專利名稱：1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1.5-(苯并硫氮雜環(huán)庚烷)衍生物類及其醫(yī)藥上可接受的鹽的制備方法，它作為醫(yī)藥上的化合物是有用的，并通過下述結(jié)構(gòu)式表示
式中R1是低級烷基或低級烷氧基，R2是氫或低級鏈烷酰基，R3和R4的一個是低級烷基或鹵原子以及另一個是氫，以及R5和R6的每一個是低級烷基。
1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷(Ⅰ)及其醫(yī)藥上可接受的酸加成的鹽是具有優(yōu)異的降壓活性、大腦的血管舒張或冠狀血管擴(kuò)張活性和/或抑制血小板凝聚活性的有用的醫(yī)藥化合物，在化合物(Ⅰ)中，式中R2為氫原子時，也是一種藥物合成中的有用中間體。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的實(shí)施例中可以包括，在化合物中的R是低級烷基或低級烷氧基，R2是氫或低級鏈烷酰基，R3或R4中的一個是低級烷基或鹵原子，以及另一個是氫原子，以及R5和R6的每一個是低級烷基。
在上述提及的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物(Ⅰ)的實(shí)施例中，該低級烷基、低級烷氧基、以及低級鏈烷?；硎景?至6個碳原子的烷基，1至6個碳原子的烷氧基，以及1至6個碳原子的鏈烷?；?。
這些基團(tuán)的較佳實(shí)施例是1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基和2至5個碳原子的鏈烷酰基。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，可以通過如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
式中X為活性殘基，以及R1、R2、R3和R4如上述所規(guī)定，和如下結(jié)構(gòu)式表示的胺
式中R5和R6如上述所規(guī)定的或其鹽反應(yīng)制備，如有需要可轉(zhuǎn)變它成一種醫(yī)藥上可接受的它的鹽。
化合物(Ⅱ)和胺(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)可以在一種合適的溶劑中在堿的存在或不存在下進(jìn)行。在化合物(Ⅱ)中，由X表示的活性殘基的例子可以包括鹵素原子，諸如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基，以及取代的或非取代的苯基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基。同時，胺(Ⅲ)可以以游離狀態(tài)也可以以其鹽用于上述反應(yīng)。這些鹽的例子可以包括傳統(tǒng)的酸加成鹽，諸如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽等。作為堿，它們可以是合適的所提及的堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、叔胺等，以及化合物(Ⅲ)也可以用于此目的。本發(fā)明的反應(yīng)較佳地在一種合適的溶劑中(例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲酰基嗎啉、N-乙?；鶈徇?、二甲基亞砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、鏈烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯、甲苯等)在0℃和150℃溫度之間進(jìn)行。
由此得到的化合物(Ⅰ)可以容易地轉(zhuǎn)變成一種醫(yī)藥上可接受的酸加成的鹽，例如如果需要，通過用一種酸處理。這些醫(yī)藥上可接受的酸加成的鹽的例子，包括無機(jī)酸加成的鹽，諸如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等;以及有機(jī)酸加成的鹽，諸如草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽等。
由諫鮮齙謀痙⒚鞣從Φ姆椒ǎü捎靡恢中饣銜錚á潁┳魑鶚嘉錚蚩梢緣玫揭恢中饣銜錚á瘢?，悲d從Σ話樗娣⑸魏蔚耐庀饔謾 本發(fā)明的1，5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物類(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的酸加成的鹽，具有如上面提到的優(yōu)異的降壓活性、大腦的血管舒張或冠狀血管擴(kuò)張活性和/或抑制血小板凝聚的活性，以及可用于治療和預(yù)防腦的疾病，例如腦血管收縮、大腦局部貧血、大腦梗塞等，或心臟疾病，例如心絞痛、心肌梗塞等。同時，化合物(Ⅰ)中，當(dāng)化合物式中的R2是氫原子時，作為合成中間體也是有用的，由于該化合物通過?；饔每梢园鸦衔?Ⅰ)中的R2轉(zhuǎn)變成低級鏈烷酰基。
本發(fā)明的化合物(Ⅱ)可以通過由下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物
式中R1、R2、R3和R4如上述所規(guī)定的，它可以根據(jù)上述說明的方法得到，例如，在日本臨時專利公開號No.225174/1984中，與下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物
式中X是活性殘基以及X如上述所規(guī)定的，在合適的溶劑中(例如二甲基亞砜)在堿的存在下(例如堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物)反應(yīng)，如果需要，產(chǎn)物進(jìn)一步與低級脂肪酸的活性衍生物(例如酸酐、酰鹵化物)進(jìn)行縮合反應(yīng)。
同時，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)包括二種立體異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)或四種光學(xué)異構(gòu)體(即(
)-順式、(-)-順式、(
)-反式和(-)-反式異構(gòu)體)以及基于在分子中兩個不對稱碳原子的它們的混合物。
實(shí)施例1(1)在含有590毫克氫氧化鉀的50毫升的二甲基亞砜中溶解3.36克(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2.3-二氫1.5苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，該溶液于室溫下攪拌30分鐘。然后，向該溶液加入1.75克1-氯-2-甲磺?；跻彝橐约霸摶旌衔镉谑覝叵聰嚢?。反應(yīng)完全后，該混合物傾入到冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥以及然后蒸去溶劑。該殘留物溶解在乙醚后讓其靜置，通過過濾除去不溶的起始物料。該過濾液濃縮以除去溶劑。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿乙酸乙酯＝20∶1)，并從乙醇中重結(jié)晶，得到1.05克的)(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮和(
)-順-2-(4甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(甲磺?；?乙基]-8-氯-2，3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷)-4(5H)-酮混合物(9∶1)。
熔點(diǎn)125至128℃MS(m/e)365，363(M+-CH3SO2)(2)將1.03克上述產(chǎn)品溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，并向該溶液加入90毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，該混合物于室溫下攪拌62小時。進(jìn)一步地向該混合物加入180毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，以及該混合物于室溫下攪拌。反應(yīng)完全后，向該混合物加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，并干燥，然后在減壓下除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿∶乙醇＝95∶5)并從乙酸乙酯和正-己烷的混合溶劑中重結(jié)晶，得到687毫克(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)122至124℃(分解)。
實(shí)施例2(1)在含有1.77克氫氧化鉀的150毫升二甲基亞砜中溶解10.08克(+)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，以及該溶液于室溫下攪拌30分鐘。接著，向該溶液加入4.70克1-溴-2-氯乙烷，以及該混合物于室溫下攪拌。反應(yīng)完全后，將該混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸去溶劑。然后殘留物溶解在乙醚中并讓其靜置，沉淀的初始物料通過過濾除去。過濾液濃縮以除去大部份溶劑。將殘留物靜置并通過過濾以收集沉淀出來的結(jié)晶，得到594毫克粗產(chǎn)物。該過濾液采用硅膠色譜法(溶劑，氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)以及得到的粗產(chǎn)物和以上所得粗產(chǎn)物合并。它們從乙醇中重結(jié)晶得到7.94克(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。
熔點(diǎn)128至131℃IRνNujolmax(cm)3460，1660，1590.
MS(m/e)399，397(M+)(2)該產(chǎn)物在51%的二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反應(yīng)，以及用實(shí)施例1-(2)的相同方法制備得到(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4-(5H)-酮，熔點(diǎn)122至124℃(分解)實(shí)施例3.
向3毫升乙酸酐和2毫升乙酸的混合物中加入484毫克(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4-(5H)-酮，該混合物于110℃下攪拌。反應(yīng)完全后，混合物在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物溶解在甲苯中，在減壓下將它濃縮至干，得到535毫克(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，為油狀產(chǎn)物。
IRνliqmax(cm)1740，1680，1600，1580.
MS(m/e)439，441(M+)(2)上述產(chǎn)物在51%二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反應(yīng)，以及用實(shí)施例1-(2)的相同方法制備，得到(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。產(chǎn)物的馬來酸鹽
熔點(diǎn)159至160℃(從乙醇中重結(jié)晶)實(shí)施例4至9用實(shí)施例1至3相同的方法，通過處理相應(yīng)的起始物料，可以得到如下的化合物(4)(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-9-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。
高氯酸鹽1/4水合物熔點(diǎn)190至192℃(5)(
)-順-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-9-氯-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。
鹽酸鹽單水合物熔點(diǎn)140至143℃(6)(±)-順-2-(4-甲苯基)-3-羥基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，熔點(diǎn)142至143℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
(7)(±)-順-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮。
鹽酸鹽熔點(diǎn)184至186℃(從異丙醇和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶)該產(chǎn)品，當(dāng)從丙酮和異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶時，熔點(diǎn)為190至192℃，這樣，該產(chǎn)品具有結(jié)晶體多晶型現(xiàn)象的性質(zhì)。
產(chǎn)物的富馬酸鹽熔點(diǎn)196.5至198.5℃(分解)(從異丙醇重結(jié)晶)產(chǎn)物的馬來酸鹽熔點(diǎn)173.5至175.5℃(分解)(從乙醇重結(jié)晶)該產(chǎn)品，當(dāng)從甲醇中重結(jié)晶時，熔點(diǎn)為172.5至174℃，以及當(dāng)從水中重結(jié)晶時，得出的結(jié)晶的熔點(diǎn)為191.9℃，這樣，該產(chǎn)品具有結(jié)晶體多晶型現(xiàn)象的性質(zhì)。
產(chǎn)品的甲基磺酸鹽熔點(diǎn)124至128℃(從異丙醇重結(jié)晶)。
(8)(+)-順-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，馬來酸鹽熔點(diǎn)194至197℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)[α]20D+83.7°(C＝0.362，甲醇)產(chǎn)品的草酸鹽熔點(diǎn)179至180℃(從乙醇中重結(jié)晶)[α]20D＝88.2°(C＝0.288，甲醇)(9)(-)-順-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氫-1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷-4(5H)-酮，草酸鹽熔點(diǎn)179.5至181℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)[α]20D-83.8°(C＝0.333，甲醇)產(chǎn)品的馬來酸鹽熔點(diǎn)195至197.5℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)[α]20D-83.6°(C＝0.50，甲醇)產(chǎn)品的富馬酸鹽熔點(diǎn)210.5至212.5℃(分解)(從乙醇中重結(jié)晶)[α]-91.3°(C＝0.323，甲醇)產(chǎn)品的L-(
)-酒石酸鹽熔點(diǎn)140至143℃(從乙醇和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶)。
權(quán)利要求
1.一種由下述結(jié)構(gòu)式表示的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物類的制備方法
式中R1是低級烷基或低級烷氧基，R2是氫或低級鏈烷酰基，R3和R4的一個是低級烷基或鹵原子，以及另一個是氫，以及R5和R6的每一個是低級烷基或一種醫(yī)藥上可接受的它的酸加成的鹽，其特征在于包括將下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物
式中R1、R2、R3和R4如上述所規(guī)定的，以及X是活性殘基，和一種下述結(jié)構(gòu)式代表的胺化合物反應(yīng)
式中R5和R6如上述所規(guī)定的或其鹽，以及如果需要轉(zhuǎn)變它成一種醫(yī)藥上可接受的它的酸加成的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于在溶劑中在堿的存在或不存在下于0℃和150℃溫度之間進(jìn)行反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求2所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或叔胺。
4.如權(quán)利要求1所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于X表示的反應(yīng)殘基是鹵原子、烷基磺酰氧基、或取代的或非取代的苯基磺酰氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于所述胺的鹽是胺的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸或硝酸鹽。
6.如權(quán)利要求2所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的溶劑選自包括二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲?；鶈徇?、N-乙酰基嗎啉、二甲基亞砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、鏈烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯和甲苯。
7.如權(quán)利要求1所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的化合物，通過將下述結(jié)構(gòu)式代表的化合物
式中R1、R3和R4如在權(quán)利要求1中所規(guī)定的，和下述結(jié)構(gòu)式代表的化合物式中X是活性殘基與在權(quán)利要求1規(guī)定的X具有相同的意義，在溶劑中，在堿的存在下反應(yīng)，以及如果需要產(chǎn)物進(jìn)一步與低級脂肪酸的活性衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求7所述的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的低級脂肪酸的活性衍生物是酸酐或酰鹵化物。
全文摘要
一種由下述結(jié)構(gòu)式(I)表示的1.5-苯并硫氮雜環(huán)庚烷衍生物類的制備方法式中
文檔編號A61K31/554GK1031229SQ8810438
公開日1989年2月22日 申請日期1988年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月12日
發(fā)明者井上博純, 原田恒博, 長澤正明 申請人:田邊制藥株式會社