專利名稱：新型的噻吩衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的噻吩衍生物及其制備方法。更具體地說，它涉及如下結構式的新型的噻吩衍生物
式中R1、R2和R3為低級烷基，環(huán)A為取代的或非取代的苯基，X為-OCO-、-O-或-S-，m和n為0或1的整數(shù)，以及p和q為0、1或2的整數(shù)，或其鹽。
業(yè)已知道三甲波停馬來酸鹽“trimebutinemaleate”(化學名稱2-二甲氨基-2-苯基丁基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸馬來酸鹽)作為胃腸道能動性調(diào)節(jié)劑是有用的[參考Japan.J.PharmacolVol.34，PP177-181(1984)]。
由各種研究的結果，現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)噻吩衍生物(Ⅰ)或其鹽對胃腸道能動性具有強力的調(diào)節(jié)效果。
本發(fā)明的化合物的代表性例子包括結構式(Ⅰ)的那些化合物，式中R1、R2和R3為低級烷基，諸如甲基、乙基、丙基或丁基;環(huán)A為苯基、低級亞烷基二氧取代的苯基、具有1至3個選自包括低級烷基(諸如甲基、乙基、丙基、丁基)、低級烷硫基(諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基)、低級烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、苯基低級烷氧基(諸如芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基)、低級烷氧羰基(諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基)、鹵原子(諸如氟、氯、溴)、氨基和羥基的取代基的苯基;x為-OCO-，或-S-;m和n為0或1的整數(shù);以及p和q為0、1或2的整數(shù)。
它們當中，較佳的亞屬包括結構式(Ⅰ)中R1、R2和R3為甲基或乙基;環(huán)A為苯基、亞甲基二氧取代的苯基或具有1至3個選自包括甲基、正-丙基、叔-丁基、甲硫基、甲氧基、芐氧基、甲氧基羰基、氯、氨基和羥基的取代基的苯基;X為-OCO-、-O-或-S-;m和n為0或1的整數(shù);以及p和q為0、1或2的整數(shù)的化合物。
更佳的亞屬包括結構式(Ⅰ)中R1、R2和R3為甲基或乙基;環(huán)A為苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-芐氧基-3-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯基、3-甲氧基-2-正-丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基或-4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯基;X為-OCO-、-O-或-S-;m和n為0或1;以及p或q為0、1或2的那些化合物。
進一步地較佳的亞屬包括結構式(Ⅰ)中R1為乙基;R2和R3為甲基;環(huán)A為苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，X為-OCO-、-O-或-S-;n和m為0或1;以及p或q為0.1或2的那些化合物。
更進一步地較佳的亞屬包括結構式(Ⅰ)中R1為乙基、R2和R3為甲基、環(huán)A為3，4，5-三甲氧基苯基或4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，X為-OCO-、-O-或-S-;n和m為0，p為1或2以及q為0或1的那些化合物。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)由于其中包括不對稱的碳原子可以以光學異構體形式存在，所以本發(fā)明既包括此類旋光異構體又包括其外消旋(變)體。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)作為例子，可以通過以下結構式的胺化合物行烷基化方法(A)來制備
式中R1，環(huán)A、X、n、m、p和q如上述所規(guī)定。
在化合物(Ⅰ)中的X為-OCO-結構式基團時也可以通過方法(B)使以下結構式的氨基鏈烷醇化合物
式中R1、R2、R3、n、m和p如上述所規(guī)定的，和以下結構式的羧酸化合物縮合來制備
式中環(huán)A和q如上述所規(guī)定，或為其活性衍生物。
同樣地，在化合物(Ⅰ)中的X為-O-結構式基團時，可以通過方法(C)使氨基鏈烷醇化合物(Ⅲ)和以下結構式的化合物反應來制備
式中Y為反應殘基以及環(huán)A和q為如上述所規(guī)定的。
方法(A)胺化合物(Ⅱ)的烷基化可以通過使化合物(Ⅱ)和結構式為R-CHO的醛化合物(式中R為氯原子或一個比R2(或R3)的碳原子數(shù)更少一個碳原子的低級烷基)在還原劑的存在下進行反應來完成。該還原劑包括例如氰基硼氫鈉、氫化硼鈉、甲酸、甲酸鈉以及諸如此類。該反應較佳地在合適的溶劑中(例如鏈烷醇、乙腈)或不在溶劑中于-5℃至120℃溫度下進行。
胺化合物(Ⅱ)的烷基化也可以通過使化合物(Ⅱ)和低級烷基鹵化物(例如甲基碘、乙基碘)在一種酸接受體(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉)的存在下反應來進行。該反應較佳地在合適的溶劑中(例如二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯)，于0℃至90℃溫度下進行。
方法(B)氨基鏈烷醇化合物(Ⅲ)和羧酸化合物(Ⅳ)或其活性衍生物的縮合反應可以以常規(guī)的方法進行。例如，化合物(Ⅲ)和游離形式的羧酸化合物(Ⅳ)的縮合反應可以在脫水劑(諸如碳酰二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下，在一種溶劑中(如四氫呋喃、氯仿)中進行。該反應較佳地于-10℃至50℃溫度下進行。
化合物(Ⅲ)和羧酸化合物(Ⅳ)的活性衍生物的縮合反應在溶劑中既可以在也可以不在酸接體存在下進行。羧酸(Ⅳ)的活性衍生物的合適的例子包括相應的酸鹵化物(例如酸氯化物、酸溴化物)、酸酐、混合的酸酐(例如羧酸化合物(Ⅳ)和碳酸烷基酯的混合的酸酐)以及活潑的酯類(例如對-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、丁二酰亞胺酯、鄰苯二甲酰亞胺脂、苯并三唑酯)、酸接受體的合適的例子包括三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺)、吡啶、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀)以及堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)。該反應較佳地在合適的溶劑(例如四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯、N、N-二甲基甲酰胺)中于-20℃至100℃溫度下進行。
化合物(Ⅳ)的低級烷基酯(例如甲基酯)也可以作為化合物(Ⅳ)的活性衍生物使用。在這種情況下，該縮合反應較佳地在一種合適的溶劑中(例如甲苯、苯)在催化劑(例如堿金屬醇鹽)存在下于10℃至30℃溫度下進行。
方法(C)氨基鏈烷醇化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅴ)的反應可以在一種酸接受體存在下進行。在化合物(Ⅴ)中由Y所代表的反應殘基的例子包括鹵原子，諸如氯、溴或碘、烷基磺酰氧基例如甲基磺酰氧基和芳基磺酰氧基例如對一甲苯磺酰氧基。酸接受體的合適的例子包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)。堿金屬氧化物(例如氫化鈉)以及堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉)。該反應較佳地在一種合適的溶劑中(例如四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、甲苯)，于0℃至50℃溫度下進行。
當?shù)玫降幕衔?Ⅰ)其中環(huán)A為3，4，5-三(低級烷氧基)苯基的化合物(Ⅰ)時，如果需要，所述的化合物可以經(jīng)過脫烷基化反應給出其中環(huán)A為4-羥基-3，5-二(低級烷氧基)苯基的化合物(Ⅰ)。脫烷基化反應可以通過三烷氧基苯基化合物(Ⅰ)用甲苯硫酚、氫化鈉或六甲基磷酰三胺處理來進行。該反應較佳地在一適當?shù)娜軇?例如甲苯、二甲苯)中，于20℃至150℃溫度下進行。
當?shù)玫降幕衔?Ⅰ)是處于外消旋(變)體形式時，它可以通過傳統(tǒng)的方法解析為每一旋光異構體。作為例子，旋光拆開可以通過將化合物(Ⅰ)的外消旋(變)體和一種拆解試劑(例如光學活性的酒石酸、α-樟腦磺酸)，在一種溶劑(例如低級鏈烷醇)中反應，通過利用兩種非對映異構體鹽的不同溶解度分離出較少溶解的非對映異構體鹽的結晶，并進一步從母液分離出較多溶解的非對映異構體鹽。所得到的該非對映異構體鹽類可以轉變成所需的光學活性化合物(Ⅰ)，例如通過用堿處理(如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽)。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可被用作藥物，它既可以是處于游離形式又可以是處于其醫(yī)藥上可接受的鹽形式。醫(yī)藥上可接受的鹽包括無機酸加成的鹽類例如鹽酸化物、氫溴酸化物、硫酸鹽、磷酸鹽;以及有機酸加成的鹽類例如丁二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽。這些鹽可以容易地根據(jù)傳統(tǒng)的方法通過化合物(Ⅰ)用相應的酸處理來制備。
如前面所述，化合物(Ⅰ)及其鹽類對胃腸道的能動性方面具有強力調(diào)節(jié)作用，尤其是以在阻抑活動條件下對胃腸道的強興奮性作用為特征。此外，其中X為-OCO-或-S-的化合物(Ⅰ)，特征在于顯示對胃腸能動性的雙重效果，即在阻抑活動條件下對胃腸道的興奮性作用以及在活動過強狀態(tài)下對胃腸道的抑制作用。進一步地，化合物(Ⅰ)及其鹽類作為藥物同時具有低的毒性和高的安全性的特點。于是，化合物(Ⅰ)及其鹽類作為溫血動物包括人類的胃腸道能動性的調(diào)節(jié)劑是有用的。例如可以用作在慢性胃炎、過敏性腸綜合癥以及諸如此類疾病中，改善、治療和/或預防胃腸癥狀(如腹痛、惡心、腹脹)。
化合物(Ⅰ)及其鹽類可以是口服或胃腸外給藥(例如靜脈注射、肌肉注射，皮下注射)?；衔?Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽的劑量可以根據(jù)施用途徑、年令、體重、病人狀況、疾病輕重以及諸如此類而定，但通常約在0.001-50毫克/公斤/日。在口服的情況下，所述的劑量特別地在1至20毫克/公斤/日。
化合物(Ⅰ)及其鹽類可以處于藥物制劑形式被利用，它含有上述化合物并帶有或混合有適于口服或胃腸外施用的藥物賦形劑。藥物制劑可以為固體形狀諸如片劑、粒劑或膠囊;或為液體形狀諸如溶液、懸浮液或乳劑。它們可以進行滅菌和/或可以進一步含有輔助劑，諸如穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑。
本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)，例如，可以通過將如下結構式的化合物用一種酸例如鹽酸進行水解來制備
式中符號如上述所規(guī)定起始化合物(Ⅲ)例如，可以通過使如下結構的化合物以在化合物(Ⅱ)的烷基化中所描述的同樣的方法進行烷基化來制備
式中的符號如上述所規(guī)定。另外，化合物(Ⅲ)的結構式中P為1或2時，可以通過將如下結構式的化合物經(jīng)還原劑(例如氫化鋰鋁)處理來制備
式中R4為低級烷基、Y為0或1的整數(shù)，以及R1至R3，m和n為如上述所規(guī)定的。
進一步地，化合物(Ⅲ)的結構式中P為零時，可以通過使如下結構式的化合物和結構式為R1MgI(式中R1如上述所規(guī)定的)格利雅試劑反應來制備
式中符號如上述所規(guī)定的。當?shù)玫降钠鹗蓟衔?Ⅱ)或(Ⅲ)是處于外消旋混合物的形式時，如果需要，通過傳統(tǒng)的方法，它可以拆解成每一旋光異構體。
在整個說明書和權利要求書中，術語“低級烷基”、“低級烷氧基”以及“低級亞烷基”，被解釋為，相應地烷基應指具有1至4個碳原子的烷基、烷氧基應指具有1至4個碳原子的烷氧基以及亞烷基應指1至2個碳原子的亞烷基。
實驗例對被麻醉鼠的胃和結腸的能動性的效應(方法)雄鼠齡(11～18周令、體重310～460克)被禁食20小時，用氨基甲酸乙酯和α-氯醛糖(S.C)麻醉。剖腹后，將一個用于測量胃腸能性的力換能器與鼠的胃體和鄰近的結腸(離回音腸括約肌7至10厘米)聯(lián)結，以及把胃和結腸的能動性通過一個放大器記錄在記錄儀上。把溶解在生理食鹽溶液或懸浮在0.25%羧甲基纖維素溶液中的試驗化合物(劑量1毫克/公斤)注入股靜脈中。
試驗化合物的興奮性或阻抑性效果(E)，用與通過靜脈注射(10微克/公斤)的氨基甲酰甲基膽鹼氯化物(bethanecholcholride)產(chǎn)生的收縮值或通過靜脈注射(30微克/公斤)的鹽酸異丙(去甲)腎上腺素產(chǎn)生的松馳值相關的值來表達，上述所產(chǎn)生的收縮或松弛值相應地各取為1.0。于是，該試驗化合物對胃和結腸能動性的效應由以下提及的標準判定。
(標準)效應(E)判別E≥1.30++++1.30E＞0.70+++0.70E≥0.40++0.40E≥0.10+E＜0.10-(試驗化合物)用于實驗中的試驗化合物示于表1。
表1
其結果在表2和表3中示出。
表2化合物編號鼠結腸的興奮性效應1+++2+++3+++4++++5++++表3化合物編號鼠胃阻抑性效應興奮性效應1++++2+++++注化合物1和2產(chǎn)生雙相性應答，即松弛后面是收縮。
實施例1、
(1)將11.4克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-丁酸甲酯在50毫升四氫呋喃中的溶液滴加至在冰的冷卻下的1.6克氫化鋰鋁在50毫升四氫呋喃中的懸浮液。該混合物于室溫下攪拌2小時，依次地向該混合物加入1.6毫升水和1.6毫升15%的氫氧化鈉水溶液以及4.8毫升水。混合物經(jīng)攪拌后，濾去不溶物，濾液在減壓下濃縮以除去溶劑，殘留物在減壓下經(jīng)蒸餾得到9.1克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇為無色結晶，收率91%，熔點66-68℃。
m.p.66-68℃IRνNujolmax(cm-1)3400，3100NMR(CDCl3)δ0.82(3H，t)，2.94(2H，q)，2.16(6H，s)，2.81(1H，broad s)，3.68，3.94(2H，ABq，JAB＝10Hz)，6.7-7.2(3H，m)(2)將8克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇、4.85克三乙胺和催化量的二甲氨基吡啶溶解在10毫升的四氫呋喃中，在冰的冷卻下向該溶液分批加入11.1克三甲氧基苯甲酰氯。該混合物于室溫下攪拌16小時并在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物被溶解在稀鹽酸中，并用乙醚洗滌該溶液。該溶液用碳酸鉀堿化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌、干燥以及然后在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，正-己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到12.8克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，為無色的油，收率81.3%。
IRνfilmmax(cm-1)1720，1590MS(m/e)364(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.8-2.2(2H，m)，2.4(6H，s)，3.87，3.9(9H，ss)，4.73(2H，s)，6.9-7.05，7.18-7.4(3H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物
熔點164-165℃IRνNujolmax(cm-1)1720，1582產(chǎn)物的馬來酸鹽熔點107-109℃實施例2至10用在實施例1-(2)中描述的相同方法處理2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇和取代的苯甲酰氯(或取代的芐基碳酰氯)得到在下表4表示的化合物。
表4
實施例11
用在實施例1-(1)中描述的相同方法處理9.23克2-二乙氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯得到8.07克2-二乙氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇，為無色油。
IRνNujolmax(cm-1)3400MS(m/e)198(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.78(3H，t)，1.05(6H，t)，1.95(2H，q)，2.59(4H，q)，3.03(1H，s)，3.75(2H，s)，6.75-7.27(3H，m)(2)用在實施例1-(2)中相同的方法處理2.0克在上述(1)節(jié)中得到產(chǎn)物和2.24克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到2.35克2-二乙氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，為無色結晶，收率63.3%。
IRνfilmmax(cm-1)1715，1590MS(m/e)392(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t)，1.1(6H，t)，1.75-2.3(2H，m)，2.5-3.1(4H，m)，3.8-4.05(9H，m)，4.68(2H，s)，6.86-7.0(2H，m)，7.15-7.4(3H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物熔點125-127℃(從乙醇-乙醚中重結晶)實施例12.
(1)用在實施例1-(1)中描述的相同的方法處理0.88克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，得到0.49克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丙醇為無色結晶，熔點68-70℃
IRνNujolmax(cm-1)3050MS(m/e)185(M+)NMR(CDCl3)δ1.46(3H，s)，2.2(6H，s)，3.71(2H，dd，J＝10.5，18Hz)，6.85-7.33(3H，m)(2)用實施例1-(2)中描述的相同的方法處理2克在上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物和2.74克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到3.16克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)3，4，5-三甲氧基苯甲酸丙酯，為無色結晶，收率77.1%。
IRνKBrmax(cm-1)1708，1590Ms(m/e)379(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ1.52(3H，s)，2.33(6H，s)，3.8-4.0(9H，m)4.49(2H，s)，6.85-7.05(2H，m)，7.18-7.35(3H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物熔點132-135℃(從乙醇-乙醚中重結晶)。
實施例13(1)用實施例1-(1)中描述的相同方法處理7.1克2-二甲氨基-2-(3-噻吩基)丁酸乙酯，得到5.8克2-二甲氨基-2-(3-噻吩基)-1-丁醇，為一種油，收率98.9%。
IRνfilmmax(cm-1)3400MS(m/e)168(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.78(3H，t)，1.72-2.12(2H，m)，2.18(6H，s)，3.03(1H，broad s)，3.66，3.95(2H，ABq，JAB＝10Hz)，6.9-7.3(3H，m)(2)用實施例1-(2)中描述的相同方法處理2克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物和3.5克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到2.3克2-二甲氨基-2-(3-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，為一淺黃色油，收率59.2%。
IRνfilmmax1710MS(m/e)364(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.79(3H，t)，1.78-2.13(2H，m)，2.33(6H，s)，3.80，3.83(9H，ss)，4.68(2H，s)，6.98-7.28(5H，m)實施例14(1)將5.3克二甲胺在50毫升乙醚中的溶液冷卻至-15℃，并將12.5克2-氯乙酰(基)噻吩在60毫升乙醚中的溶液在低于-10℃溫度下滴加至上述溶液中。該混合物在此溫度下攪拌2天，用碳酸氫鈉水溶液堿化，然后用乙醚萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿∶乙醇＝20∶1)，得到10.5克2-二甲氨基乙?；?噻吩，為淺黃色油，收率80%。
IRνfilmmax(cm-1)1660Ms(m/e)169(M+)(2)將24.2克碘乙烷在100毫升乙醚中的溶液滴加至3.77克金屬鎂在200毫升乙醚中的懸浮液，該混合物于室溫下攪拌30分鐘。再將0.5克2-二甲氨基乙酰基噻吩在40毫升乙醚中的溶液于室溫和攪拌下滴加至上述混合物中，該混合物進一步于上述溫度下攪拌16小時。將10%的氯化銨水溶液加入至混合物中，并從中收集有機層。該有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過氧化鋁柱色譜法純化(溶劑，正-己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到6.3克1-二甲氨基甲基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，為淡黃色油，收率51%。
IRνfilmmax(cm-1)3400NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t)，1.72(2H，q)，2.12，(6H，s)，2.62(2H，s)，4.03-4.49(1H，broad)，6.65-7.15(3H，m)(3)用實施例1-(2)描述的相同方法處理1克在上述(2)節(jié)中得到的產(chǎn)物和1.73克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到1.43克1-二甲氨基-甲基-1-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丙酯，為淡黃色油，收率72.7%IRνfilmmax(cm-1)1750，1590NMR(CDCl3)δ0.75(3H，t)，2.12(6H，s)，2.1-3.0(4H，m)，3.83(9H，s)，6.40(2H，s)，6.85-7.30(3H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物熔點123-125℃(從二氯甲烷-二異丙基醚中重結晶)實施例15.
用實施例1-(2)描述的相同方法處理1.12克1-二甲氨基甲基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和1.61克3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酰氯，得到1.23克1-二甲氨基甲基-1-(2-噻吩基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酸丙酯，為無色油，收率51.9%。
IRνfilmmax(cm-1)1735，1590NMR(CDCl3)δ0.75(3H，t)，2.12(6H，s)，2.33(2H，q)，2.6-3.0(4H，m)，3.0(2H，s)，3.82(9H，s)，6.4(2H，s)，6.85-7.3(3H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物
熔點130℃(從二氯甲烷-二異丙基醚中重結晶)。
實施例16.
(1)將5.5克叔丁醇鉀在50毫升四氫呋喃中的懸浮液冷卻至-30℃，并將5.5克2-異氰基丁酸甲酯在10毫升四氫呋喃中的溶液于-30℃滴加至該懸浮液中。該混合物于上述的溫度下攪拌30分鐘，并向該混合物滴加入6.9克2-溴甲基噻吩在10毫升四氫呋喃中的溶液。該混合物于室溫下攪拌4小時，用乙酸調(diào)節(jié)至pH7，然后在減壓下濃縮以除去溶劑。把殘留物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中，并從中收集有機層。該有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物在減壓下經(jīng)蒸餾，得到7.7克2-異氰基-2-(2-噻吩基甲基)丁酸甲酯，為淡黃色油，收率79.7%沸點140℃/5毫米汞柱.
IRνfilmmax(cm-1)2100，1740(2)將7.7克上述產(chǎn)物在40毫升四氫呋喃中的溶液滴加至在冰冷卻下的2克氫化鋰鋁在20毫升四氫呋喃中的懸浮液，該混合物于室溫下攪拌過夜。依次向該混合物加入2毫升水、2毫升15%氫氧化鈉水溶液和2毫升水。混合物經(jīng)攪拌后，將混合物過濾，以及濾液在減壓下濃縮以除去溶劑，得到3.9克2-甲氨基-2-(2-噻吩甲基)-1-丁醇，為淡黃色油，收率56.7%IRνfilmmax(cm-1)3500(3)將1.3毫升35%甲醛水和1.2毫升甲酸加至上述(2)節(jié)中得到的2.2克產(chǎn)品中，該混合物于105℃下攪拌1小時，冷卻后，該混合物用碳酸鉀水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑，得到2克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基甲基)-1-丁醇，收率85.0%IRνfilmmax3400NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.38-1.72(2H，m)，2.38(6H，s)，2.64-3.07(1H，broad s)，2.90(2H，s)，3.37(2H，s)，6.67-7.08(3H，m)(4)將2克上述(3)節(jié)中得到的產(chǎn)物溶解在2.4毫升二甲基亞硯中，并向此溶液加入2.6克粉狀的氫氧化鉀。再向此混合物加入2克3，4，5-三甲氧基芐基氯，以及將混合物于室溫下攪拌1小時。該混合物在冰的冷卻下用10%鹽酸酸化，并用乙醚洗滌。水層用碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH10，并用乙醚萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿∶乙醇＝10∶1)，得到2.2克1-(3，4，5-三甲氧基芐氧基甲基)-1-(2-噻吩基甲基)-N，N-甲基丙胺，為淡黃色油，收率59.6%IRνfilmmax(cm-1)1590NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.34-1.66(2H，m)，2.39(6H，s)，2.85，3.20(2H，ABq，JAB＝14Hz)，3.30，3.45(2H，ABq，JAB＝9Hz)，3.78(9H，s)，4.37(2H，s)，6.48(2H，s)，6.6-7.1(3H，m)實施例17至29用實施例16-(4)描述的相同方法處理2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇和取代的芐基氯，得到下表5所示的化合物。
實施例30.
(1).將12毫升的15%氯化氫/甲醇溶液加至在冰冷卻下的2.3克1-乙基-3-(3，4，5-三甲基氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-丙胩，該混合物于室溫下攪拌3小時。使混合物于減壓下濃縮以除去溶劑，殘留物用碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)至pH10。該含水混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥然后濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，正-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.9克1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)丙胺，為無色油，收率84.9%IRνfilmmax(cm-1)3400，3300MS(m/e)367(M+)NMR(CDCl3)δ0.79(3H，t)，1.57(2H，s)，2.62-2.96(2H，m)，3.72(9H，s)，6.39(2H，s)，6.61-6.87，6.97-7.09(3H，m)(2)將3.9克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物溶解在30毫升乙腈中，并在冰的冷卻下向該溶液加入4.2毫升35%甲醛水和2.03克氫化硼鈉。該混合物用氯化氫/甲醇溶液調(diào)節(jié)至pH6，并于室溫下攪拌2小時。該混合物用稀鹽酸酸化，并攪拌15分鐘以分解過量的氫化硼鈉?；旌衔镉锰妓徕浰芤簤A化，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥和濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，正-己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到3.2克1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，為無色油，收率76.2%IRνfilmmax(cm-1)1590MS(m/e)395(M+)NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t)，1.86(2H，q)，2.13(6H，s)，2.0-2.35(2H，m)，2.65-3.15(2H，m)，3.75，3.77(9H，s，s)，6.62(2H，s)，6.7-7.4(3H，m)
產(chǎn)物的馬來酸鹽熔點118-119℃(從乙醇中重結晶)實施例31.
(1)用實施例30-(1)描述的相同的方法處理4.02克1-乙基-3-(4-甲基苯硫基)-1-(2-噻吩基)異胩，得到3.74克1-乙基-3-(4-甲基苯硫基)-1-(2-噻吩基)丙胺，為無色油，收率96.2%MS(m/e)291(M+)NMR(CDCl3)δ0.80(3H，t)，1.57(2H，s)，1.65-2.20(4H，m)，2.29(3H，s)，2.46-3.15(2H，m)，6.75-7.30(7H，m)(2)用實施30-(2)描述的相同方法處理3.7克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物，得到3.4克1-乙基-3-(4-甲基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，為無色油，收率84.2%MS(m/e)290(M+)NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t)，1.68-2.50(4H，m)，2.12(6H，s)，2.30(3H，s)，2.58-3.10(2H，m)，6.73-7.40(7H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物熔點157-158℃(從乙醇-乙醚中重結晶)。
實施例32.
(1)用實施例30-(1)中描述的相同方法處理7.15克3-(4-氯苯硫基)-1-乙基-1-(2-噻吩基)丙胩，得到6.61克3-(4-氯苯硫基)-1-乙基-1-(2-噻吩基)丙胺，為一油，收率95.4%MS(m/e)311(M+)NMR(CDCl3)δ0.80(3H，t)，1.55(2H，s)，1.60-2.20(4H，m)，2.54-3.10(2H，m)，6.70-7.34(7H，m)
(2)用實施例30-(2)中描述的相同方法處理6.61克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物，得到6.47克1-乙基-3-(4-氯苯硫基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，為無色油，收率89.8%IRνfilmmax(cm-1)1475MS(m/e)310(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t)，2.13(6H，s)，1.65-2.47(4H，m)，2.60-3.20(2H，m)，6.74-6.85(1H，m)，6.90-7.08(1H，m)，7.13-7.42(5H，m)產(chǎn)物的鹽酸化物無色結晶熔點174-175℃(從乙醇-乙醚中重結晶).
實施例33.
用實施例30-(1)和(2)所述的相同方法處理1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩基)丙胩，得到2.45克1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，收率71%NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.80-2.65(4H，m)，2.20(6H，s)，3.76(3H，s)，3.82(6H，s)，3.75-4.25(2H，m)，6.12(2H，s)，6.84-7.10(2H，m)，7.15-7.30(1H，m)產(chǎn)物的馬來酸鹽熔點125-126℃(從乙醇中重結晶)實施例34.
將0.66克(63.5%油分散體)氫化鈉在冰冷卻下加至2.2克甲苯硫酚在40毫升甲苯中的溶液，該混合物于室溫下攪拌30分鐘。將2.2克1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基甲基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺在20毫升甲苯中的溶液，在冰冷卻下加入至上述混合物中，并再加入3毫升六甲基磷酰三胺。該混合物于氮氣氛中回流5小時。冷卻后，向該混合物加入10%鹽酸，并從中收集水層。該水層用乙醚洗滌，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH8，以及然后用乙醚萃取。萃取液干燥并在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿∶乙醇＝100∶1)，結果所得的產(chǎn)物從乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重結晶，得到2克1-(4-羥基-3，5-二甲氧基芐氧基甲基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，為無色柱狀體，收率94%，熔點126-127℃IRνNujolmax(cm-1)3300，2900，1620MS(m/e)365(M+)NMR(CDCl3)δ0.78(3H，t)，1.82-2.12(2H，m)，2.22，(6H，s)，3.62，3.76(2H，ABq，JAB＝9Hz)，3.80(6H，s)，4.40(2H，s)，6.45(2H，s)，6.6-7.1(3H，m)實施例35.
用實施例34中所述的相同方法處理2.1克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，得到1.8克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸丁酯，為無色結晶，收率89%IRνNujolmax(cm-1)3300，1690，1600MS(m/e)(M+-C2H5)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，2.04(2H，q)，2.40(6H，s)，3.90(6H，s)，4.73(2H，s)，6.9-7.3(3H，m)，7.3(2H，s)實施例36.
用實施例34中所述的相同方法處理1.42克1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，得到0.86克1-乙基-3-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，為無色棱柱體，收率62.3%，熔點78-80℃IRνNujolmax(cm-1)3200，1600MS(m/e)381(M+)NMR(CDCl3)δ0.82(3H，s)，1.76-2.30(4H，m)，2.10(6H，s)，2.65-3.0(2H，m)，3.86(6H，s)，6.67(2H，s)，6.7-7.3(3H，m)實施例37.
用實施例34中所述的相同方法處理2克1-(3，4，5-三甲氧基芐氧基甲基)-1-(3-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，得到0.7克1-(4-羥基-3，5-二甲基芐氧基甲基)-1-(3-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺，熔點147-148℃(從乙酸乙酯中重結晶).
IRνNujolmax(cm-1)3200，1610NMR(CDCl3)δ0.73(3H，t)，1.96(2H，q)，2.21(6H，s)，3.76，3.83(2H，ABq)，3.85(2H，s)，4.48(2H，s)，6.57(2H，s)，7.0-7.3(3H，m)實施例38.
將0.4克甲醇鈉加至7.5克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇和4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯在150毫升甲苯中的溶液，該混合物于110℃下攪拌96小時，并除去在反應過程中產(chǎn)生的甲醇。冷卻后，混合物用水洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑，氯仿∶乙醇＝50∶1)，得到3.6克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯甲酸丁酯，為無色結晶，熔點110-112℃(從乙酸乙酯-正-己烷中重結晶)IRνNujolmax(cm-1)3500，3400，1690，1620NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，2.10(2H，m)，2.35(6H，s)，3.78(3H，s)，4.48(2H，broad s)，4.66(2H，s)，6.27(1H，s)，6.9-7.3(3H，m)，7.77(1H，s)實施例39(1-a)，將11.2克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇和4.2克L-(+)-酒石酸加熱溶解在甲醇中，并濃縮該溶液以除去溶劑。向殘留物中加入乙醇，以及讓該混合物靜置過夜。通過過濾法收集沉淀物，并從乙醇中重結晶。得到6.5克(+)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇·L-(+)-酒石酸鹽。向該鹽加入碳酸鉀水溶液，并用氯仿萃取該混合物。萃取液干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物用正-己烷重結晶，得到2.7克(+)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇，熔點90-91℃[α]18D+26.2°(C＝，氯仿)(1-b)，將上述(1-a)節(jié)中拆解操作過程中得到的母液濃縮以除去溶劑。向殘留物加入10%碳酸鉀水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并在減壓下濃縮以除去溶劑。該殘留物和4.2克D-(-)-酒石酸加熱溶解在50毫升乙醇中，并讓溶液靜置過夜。通過過濾法收集沉淀物，并從乙醇中重結晶，得到4.2克(-)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇·D-(-)-酒石酸鹽。該鹽用上述(1-a)描述的相同方法處理，得到1.5克(-)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-1-丁醇。
熔點90-91℃[α]18D-26.3°(C＝1，氯仿)(2)用實施例1-(2)描述的相同方法處理在(1-a)或(1-b)節(jié)中得到的產(chǎn)物和0.85克苯甲酰氯，于是得到如下的化合物(a)(-)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-苯甲酸丁酯，為無色油，收率1.1克(72.3%)馬來酸鹽熔點80-83℃(從乙酸乙酯中重結晶)[α]18D-9.6°(C＝1，吡啶)(b)(+)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-苯甲酸丁酯，為無色油，收率1.2克(78.9%)馬來酯鹽熔點82-84℃(從乙酸乙酯中重結晶)[α]18D+9.9°(C＝1，吡啶)實施例40.
(1-a)，將33.1克2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯和6.3克L-(+)-酒石酸加熱溶解在200毫升乙醇中，并讓其在室溫下靜置過夜。通過過濾法收集沉淀物，用乙醇和乙醚洗滌、干燥并從乙醇中重結晶，得到14克(+)-2-二甲基氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·L-(+)-酒石酸鹽，熔點149-151℃[α]18D+10.7°(C＝1，甲醇)(1-b)，將在上述(1-a)節(jié)中拆解操作過程得到的母液濃縮以除去溶劑。向殘留物加入碳酸鉀水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物和6.3克D-(-)-酒石酸加熱溶解在200毫升乙醇中，并讓該溶液靜置過夜。通過過濾法收集沉淀物并從乙醇中重結晶，得到16克(-)-2-二甲氨基-2-(-2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·D-(-)-酒石酸鹽，
熔點149-151℃[α]18D-10.7°(C＝1，甲醇)(2)在(1-a)節(jié)中或(1-b)節(jié)中得到的鹽用一種堿性劑處理，并將產(chǎn)生的化合物(游離堿)轉化成其馬來酸鹽，于是得到如下的化合物(a)(+)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·馬來酸鹽熔點91-93℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)[α]18D+5.7°(C＝1，吡啶)(b)(-)-2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·馬來酸鹽熔點91-93℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)[α]18D-5.8°(C＝1，吡啶)起始化合物的制備制備1(1)將50克2-丙酰噻吩、19.9克氰化鈉、106克碳酸氫銨和甲醇的水溶液在加熱和增壓下攪拌5小時。冷卻后，通過過濾法收集沉淀物，洗滌并且干燥，得到45克5-乙基-5-(2-噻吩)乙內(nèi)酰脲，熔點173-174℃。
(2)將12.3克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物和68克20%氫氧化鈉水溶液在加熱和增壓下攪拌加熱5小時。冷卻后，該混合物通過裝有強酸性離子交換樹脂的柱進行層析，接著用5%氨水溶液洗提。該洗提液在減壓下濃縮以除去溶劑，以及得到的粗晶體從稀釋的氨水中重結晶，得到8.96克2-氨基-(2-噻吩基)丁酸IRνNujolmax(cm-1)1620，1600
(3)將18.5克上述(2)節(jié)中得到的產(chǎn)物、74毫升甲醇和13克濃硫酸的混合物在加熱下攪拌3天。冷卻后，混合物在減壓下濃縮以除去溶劑，并向殘留物加入冰-水。該含水混合物用氨水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物在減壓下蒸餾，得到16.1克2-氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯。
IRνfilmmax(cm-1)3400，3300，1735(4)將10克上述(3)節(jié)中得到的產(chǎn)物、12.9克35%甲醛水和11.5克甲酸的混合物在加熱下攪拌15分鐘。冷卻后，該混合物用碳酸鉀堿化并用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液用5%鹽酸萃取，并使萃取液進一步堿化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并在減壓下濃縮以除去溶劑，得到9克2-甲氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯，IRνfilmmax(cm-1)1720用上面描述的相同方法處理相應的起始化合物，得到2-二甲氨基-2-(2-噻吩基)丙酸乙酯，IRνNujolmax(cm-1)1730制備2.
將11.94克2-氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯溶解在200毫升六甲基磷酰三胺中，并向其中加入28.7克碘乙烷和37.3克碳酸鉀。該混合物于室溫下攪拌4小時，并進一步于70℃攪拌1小時。向該反應混合物加入水，并用乙醚萃取混合物。萃取液用水洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱法色譜，得到8.99克2-乙氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯，
IRνNujolmax(cm-1)1735(2).將6.72克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物溶解在52毫升乙酸中，并在其中加入5.11克硼氫化鈉。該混合物于55℃攪拌16小時，并向該混合物加入水。含水混合物用氫氧化鈉中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化，得到5.23克2-二乙氨基-2-(2-噻吩基)丁酸甲酯，IRνNujolmax(cm-1)1725制備3.
(1)將10克2-氨基-2-(3-噻吩基)乙酸溶解在1N氫氧化鈉溶液中，在強烈的攪拌下于5°至10℃向其中依次滴加1N氫氧化鈉溶液和13克芐氧基碳酰氯在乙醚中的溶液。該混合物在上述溫度下攪拌3小時。反應混合物經(jīng)洗滌后，讓該混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯和二異丙醚混合物結晶，得到13.6克2-芐氧基羰基氨基-2-(3-噻吩基)乙酸，熔點115-117℃。
(2)將13.6克上述(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物加至6.7克亞硫酰氯在乙醇的溶液中，并將該混合物加熱攪拌3小時。冷卻后，混合物經(jīng)濃縮以除去溶劑，殘留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌。干燥并濃縮以除去溶劑，得到14.5克2-芐氧基羰基氨基-2-(3-噻吩基)乙酸乙酯，IRνfilmmax(cm-1)3300，1740，1720(3)將14.9克上述(2)節(jié)中得到的產(chǎn)物溶解在二甲基甲酰胺中，并在低于10℃溫度下向其中加入1.87克(60%油分散體)氫化鈉。該混合物在5-10℃攪拌1小時，并在其中加入10.9克碘乙烷。該混合物于室溫下攪拌16小時并在減壓下濃縮以除去溶劑。把殘留物溶解在乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液的混合物中。收集有機層、干燥并濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化，得到11.1克2-芐氧基羰基氨基-2-(3-噻吩基)丁酸乙酯，IRνfilmmax(cm-1)3300，1720(4)將25毫升溴化氫/乙酸溶液加入至11.1克上述(3)節(jié)中得到的產(chǎn)品中，該混合物于室溫下攪拌1小時?；旌衔镌跍p壓下濃縮以除去溶劑。向殘留物中加入苯，并使混合物在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物用乙醚結晶，得到6.5克2-氨基-2-(3-噻吩基)丁酸乙酯氫溴化物，熔點193-194℃(5)將10.2克在(4)節(jié)中得到的產(chǎn)物用碳酸鉀水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并濃縮以除去溶劑。向殘留物加入8.3毫升35%甲醛水和7.8毫升甲酸，該混合物在加熱下攪拌1小時。冷卻后，該混合物用碳酸鉀水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化，得到7.1克2-二甲氨基-2-(3-噻吩基)丁酸乙酯.
IRνfilmmax(cm-1)1720制備4.
將2.65克二異丙胺在四氫呋喃中的溶液冷卻至-60℃，并在氮氣氛下向其中滴加入14毫升1.6M正-丁基鋰/己烷溶液。該混合物在上述溫度下經(jīng)攪拌，得到含有二異丙胺鋰的溶液。將2.8克1-(2-噻吩基)丙胩在四氫呋喃中的溶液于-60℃下滴加入上述得到的溶液中，并將該混合物于上述溫度下攪拌20分鐘。將5.9克2-(3，4，5-三甲氧基苯硫基)氯乙烷在四氫呋喃中的溶液于-60℃下滴加入上述混合物中，并將該混合物于-30℃下在氮氣氛中攪拌2小時。向該混合物加入乙酸以終止反應，并向該反應混合物加入乙醚?；旌衔锝?jīng)洗滌、干燥并在減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法純化，得至5.2克1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯硫基)-1-(2-噻吩基)丙胩，為紅色油。
用上述描述的相同方法處理相應的起始化合物，得到如下的化合物(ⅰ)1-乙基-3-(4-甲基苯硫基)-1-(2-噻吩基)-丙胩IRνfilmmax(cm-1)2120(ⅱ)3-(4-氯苯硫基)-1-乙基-1-(2-噻吩基)丙胩IRνfilmmax(cm-1)2120(ⅲ)1-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩基)-丙胩IRνfilmmax(cm-1)2140
權利要求
1.一種如下結構式的噻吩衍生物
其特征在于式中R1、R2和R3為低級烷基，環(huán)A為取代的或非取代的苯基、X為-OCO-、-O-或-S-，m和n為0或1的整數(shù)，以及p和q為0、1或2的整數(shù)，或它的鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于環(huán)A為苯基、低級亞烷基二氧取代的苯基、具有1至3個選自包括低級烷基、低級烷硫基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷氧羰基、鹵原子、氨基和羥基的取代的苯基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3為甲基或乙基;環(huán)A為苯基、亞甲基二氧取代的苯基或具有1至3個選自包括甲基、正-丙基、叔-丁基、甲硫基、甲氧基、芐氧基、甲氧基羰基、氯、氨基和羥基的取代基的苯基。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于環(huán)A為苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-芐氧基-3-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基-2-正-丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基或4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯基。
5.如權利要求3所述的化合物，其特征在于R1為乙基，R2和R2為甲基，環(huán)A為苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或4-羥基-3，5-二甲氧基苯基。
6.如權利要求3所述的化合物，其特征在于R1為乙基，R2和R2為甲基，環(huán)A為3，4，5-三甲氧基苯基或4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，n和m為0，p為1或2以及q為0或1。
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于該化合物是1-(4-羥基-3，5-二甲氧基芐氧基甲基)-1-(2-噻吩基)-N，N-二甲基丙胺或其鹽。
8.一種如下結構式的噻吩衍生物的制備方法
式中R1、R2和R3為低級烷基、環(huán)A為取代的或非取代的苯基，X為-OCO-、-O-或-S-，m和n為0或1的整數(shù)，以及p和q為0、1或2的整數(shù)，或它的鹽，其特征在于包括如下步驟(1)-A)烷基化下述結構式的胺化合物
以得到化合物(Ⅰ)，式中R1、環(huán)A、X、n、m、p和q如上述所規(guī)定，或-B)將下述結構式的氨基鏈烷醇化合物
式中R1、R2、R3、n、m和p如上述所規(guī)定，和下述結構式的羧酸化合物或其活性衍生物進行縮合
式中環(huán)A和q為如上述所規(guī)定，得到下述結構式的化合物
式中R1、R2、R3、環(huán)A、m、n、p和q為如上述所規(guī)定，或-C)將下述結構式的氨基鏈烷醇化合物
式中R1、R2、R3、n、m和p為如上述所規(guī)定，和下述結構式的化合物進行反應
式中Y是反應殘基以及環(huán)A和q為如上述所規(guī)定，得到下述結構式的化合物
式中R1、R2、R3、環(huán)A、m、n、p和q為如上述所規(guī)定，(2)當環(huán)A為3，4，5-三(低級烷氧基)苯基時，如果需要，使產(chǎn)物經(jīng)受脫烷基化反應以使所述的3，4，5-三(低級烷氧基)苯基轉變成4-羥基-3，5-二(低級烷氧基)苯基，以及(3)任選地將產(chǎn)物轉變成其鹽。
9.一種醫(yī)藥組成物，其特征包括治療上有效量的根據(jù)權利要求1的化合物及其醫(yī)藥上可接受的載體。
全文摘要
一種如下結構式的噻吩衍生物
文檔編號A61K31/381GK1030584SQ88104039
公開日1989年1月25日 申請日期1988年6月28日 優(yōu)先權日1987年6月30日
發(fā)明者林公明, 尾崎秦彥, 山田健二, 竹永秀幸, 井上一三 申請人:田邊制藥株式會社