-5)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3350，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.50(2H，m)，1.46(6H，d，J＝7.0Hz)，1.83(1H，dd，J＝8.1and15.2Hz)，2.04(1H，dd，J＝3.8and15.2Hz)，3.50-3.80(2H，m)，4.14(1H，m)，5.05(1H，brs)，5.44(1H，dd，J＝5.3and16.0Hz)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，6.91(1H，d，J＝4.6Hz)，7.23-7.62(9H，m)，8.07(2H，d，J＝7.4Hz)實例12-6)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲硫基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3300，1570，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.50(2H，m)，1.42(6H，d，J＝6.9Hz)，1.79(1H，dd，J＝8.3and15.0Hz)，2.02(1H，dd，J＝4.9and15.0Hz)，2.40(3H，s)，3.50-3.75(2H，m)，4.13(1H，m)，5.03(1H，brs)，5.43(1H，dd，J＝5.3and16.0Hz)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz)，6.81(1H，d，J＝4.5Hz)，6.95(1H，d，J＝4.5Hz)，7.28(2H，t，J＝8.8Hz)，7.30(1H，s)，7.54(2H，dd，J＝5.6and8.8Hz)實例12-7)(±)-赤式-(E)-7-〔5-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3400，1570，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95-1.45(2H，m)，1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，1.75(1H，dd，J＝7.9and15.3Hz)，1.97(1H，dd，J＝3.7and15.3Hz)，3.52(1H，m)，3.90-4.25(2H，m)，5.04(1H，brs)，5.20-5.40(1H，broadsignal)，6.35-6.55(1H，broadsignal)，6.92(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23(2H，t，J＝8.9Hz)，7.30(1H，brs)，7.43-7.51(2H，m)，7.85(1H，d，J＝3.0Hz)實例12-8)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4，7-二異丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.35(6H，d，J＝6.9Hz)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.30-1.70(2H，m)，2.10-2.40(2H，m)，3.51(1H，m)，3.72(1H，m)，3.91(1H，m)，4.30(1H，m)，5.42(1H，dd，J＝6.3and16.1Hz)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，6.62(1H，d，J＝4.4Hz)，6.66(1H，d，J＝4.4Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝5.5and8.8Hz)實例12-9)(±)-赤式-(E)-7-〔7-叔丁基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.46-1.71(17H，m)，2.17-2.36(2H，m)，3.60-4.38(3H，m)，5.42(1H，dd，J＝6.3and16.1Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，6.62(2H，s)，7.11-7.57(4H，m)實例12-10)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-7-甲氧羰基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.20-1.60(8H，m)，2.17-2.38(2H，m)，3.80(1H，m)，3.87(3H，s)，3.90(1H，m)，4.32(1H，m)，5.55(1H，dd，J＝5.9and16.2Hz)，6.51(1H，d，J＝16.2Hz)，6.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19(2H，t，J＝8.8Hz)，7.52-7.63(3H，m)實例12-11)(±)-赤式-(E)-7-〔5，7-二氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3300，1570，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.40(2H，m)，1.42(6H，d，J＝7.1Hz)，1.71(1H，dd，J＝8.1and14.9Hz)，1.97(1H，dd，J＝4.0and14.9Hz)，3.50(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，5.07(1H，brs)，5.30(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15.0Hz)，7.16(1H，s)，7.21-7.31(2H，m)，7.37(1H，brs)，7.46-7.54(2H，m)實例13-1)將1.0M二乙基甲氧基硼烷于THF(300ml)中的溶液加入以干冰/丙酮冷卻并攪拌的(5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸叔丁酯(75.38g)與干燥THF(300ml)和干燥甲醇(140ml)的混合溶液。在-72℃下將此混合物攪拌1小時。然后加入硼氫化鈉(14.25g)，將反應(yīng)混合物在低于一60℃的溫度下攪拌3.5小時。滴加檸檬酸-水合物(31.4g)于水(170ml)中的溶液，在低于室溫的溫度下攪拌15分鐘。加入水(500ml)后，用異丙醚(600ml)提取混合物。分出有機(jī)層，以水(800ml×2)和鹽水(800ml)洗滌，干燥、蒸發(fā)。殘渣溶于5倍甲醇，蒸發(fā)。殘渣用硅膠(600g)色譜柱純化，以己烷/乙酸乙酯(2∶1，V/V)洗脫，得到(3R，5R)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯，為糖漿狀。IR(Film)3430，2960，1725，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.60(2H，m)，1.39(9H，s)，1.43(6H，d，J＝7.2Hz)，2.17-2.40(2H，m)，3.57-4.15(3H，m)，4.30-5.10(2H，broadsignal)，5.45(1H，dd，J＝5.7and16.1Hz)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，6.89(1H，d，J＝4.7Hz)，6.98(1H，d，J＝4.7Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.50-7.58(2H，m)實例13-2)按類似于實例1-1)的方法制備(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔5，7-二甲基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-7-基〕庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3450，2950，1735，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.07-1.50(2H，m)，1.38(6H，d，J＝7.2Hz)，2.15-2.33(2H，m)，2.40(3H，s)，2.52(3H，s)，3.58(3H，s)，3.60-4.10(3H，m)，4.72(1H，d，J＝5.4Hz)，4.80(1H，d，J＝4.9Hz)，5.09(1H，dd，J＝5.0and16.4Hz)，6.52(1H，s)，6.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.21(2H，t，J＝8.8Hz)，7.46(2H，dd，J＝5.6and8.8Hz)實例13-3)按與制備例3-4)和實例1-1)相似的方法制備(±)-赤式-(E)-7-〔7-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。IR(Film)3650，3400，2980，1730，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20(18H，s)，1.20-1.45(2H，m)，1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，2.25-2.40(2H，m)，3.58(3H，s)，3.59-4.20(3H，m)，4.74(1H，d，J＝5.5Hz)，4.89(1H，d，J＝4.7Hz)，5.40(1H，dd，J＝5.5and16.2Hz)，6.37(1H，d，J＝16.2Hz)，6.87(1H，d，J＝4.6Hz)，6.94(2H，s)，7.13-7.39(5H，m)，8.61(1H，s)MS(m/z)662(M+，base)實例13-4)按類似于實例1-1)的方法制備(±)-赤式-(E)-7-〔7-(3，5-二甲氧基羰基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯。mp118-130℃(dec.)IR(Nujol)3360，1735，1690，1620，1600，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.40(2H，m)，1.40(6H，d，J＝7.1Hz)，2.17(6H，s)，2.18-2.45(2H，m)，3.36(6H，s)，3.59(3H，s)，3.60(1H，m)，3.80(1H，m)，4.11(1H，m)，4.73(1H，d，J＝5.4Hz)，4.85(1H，d，J＝4.6Hz)，5.38(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，5.54(1H，s)，6.30(1H，d，J＝16.1Hz)，6.40(1H，d，J＝4.3Hz)，6.59(1H，d，J＝4.3Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45(2H，dd，J＝5.6and8.8Hz)，8.85(1H，s)實例14-1)將1NNaOH溶液(256ml)滴加入用冰冷卻的(3R，5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯(64.51ml)于乙醇(550ml)中的溶液，室溫攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶液，殘渣溶于水(500ml)，用冰水冷卻。在此溶液中咖入1N鹽酸(258ml)，并用乙酸乙酯(900ml)提取。用水(800ml×2)和鹽水(800ml)洗滌提取液，以硫酸鎂干燥。過濾混合物并將(S)-(-)-1-苯基乙胺(15.54g)加入濾液。蒸發(fā)溶劑，得到結(jié)晶產(chǎn)品，用異丙醚(300ml)研磨，過濾收集。粗產(chǎn)品(52.68g)用乙酸乙酯(350ml)重結(jié)晶，得到(3R，5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙基銨(33.47g)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品[α]21D＝+12.7°(C＝1.03，methanol)mp144-144.5℃IR(Nujol)3450，3300，2750-2600，1630，1605，1560，1530，1510cm-1NMR(CD3OD，δ)1.35-1.70(2H，m)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)，2.23(1H，dd，J＝5.5and15.2Hz)，2.33(1H，dd，J＝5.1and15.2Hz)，3.74(1H，m)，3.85(1H，m)，4.25-4.46(2H，m)，5.47(1H，dd，J＝6.2and16.1Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.2and16.1Hz)，6.80(2H，s)，7.13-7.22(2H，m)，7.36-7.56(7H，m)實例14-2)按類似于實例1-2)的方法制備了(±)-赤式(E)-3，5-二羥基-7-〔5，7-二甲基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉。IR(Nujol)3300，1565，1510cm-1NMR(CD3OD，δ)1.23-1.58(2H，m)，1.45(6H，d，J＝7.2Hz)，2.17(1H，dd，J＝7.7and15.3Hz)，2.30(1H，dd，J＝4.7and15.3Hz)，2.43(3H，s)，2.55(3H，s)，3.84(1H，m)，4.00(1H，m)，4.24(1H，m)，5.12(1H，dd，J＝5.7and16.3Hz)，6.43(1H，s)，6.71(1H，d，J＝16.3Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)實例14-3)按類似實例1-2)的方法制備3(±)-赤式-(E)-7-〔7-(3，5-二叔丁基-4-羥苯硫基)-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉。IR(Nujol)3400，1570cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)1.20(18H，s)，1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，1.00-2.10(4H，m)，3.50-4.20(3H，m)，5.40(1H，dd，J＝5.5and16.0Hz)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，6.85(1H，d，J＝4.5Hz)，6.91(2H，s)，7.10-7.40(5H，m)實例14-4)按類似于實例1-2)的方法制備(±)-赤式-(E)-7-〔7-(3，5-二甲氧基羰基-2，6-二乙基-1，4-二氫噠嗪-4-基))-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3350，1680，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.55(2H，m)，1.39(6H，d，J＝7.0Hz)，1.77(1H，dd，J＝8.2and15.0Hz)，1.98(1H，dd，J＝3.7and15.0Hz)，2.17(6H，s)，3.35(3H，s)，3.37(3H，s)，3.50-3.80(2H，m)，4.13(1H，m)，4.98(1H，brs)，5.37(1H，dd，J＝5.4and16.0Hz)，5.53(1H，s)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz)，6.40(1H，d，J＝4.4Hz)，6.57(1H，d，J＝4.4Hz)，7.27(2H，t，J＝8.8Hz)，7.37-7.48(3H，m)，8.91(1H，s)實例15按類似于實例2-3)的方法將(3R，5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸(11.6g)(將其(S)-(-)-1-苯乙銨鹽用酸處理制得)用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(6.05g)和1-羥苯并三唑(1.76g)于THF(130ml)進(jìn)行內(nèi)酯化，得到(4R，6S)-(E)-6-〔2-(7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡喃并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(7.22g)mp157.5-158.0℃(dec.)[α]21D＝+7.4°(C＝1.01，acetone)IR(Nujol)3370，1710，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.1Hz)，1.50-1.83(2H，m)，1.90(1H，brs)，2.52-2.77(2H，m)，3.57(1H，m)，4.25(1H，m)，5.17(1H，m)，5.35(1H，dd，J＝6.1and16.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.1and16.0Hz)，6.74(1H，d，J＝4.8Hz)，6.80(1H，d，J＝4.8Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.43-7.50(2H，m)實例16在室溫下將(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉(0.30g)和10%鈀/碳(0.06g)于甲醇(6ml)的混合物氫水4小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘渣溶于水(5ml)，冷凍干燥，得到(±)-赤式-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚酸鈉(0.30g)。NMR(CD3OD，δ)1.35-1.55(4H，m)，1.52(6H，d，J＝7.0Hz)，1.79(1H，dd，J＝7.3and15.2Hz)，2.30(1H，dd，J＝5.3and15.2Hz)，2.43-2.82(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.95(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝1.4and4.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.8and4.4Hz)，7.17-7.26(2H，m)，7.43-7.56(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.4and2.8Hz)實例17將(+)-(E)-6-〔2-[2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(1.74g)和咪唑(1.8g)溶于干燥的DMF(18ml)中，加入叔丁基氯代二苯硅烷(2.76g)。在室溫下將溶液攪拌44小時，然后傾入冰水(100ml)。混合物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸發(fā)。殘渣用硅膠色譜柱分析，以己烷/乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脫，得到(+)-(E)-4-叔丁基二苯基硅氧基-6-〔2-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-乙烯基〕-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(2.64g)，為糖漿狀。IR(Film)2960，1745，1610，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07(9H，s)，1.26-1.59(8H，m)，2.37-2.65(2H，m)，3.56(1H，m)，4.21(1H，m)，5.18-5.34(2H，m)，6.49(1H，d，J＝14.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.2and4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.02(2H，t，J＝8.7Hz)，7.33-7.64(12H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.2and2.7Hz)實例18在低于10℃的溫度下將磷酰氯(1.04ml)滴加入干DMF(24ml)中，此溶液在室溫攪拌30分鐘，將(+)-(E)-4-叔丁基二苯基硅氧基-6-〔2-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(2.36g)于干DMF(12ml)中的溶液在低于10℃的溫度下滴加入上述溶液。所得的溶液在室溫下攪拌40分鐘，傾入飽和碳酸氫鈉溶液。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥。粗產(chǎn)品在硅膠色譜柱上純化，以己烷/乙酸乙酯(5∶1，V/V)洗脫，得到(+)-(E)-叔丁基二苯基硅氧基-6-〔2-〔2-(4-氟苯基)-7-甲?；?4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(2.13g)，為糖漿狀。IR(Film)2950，1740，1655，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07(9H，s)，1.45-1.61(8H，m)，2.38-2.64(2H，m)，3.59(1H，m)，4.26(1H，m)，5.27-5.42(2H，m)，6.55(1H，d，J＝14.9Hz)，6.80(1H，d，J＝4.9Hz)，7.02-7.64(15H，m)，10.43(1H，s)實例19將1.0M氟化叔丁銨于THF(9.5ml)中的溶液加入用冰冷卻的(+)-(E)-4-叔丁基二苯基硅氧基-6-〔2-〔2-(4-氟苯基)-7-甲?；?4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(2.10g)和乙酸(0.73ml)于干燥THF(10ml)中的溶液，室溫攪拌2小時，蒸發(fā)。殘渣溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用硅膠色譜柱純化，以甲苯/乙酸乙酯(1∶1，V/V)洗脫，得到(+)-(E)-6-〔2-〔2-(4-氟苯基)-7-甲酰基-4-異丙基吡咯并〕1，2-b〕噠嗪-3-基〕乙烯基〕-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(反式異構(gòu)體)(1.31g)，為糖漿狀。IR(Film)3400，1730，1640，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，1.50-1.90(2H，m)，1.96(1H，brs)，2.59-2.80(2H，m)，3.61(1H，m)，4.31(1H，m)，5.25(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.63(1H，d，J＝16.1Hz)，6.81(1H，d，J＝4.9Hz)，7.10-7.56(5H，m)，10.41(1H，s)[α]21D＝+6.5°(C＝1.0，acetone)實例20按類似于實例8-1)的方法制備(+)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-7-甲酰基-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3350，1650，1570，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.25(1H，m)，1.43(6H，d，J＝7.1Hz)，1.35-1.50(1H，m)，1.80(1H，dd，J＝8.2and15.0Hz)，2.01(1H，dd，J＝4.0and15.0Hz)，3.50-3.80(2H，m)，4.18(1H，m)，5.13(1H，brs)，5.54(1H，dd，J＝5.1and16.1Hz)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.99(1H，d，J＝4.9Hz)，7.30(2H，t，J＝8.9Hz)，7.34(1H，brs)，7.51(1H，d，J＝4.9Hz)，7.61(2H，d，J＝5.5and8.9Hz)，10.25(1H，s)[α]21D＝+8.5°(C＝1.0，methanol)實例21將(3R，5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基丁-3，5-二羥基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯基乙基銨(27.51g)溶于乙酸乙酯(280ml)和水(280ml)的混合物中，用冰冷卻。在混合物中加入1.0N鹽酸溶液(53ml)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘渣溶于乙醇(280ml)，在低于10℃的溫度下加入1.0NNaOH水溶液(48.4ml)，蒸發(fā)掉溶劑，殘渣溶于水(280ml)，冷凍干燥，得到(3R，5S)-(E)-7-〔7-氯-2-(4-氟苯基)-4-異苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉(22.89g)，為不定形固體。22D＝+15.7°(C＝1.00，methanol)IR(Nujol)3350，1570，1500cm-1NMR(CD3OD，δ)1.38-1.70(2H，m)，1.49(6H，d，J＝7.0Hz)，2.22(1H，dd，J＝7.6and15.2Hz)，2.34(1H，dd，J＝4.9and15.2Hz)，3.74(1H，m)，3.90(1H，m)，4.30(1H，m)，5.47(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.2and16.0Hz)，6.79(2H，s)，7.13-7.24(2H，m)，7.48-7.58(2H，m)下述化合物是以基本上按與實例1-1)相同的方法制備的。實例22-1)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔5，7-二甲基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯mp79-83℃IR(Nujol)3250，1730，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.10(1H，m)，1.29(6H，d，J＝6.7Hz)，1.30-1.45(1H，m)，1.52(3H，s)，2.14-2.36(2H，m)，2.45(3H，s)，3.29(1H，m)，3.59(3H，s)，3.65(1H，m)，4.01(1H，m)，4.68(1H，d，J＝5.4Hz)，4.75(1H，d，J＝4.6Hz)，5.30(1H，dd，J＝6.0and16.2Hz)，6.22(1H，d，J＝16.2Hz)，6.39(1H，s)，7.22-7.31(4H，m)實例22-2)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-〔4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯IR(Film)3400，2970，1730，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05-1.48(2H，m)，1.31(6H，d，J＝6.7Hz)，2.16-2.39(2H，m)，2.51(3H，s)，3.36(1H，m)，3.59(3H，s)，3.69(1H，m)，4.05(1H，m)，4.71(1H，d，J＝5.5Hz)，4.80(1H，d，J＝4.6Hz)，5.29(1H，dd，J＝6.0and16.0Hz)，5.95(1H，d，J＝4.2Hz)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，6.59(1H，d，J＝4.2Hz)，7.23-7.45(4H，m)實例22-3)(±)-赤式-(E)-7-〔7-氯-4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯IR(Film)3450，2970，1730，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.48(2H，m)，1.32(6H，d，J＝6.7Hz)，2.16-2.39(2H，m)，3.37(1H，m)，3.59(3H，s)，3.66(1H，m)，4.08(1H，m)，4.72(1H，d，J＝5.5Hz)，4.85(1H，d，J＝4.6Hz)，5.36(1H，dd，J＝5.7and16.0Hz)，6.09(1H，d，J＝4.6Hz)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.87(1H，d，J＝4.6Hz)，7.26-7.48(4H，m)實例22-4)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-庚-6-烯酸甲酯mp98℃IR(Nujol)3400，1730，1605，1590，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.42-1.59(2H，m)，2.25-2.43(2H，m)，2.52(3H，s)，3.59(3H，s)，3.87(1H，m)，4.16(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.89(1H，d，J＝4.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝6.0and16.1Hz)，6.23(1H，d，J＝16.1Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例22-5)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯mp101-104℃IR(Nujol)3425，1725，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24-1.55(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.23-2.45(2H，m)，2.94(2H，q，J＝7.5Hz)，3.59(3H，s)，3.82(1H，m)，4.14(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.87(1H，d，J＝4.6Hz)，5.47(1H，dd，J＝6.0and16.1Hz)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.65(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.4and8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例22-6)(±)-赤式-(E)-7-〔4-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯mp138-140℃IR(Nujol)3450，1720，1600，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.94-1.14(4H，m)，1.30-1.70(2H，m)，2.22-2.41(3H，m)，3.58(3H，s)，3.85(1H，m)，4.13(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.83(1H，d，J＝4.6Hz)，5.59(1H，dd，J＝6.0and16.1Hz)，6.41(1H，d，J＝16.1Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，7.52(2H，dd，J＝5.6and8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例22-7)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸甲酯NMR(DMSO-d6，δ)1.14-1.50(2H，m)，1.44(6H，d，J＝7.0Hz)，2.19-2.45(2H，m)，3.59(3H，s)，3.65-4.11(3H，m)，4.72(1H，d，J＝5.4Hz)，4.86(1H，d，J＝4.6Hz)，5.42(1H，dd，J＝5.8and16.1Hz)，6.33(1H，d，J＝16.1Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.4and4.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.44(5H，s)，7.77(1H，dd，J＝1.4and2.7Hz)實例22-8)(±)-赤式-(E)-7-〔2-(2-(2，4-二氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯mp127-131℃IR(Nujol)3350，1745，1620，1600，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-1.45(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，2.17-2.49(2H，m)，3.59(3H，s)，3.59(1H，m)，3.74(1H，m)，4.07(1H，m)，4.73(1H，d，J＝5.4Hz)，4.85(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，dd，J＝5.5and16.1Hz)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.13-7.60(3H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例22-9)(±)-赤式-(E)-7-(2-(3，4-二氟苯基)-4-異丙基吡咯并(1，2-b)噠嗪-3-基)-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯mp142-143℃IR(Nujol)3450，1720，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24-1.58(2H，m)，1.43(6H，d，J＝7.0Hz)，2.21-2.45(2H，m)，3.58(3H，s)，3.64(1H，m)，3.78(1H，m)，4.14(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.90(1H，d，J＝4.7Hz)，5.43(1H，dd，J＝5.6and16.1Hz)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.5and4.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7and4.2Hz)，7.33-7.60(3H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例22-10)(±)-赤式-(E)-7-〔2-〔2-氯-4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯IR(Film)3400，2950，1730，1600，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.40(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，2.20-2.40(2H，m)，3.59(3H，s)，3.55-3.80(2H，m)，4.05(1H，m)，4.72(1H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，d，J＝4.6Hz)，5.34(1H，dd，J＝5.5and16.2Hz)，6.30(1H，d，J＝16.2Hz)，6.76-6.90(2H，m)，7.30(1H，m)，7.48-7.58(2H，m)，7.80(1H，m)實例22-11)(±)-赤式-(E)-7-〔2-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸甲酯mp100-103℃IR(Nujol)3450，1720，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.60(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.4Hz)，2.21-2.45(2H，m)，3.58(3H，s)，3.63(1H，m)，3.77(1H，m)，4.15(1H，m)，4.75(1H，d，J＝5.4Hz)，4.91(1H，d，J＝4.5Hz)，5.44(1H，dd，J＝5.5and16.1Hz)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，6.75-6.89(2H，m)，7.40-7.49(2H，m)，7.68(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.5and2.6Hz)下述化合物是基本上按與實例1-2)相同的方法制備的實例23-1)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔5，7-二甲基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3350，1570cm-1NMR(CD3OD，δ)1.13-1.24(1H，m)，1.33(6H，d，J＝6.7Hz)，1.44-1.57(1H，m)，1.57(3H，s)，2.09-2.32(2H，m)，2.48(3H，s)，3.34(1H，m)，3.67(1H，m)，4.18(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝6.6and16.0Hz)，6.31(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，7.12-7.26(4H，m)實例23-2)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-7-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3400，1565cm-1NMR(CD3OD，δ)1.18-1.61(2H，m)，1.35(6H，d，J＝6.7Hz)，2.11-2.34(2H，m)，2.54(3H，s)，3.39(1H，m)，3.78(1H，m)，4.23(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝6.2and16.0Hz)，5.97(1H，d，J＝4.2Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.51(1H，d，J＝4.2Hz)，7.15-7.42(4H，m)實例23-3)(±)-赤式-(E)-7-〔7-氯-4-(4-氟苯基)-2-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉IR(Nujol)3400，1570cm-1NMR(CD3OD，δ)1.14-1.61(2H，m)，1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.11-2.31(2H，m)，3.41(1H，m)，3.75(1H，m)，4.24(1H，m)，5.39(1H，dd，J＝6.2and16.0Hz)，6.08(1H，d，J＝4.5Hz)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.69(1H，d，J＝4.5Hz)，7.17-7.43(4H，m)實例23-4)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔2-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.55-1.71(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.56(3H，s)，3.97(1H，m)，4.33(1H，m)，5.60(1H，dd，J＝6.7and16.1Hz)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.5and4.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7and4.2Hz)，7.19(2H，t，J＝8.8Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-5)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.74(2H，m)，2.18-2.37(2H，m)，3.00(2H，q，J＝7.2Hz)，3.93(1H，m)，4.30(1H，m)，5.51(1H，dd，J＝6.5and16.0Hz)，6.41(1H，d，J＝16.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.18(2H，t，J＝8.8Hz)，7.49-7.56(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-6)(±)-赤式-(E)-7-〔4-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)0.95-1.22(4H，m)，1.46-1.75(2H，m)，2.20-2.37(3H，m)，3.95(1H，m)，4.33(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝6.5and16.1Hz)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.5and4.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.7and4.3Hz)，7.18(2H，t，J＝8.8Hz)，7.47-7.54(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-7)(±)-赤式-(E)-3，5-二羥基-7-〔4-異丙基-2-苯基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.26-1.64(2H，m)，1.49(6H，d，J＝7.1Hz)，2.10-2.32(2H，m)，3.59-3.80(2H，m)，4.26(1H，m)，5.41(1H，dd，J＝6.4and16.1Hz)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.43(5H，s)，7.64(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-8)(±)-赤式-(E)-7-〔2-(2，4-二氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.24-1.60(2H，m)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.12-2.35(2H，m)，3.59-3.88(2H，m)，4.24(1H，m)，5.40(1H，dd，J＝6.1and16.1Hz)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，6.99-7.12(2H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-9)(±)-赤式-(E)-7-〔2-(3，4-二氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.40-1.71(2H，m)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.17-2.39(2H，m)，3.72(1H，m)，3.92(1H，m)，4.31(1H，m)，5.47(1H，dd，J＝6.1and16.1Hz)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.27-7.47(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-10)(±)-赤式-〔2-(2-氯-4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.18-1.50(2H，m)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.10-2.33(2H，m)，3.60-3.74(2H，m)，4.21(1H，m)，5.30-5.50(1H，broadsignal)，6.41(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.14-7.49(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)實例23-11)(±)-赤式-(E)-7-〔2-(3-氯-4-氟苯基)-4-異丙基吡咯并〔1，2-b〕噠嗪-3-基〕-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈉NMR(CD3OD，δ)1.39-1.71(2H，m)，1.48(6H，d，J＝7.1Hz)，2.17-2.40(2H，m)，3.58-3.98(2H，m)，4.32(1H，m)，5.47(1H，dd，J＝6.1and16.1Hz)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，6.72(1H，dd，J＝1.5and4.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.7and4.4Hz)，7.31(1H，t，J＝8.7Hz)，7.46(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1and7.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.5and2.7Hz)權(quán)利要求1.式的化合物或其藥物上可接受的鹽，式中R1和R2各為低級烷基、(低級)環(huán)烷基、(低級)環(huán)烷基(低級)烷基、芳基或取代芳基，R3和R4各為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳(低級)烷基、羧基、保護(hù)羧基、?；蚩捎羞m合取代物的含氮雜環(huán)基，Y為1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基，Z為下式的基團(tuán)式中R5為羧基或保護(hù)羧基，R8為氫或羥基保護(hù)的基團(tuán)。2.權(quán)利要求1的化合物中，其中R1和R2各為低級烷基，(低級)環(huán)烷基或可被鹵素、羥基、低級烷基、苯氧基、三鹵(低級)烷基和低級烷氧基取代的苯基，R3和R4各為氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級烷硫基，鹵素，可被鹵素、羥基、低級烷基、苯氧基、三鹵(低級)烷基和低級烷氧基取代的苯基，可被鹵素、羥基、低級烷基、苯氧基、三鹵(低級)烷基和低級烷氧基取代的芳硫基，羧基，低級烷氧羰基，低級烷?；蛉〈蛭慈〈?-4個氮原子的五元或六元雜單環(huán)基(還可被鹵素、羥基、低級烷基、苯氧基、三鹵(低級)烷基、低級烷氧基和低級烷氧羰基所取代)，R5為羧基，低級烷氧基或N-〔苯基(低級)烷基〕甲酰胺基，R8為氫或(低級烷基)二苯甲硅烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為低級烷基，環(huán)(C3-C7)烷基或可被鹵素取代的苯基，R2為低級烷基或可被鹵素取代的苯基，R3和R4各為氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級烷硫基，鹵素，可被羥基和低級烷基取代的苯基，可被羥基或低級烷基取代的芳硫基，低級烷氧基羰基，低級烷酰基或可被低級烷基和低級烷氧羰基取代的1，4-二氫吡啶基，R5為羧基，R8為氫。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為甲基，乙基，異丙基，環(huán)丙基或4-氟苯基，R2為異丙基，苯基，4-氟苯基，2，4-(或3，4-)二氟苯基或4-氟-2-(或3-)氯苯基，R3和R4各為氫，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，烯丙基，甲硫基，溴，氯，苯基，4-羥基-3，5-二叔丁基苯基，4-羥基-3，5-二叔丁基苯硫基，甲氧羰基，甲?；?，5-二甲基-2，6-雙(甲氧基羰基)-1，4-二氫吡啶-4-基。5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為低級烷基，R2為被鹵素取代的苯基R3和R4之一為氫，另一為鹵素Y為1，2-亞乙烯基，Z為下式的基團(tuán)6.式或其鹽的制備方法，其中R1和R2各為低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基(低級)烷基、芳基或取代芳基，R3和R4各為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳(低級)烷基、羧基、保護(hù)羧基、酰基或可有適合取代物的含氮雜環(huán)，Y為1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基，Z為下式的基團(tuán)式中R5為羧基或保護(hù)羧基，R8為氫或羥基保護(hù)基，該方法包括(a)還原式化合物或其鹽，得到式化合物或其鹽;或(b)將式化合物或其鹽進(jìn)行R5a上的羧基保護(hù)基消去反應(yīng)，得到式化合物或其鹽;或(c)將式的化合物或其鹽進(jìn)行關(guān)環(huán)，得到式化合物或其鹽;或(d)將式化合物或其鹽與芳(低級)烷基胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到式化合物或其鹽;或(e)將式化合物或其鹽進(jìn)行R5c上的N-〔芳(低級)烷基〕甲酰氨的水解，得到式化合物或其鹽，或(f)將式化合物或其鹽還原，得到式化合物或其鹽;或(g)將羥基保護(hù)基引入式化合物或其鹽，得到式化合物或其鹽，或(h)將式化合物與其鹽與Vilsmeier試劑反應(yīng)，得到式化合物或其鹽;或(i)將式化合物或其鹽水解，得到式化合物或其鹽，或(j)將式化合物或其鹽進(jìn)行羥基保護(hù)基消去反應(yīng)，得到式化合物或其鹽，以上各式中，R1、R2、R3、R4、Y和Z的定義如上，R3a和R4a中至少一個為氫，另一個是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳(低級)烷基、羧基、保護(hù)羧基、?；蚩捎泻线m取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán)，R3b和R4b中至少一個是?；?，另一個是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、鹵素、芳基、取代芳基、芳硫基、取代芳硫基、芳(低級)烷基、羧基、保護(hù)羧基、?；蚩捎泻线m取代基的含氮雜環(huán)基，R5為羧基或保護(hù)羧基，R5a為保護(hù)羧基，R5b為酯化羧基，R5c為N-〔芳(低級)烷基〕甲酰胺基，R8為羥基保護(hù)基。7.一種藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑。8.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體或賦形劑混合。9.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽用作藥劑。10.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽用作HMG-CoA還原酶抑制劑。11.使用權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽制備治療高膽固醇血和高脂血及其相關(guān)的疾病的藥劑。12.處理高膽固醇血和高脂血及其相關(guān)的疾病的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽施用于人類或動物。全文摘要本發(fā)明涉及具有以下通式的化合物及其可作藥用的鹽的制備方法，以及該化合物在治療高膽甾醇血及高脂血方面的應(yīng)用。文檔編號A61P43/00GK1056690SQ9110278公開日1991年12月4日申請日期1991年5月24日優(yōu)先權(quán)日1990年5月25日發(fā)明者松尾昌昭,真鍋孝司,奧村広之,松田博,藤井直明申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社