專利名稱：粟籽豆精胺酯和苷的制作方法
粟籽豆精胺(Castanospermine)是由粟籽豆屬(Castanospermumaustrale)中分離出的生物堿，它具有以下結(jié)構(gòu)式
按系統(tǒng)命名，該化合物可以命名為〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇，或(1S，6S，7R，8R，8aR)-1，6，7，8-四羥基吲哚嗪啶，或1，2，4，8-四脫氧-1，4，8-氮基-L-甘油基-D-半乳辛八醇。在下面討論中應(yīng)用術(shù)語(yǔ)“粟籽豆精胺(castan-ospermine)”或第一個(gè)系統(tǒng)名。
上述化合物的分離及其結(jié)構(gòu)測(cè)定已由L.D.Hohenshutz等敘述(Phytochemistry，20，811(1981))。作為對(duì)粟籽豆精胺研究的一部分，Hohenshutz等使粟籽豆精胺與大量過量的乙酐反應(yīng)制得粟籽豆精胺四乙酸酯，但在該篇論文中未提到粟籽豆精胺的任何其它的酯。
本發(fā)明是關(guān)于粟籽豆精胺的某些酯和苷衍生物，更準(zhǔn)確地說(shuō)是關(guān)于具有下述通式的化合物或其可作藥用的鹽。
其中R、R′和R″各獨(dú)立地為氫，C1-10鏈烷酰基，環(huán)己烷羰基，
，未被取代或由甲基或鹵素取代的萘羰基;苯基(C2-6鏈烷?；?其中苯基未被取代或由甲基或鹵素取代;肉桂?；?未被取代或由甲基或鹵素取代的吡啶羰基;未被取代或由甲基取代的噻吩羰基;未被取代由甲基取代的呋喃羰基;或者為糖基、在糖基的1位上連接含有1～3個(gè)己糖或戊糖單位的Ac-?；奶腔騉-甲基糖基;
R″′為氫，C1-10鏈烷酰基，環(huán)己烷羰基，
，未被取代或由甲基或鹵素取代的萘羰基，苯基(C2-6鏈烷?；?-其中苯基可由甲基或鹵素任意取代，肉桂酰基，未被取代或由甲基或鹵素取代的吡啶羰基，未被取代或由甲基取代的噻吩羰基，未被取代或由甲基取代的呋喃羰基;Y為氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，C1-4烷磺?；?，C1-4烷硫基，氰基或二甲氨基;Y′為氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，或者Y′與Y結(jié)合在一起形成3，4-亞甲二氧基;Y″為氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素;Ac為苯甲酰基或C2-6鏈烷?；?并且選擇R、R′和R″中至少有1個(gè)但至多有2個(gè)是氫;選擇R、R′、R″和R″′中至少2個(gè)但至多3個(gè)是氫。
上面提到的C1-10鏈烷?；梢允侵辨溁驇еф湹模缈梢允羌柞；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；⒓乎；?、辛?；凸秕；?。上面提到的鹵素的例子可以是氟、氯、溴或碘。上面提到的(Ac)C2-6鏈烷酰基的例子可以是乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基和己?；?。上面提到的C1-4烷基(或者是單獨(dú)的，或者是烷氧基、烷磺?；蛲榱蚧械耐榛糠?，可以是含直到4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基。這種基團(tuán)的不同實(shí)例有甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、甲磺?；⒁一酋；⒓琢蚧鸵一蚧?。上面提到的苯基(C2-6鏈烷酰基)的例子有苯乙?；捅奖；?。上面提到的萘羰基、吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基包括各個(gè)位置異構(gòu)體，其例子有萘-1-羰基、萘-2-羰基、煙?；悷燉；?、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、呋喃-2-羰基和呋喃-3-羰基。萘、吡啶、噻吩和呋喃基團(tuán)還可以如上所述再任意地被取代。
各個(gè)糖基的具體實(shí)例有葡糖基、半乳糖基、巖藻糖基、核糖基、2-脫氧葡糖基、3-O-甲基葡糖基、纖維素二糖基、麥芽二糖基、麥芽三糖基、纖維素三糖基、阿糖基和木糖基。特別優(yōu)選的化合物其中R為1-葡糖基、1-L-巖藻糖基或1-纖維素二糖基。
上述與藥學(xué)上可以接受的酸生成的酸加成鹽與本發(fā)明的胺是等效的。該鹽是與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)生成的鹽，或與有機(jī)羧酸(例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、二羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等)生成的鹽，或與有機(jī)磺酸(例如甲磺酸和對(duì)-甲苯磺酸)生成的鹽。上述鹽可以按一般方法由本發(fā)明的胺與合適的酸制得。
其中R″′為氫的化合物較好。更好的一組化合物其中R、R′和R″為1或2個(gè)鏈烷?；?yàn)橛缮鲜龆x的Y、Y′和Y″取代的苯甲酰基。
在惰性溶劑中使粟籽豆精胺與合適的酰基氯或酸酐反應(yīng)，可以制得本發(fā)明的酯。鹵化物可以是氯化物或溴化物，并且酸酐包括混合酸酐。控制?；然蛩狒南鄬?duì)用量、溶劑的相對(duì)用量、溫度和反應(yīng)時(shí)間，以便使羥基?；臄?shù)目減至最低限度。因此，只能應(yīng)用有限量的酸衍生物，?；瘎┑挠昧恐炼噙^量約3倍。溶劑可以用作稀釋反應(yīng)物和抑制較高級(jí)的?；a(chǎn)物的生成，因此應(yīng)用的溶劑量較多。所用的溶劑最好能溶解反應(yīng)物但不與其反應(yīng)。此外，反應(yīng)最好在叔胺存在下進(jìn)行，該叔胺可以和反應(yīng)過程中生成的酸反應(yīng)，因此可以將反應(yīng)過程中生成的酸除去?？梢詫⑹灏芳拥交旌衔镏校蛘邞?yīng)用過量的叔胺并把叔胺作為溶劑。在這方面，吡啶是最好的溶劑。如以上所述，同樣需要控制時(shí)間和溫度，以便限制酰化反應(yīng)。最好在冰浴冷卻下使反應(yīng)進(jìn)行約16小時(shí)，以便生成單酯，如果需要二酯，那么反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(例如需要7天)。實(shí)際上反應(yīng)是在較高的溫度下進(jìn)行的，事實(shí)上只要適當(dāng)?shù)乜刂粕婕暗母鱾€(gè)因素，可以加熱進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)按所述條件進(jìn)行時(shí)，事實(shí)上最后反應(yīng)混合物中仍含有相當(dāng)量未反應(yīng)的粟籽豆精胺。可以從反應(yīng)混合物中回收該未反應(yīng)的物質(zhì)，并且在以后的反應(yīng)中重復(fù)使用。這樣就增加了粟籽豆精胺轉(zhuǎn)變?yōu)轷サ目偭?。?dāng)反應(yīng)在有利于分離單酯的條件下進(jìn)行時(shí)，回收粟籽豆精胺尤其重要。
上述方法一般生成6-或7-單酯，或者生成6，7-或6，8-二酯。應(yīng)用合適的保護(hù)基團(tuán)，可以得到其他的異構(gòu)體。例如，使粟籽豆精胺與2-(二溴甲基)苯甲酰氯反應(yīng)，生成6，7-二酯。然后使該二酯與合適的?；u或酸酐反應(yīng)，生成相應(yīng)的8-酯。通過將兩個(gè)二溴甲基轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞；?在丙酮水溶液中應(yīng)用高氯酸銀和2，44，6-三甲基吡啶)，接著用嗎啉和氫氧離子使得到的甲?；郊姿狨ニ?，可以容易地脫去兩個(gè)保護(hù)基?？梢园搭愃频姆绞綉?yīng)用所述的方法制備二酯異構(gòu)體。
為了制得發(fā)明的苷衍生物，使粟籽豆精胺或酯化的粟籽豆精胺與合適的糖基鹵化物或合適的糖基乙亞胺酸酯在惰性溶劑中反應(yīng)，其中糖基羥基以Ac-酯被保護(hù)或用芐基保護(hù)，如果需要，用催化氫化脫去芐基。所用的惰性溶劑可以是鹵代烴(如二氯甲烷)。糖基鹵化物可以是氯化物或溴化物，最好的乙亞胺酸酯是三氯乙亞胺酸酯。
當(dāng)酯化粟籽豆精胺用于制備苷時(shí)，其作用是用來(lái)封閉酯化的羥基，結(jié)果使反應(yīng)必須在其他游離羥基上進(jìn)行。一旦粟籽豆精胺酯與糖基衍生物進(jìn)行結(jié)合，在苷上或者在粟籽豆精胺核上的酯基可以用堿(例如強(qiáng)堿，如甲醇鈉的甲醇溶液)水解脫去。這樣的水解法通常在上述催化脫芐基作用之前進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物可用于治療糖尿病。更具體地說(shuō)，當(dāng)葡萄糖前體被攝取時(shí)某些糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)過量的高血糖，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防出現(xiàn)過量的高血糖。因此，當(dāng)碳水化物以葡萄糖或者以例如食物或飲料中的淀粉、麥芽糖、蔗糖形式攝取時(shí)，血清葡萄糖的濃度上升。在正常的受驗(yàn)者中，高血糖狀態(tài)迅速地恢復(fù)正常，血液中的葡萄糖很快地代謝、貯存和/或由機(jī)體利用。然而在糖尿病人中，患者的葡萄糖耐量降低，因此異常高的血清葡萄糖濃度要保持較長(zhǎng)的時(shí)間。在人體上所見到的類似的反應(yīng)也可以在其他動(dòng)物(包括家畜、家禽、玩賞動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物)上觀察到。上述疾病稱為食后高血糖。治療食后高血糖的一個(gè)方法是服用可以防止復(fù)合糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟菑亩乐钩霈F(xiàn)過量的葡萄糖水平的某些藥物。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，如果高濃度葡萄糖是復(fù)合糖水解的結(jié)果，那么服用本發(fā)明的粟籽豆精胺衍生物可以抑制葡萄糖在血液中形成，這樣就可以避免由于延續(xù)的血清葡萄糖的高濃度而產(chǎn)生的有關(guān)問題。
得到上述結(jié)果的作用機(jī)制如下述，但以上所述的應(yīng)用不受該機(jī)制詳盡細(xì)節(jié)的限制。催化復(fù)合碳水化物水解的酶可以將不能吸收的碳水化物轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢晕盏奶?。這些酶的迅速作用導(dǎo)致糖尿病患者的血清葡萄糖急劇上升，這種上升是有害的。本發(fā)明的化合物是這些酶的有效抑制劑，并且當(dāng)與碳水化物食物一起服用時(shí)，本發(fā)明的化合物可以防止出現(xiàn)上述類型偏離額定值的有害的高血糖。但是人們希望對(duì)上述水解酶的抑制作用限于在腸中進(jìn)行，并且本發(fā)明化合物是適用的。在相反的情況下，抑制全身的葡萄糖水解酶會(huì)導(dǎo)致難以利用作為能源的細(xì)胞內(nèi)碳水化物，從而引起代謝方面的問題。上述的第一種酶是腸轉(zhuǎn)化酶，第二種酶是細(xì)胞內(nèi)溶酶體α-甙酶。用下述方法試驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)上述酶的活性。
腸轉(zhuǎn)化酶應(yīng)用Kolinska的鹽提取方法從大白鼠腸中分離出轉(zhuǎn)化酶，為粗勻漿(Biochem.Biophys.Acta，284，235(1984))。孵化混合物含有100μl酶制品和受試化合物，并且在加入6.6μM蔗糖的100μl0.1M馬來(lái)酸鈉溶液(pH5.9)之前孵育1小時(shí)。混合物再孵育30分鐘，然后于80～100℃失活3分鐘。通過離心除去變性的蛋白質(zhì)質(zhì)。用葡萄糖脫氫酶試劑測(cè)定釋放出的葡萄糖(Serager診斷法)。
溶酶體α-甙酶從大白鼠肝臟中分離出溶酶體α-甙酶，并且用Dissous的方法通過硫酸銨分級(jí)分離步驟進(jìn)行部分純化(Anal.Biochem.，116，35(1981))。在加入0.6ml(最終體積)對(duì)-硝基苯基-α-D-苷的0.1M醋酸鈉、25mM氯化鈉溶液(pH4.2)之前，將酶與受試化合物于37℃孵育1小時(shí)。混合物于37℃再孵育30分鐘，然后于90℃加熱失活。通過離心除去變性蛋白質(zhì)。將1ml0.1M碳酸鈉加到上清液中，根據(jù)在410nm處的吸收情況測(cè)定釋放出的硝基苯酚。
本發(fā)明化合物按上述方法試驗(yàn)所得到的結(jié)果總結(jié)如下表Ⅰ粟籽豆精胺衍生物 IC50腸轉(zhuǎn)化酶溶酶體α-甙酶(M)(M)6-苯甲酸酯 8×10-88×10-46-(4-氟苯甲酸酯) 2×10-74×10-66-(4-甲基苯甲酸酯) 3×10-71×10-36-(4-甲氧基苯甲酸酯) 2×10-61×10-37-苯甲酸酯 2×10-62×10-4
7-(4-氟苯甲酸酯) 4×10-76×10-67-(2，4-二氯苯甲酸酯) 4×10-71×10-46，7-二苯甲酸酯 2×10-6＞10-36，7-雙(4-氟苯甲酸酯) 4×10-6＞10-36，8-二丁酸酯 2×10-7＞10-38-α-D-吡喃葡萄苷 5×10-83×10-4從上述結(jié)果可以看出，與對(duì)溶酶體α-甙酶的作用相比，本發(fā)明化合物對(duì)腸轉(zhuǎn)化酶的IC50較低。
在蔗糖負(fù)荷試驗(yàn)中進(jìn)一步試驗(yàn)本發(fā)明化合物，以測(cè)定本發(fā)明化合物抑制血清葡萄糖增加的能力。其方法可以概述如下。
禁食18～20小時(shí)的ICR瑞士小白鼠口服受試化合物和蔗糖(2.0g/kg)。在服用蔗糖30分鐘后，將動(dòng)物處死并測(cè)定其血清葡萄糖濃度。能夠明顯地抑制血清葡萄糖增加所需服用的受試化合物劑量，通過與僅給予蔗糖的動(dòng)物血清葡萄糖濃度比較來(lái)決定。試驗(yàn)作用持續(xù)時(shí)間，給小白鼠口服兩次。最初的劑量是受試化合物或賦形劑。在1、2或3小時(shí)后，給小白鼠服用蔗糖(2.0g/kg)。在給予蔗糖30分鐘以后，將動(dòng)物處死，并測(cè)定它們的血清葡萄糖濃度。根據(jù)和相應(yīng)對(duì)照組的血清葡萄糖濃度顯著的差異，表明受試化合物的效果。所得結(jié)果總結(jié)如下表Ⅱ粟籽豆精胺衍生物有效劑量作用時(shí)間(mg/kg)6-苯甲酸酯11小時(shí)6-(4-氟苯甲酸酯)5-7-苯甲酸酯5-
7-(4-氟苯甲酸酯)52小時(shí)7-(2，4-二氯苯甲酸酯)20-6，7-二苯甲酸酯20-8-α-D-吡喃葡糖苷1≥3小時(shí)在實(shí)際應(yīng)用本發(fā)明的方法中，可以通過合適的途徑給哺乳動(dòng)物服用一定量的能有效抑制食后高血糖的一種化合物。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，最好是口服給藥。
化合物的有效劑量，即能夠有效抑制食后高血糖的劑量隨各種因素，例如被治療動(dòng)物的大小、類型、年齡、應(yīng)用的具體化合物或其可作藥用的鹽、給藥次數(shù)、疾病的嚴(yán)重程度以及服藥的時(shí)間而定。一般來(lái)說(shuō)，化合物可以口服，劑量為0.1～50mg/kg，最好為0.5～5mg/kg。更具體地說(shuō)，給人服用本發(fā)明化合物，單次劑量含35mg～350mg有效成分，每天服3次，進(jìn)餐時(shí)服用。
在實(shí)施本發(fā)明方法中，最好將有效成分加到含有藥用載體的組合物中，并且使組合物含有約5～90%(按重量計(jì))的本發(fā)明化合物或其可作藥用的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥用載體”是指用于配制藥學(xué)上有效化合物供動(dòng)物內(nèi)服的已知藥用賦形劑，并且在使用情況下它實(shí)際上是無(wú)毒的和無(wú)致敏作用。組合物可以按照制備片劑、膠囊劑、弛劑、糖漿劑、乳劑、分散劑、可濕性粉劑和泡騰粉劑的已知方法進(jìn)行制備，此外組合物還可以含有用于制備所需特定類型組合物的已知賦形劑。合適的藥用載體和配制技術(shù)可以在一般教科書(例如Remington′sPharmaceuticalSciene，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania)中找到。
介紹下述實(shí)例以便詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是，無(wú)論如何不應(yīng)該認(rèn)為它們是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1在室溫?cái)嚢?.0g粟籽豆精胺在140ml吡啶中的漿液30分鐘，至固體物基本上全部溶解為止。溶液用冰/水浴冷至0℃，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加5.85ml苯甲酰氯在15ml吡啶中的溶液，用時(shí)15分鐘。加完后，在8℃攪拌反應(yīng)混合物過夜。
使反應(yīng)混合物在225ml CH2Cl2和300ml水之間分配。分出有機(jī)機(jī)層，水層用CH2Cl2提取二次，每次用225ml。各有機(jī)層合并后依次用150ml 0.5N鹽酸、飽和碳酸鈉、水及飽和氯化鈉溶液洗，再用硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得2.9g棕黃色玻璃狀殘余物。
用CHCl3將此物質(zhì)制成漿，析出白色沉淀。分離出該沉淀，得910mg白色粉末。薄層色譜(85∶15，乙酸乙酯∶甲醇)分析表明該物質(zhì)由二種成份組成(Rf0.33和Rf0.26)。該固體混合物用45ml 4∶1乙酸乙酯甲醇制成漿并過濾。殘余物真空干燥，得350mg〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-苯甲酸酯，為白色粉狀固體，熔點(diǎn)約233～236℃(分解)。此化合物與上述混合物中極性較弱的那個(gè)成份一致。
NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.2(m，5H)，2.9-3.6(m，4H)，4.1(m，1H，C1-H)，4.3(d，1H，-OH)4.7(d，1H，-OH)，4.8(sextet，1H，C6-H)，5.1(d，1H，-OH)，7.6-8.1(m，5H，aryl).MS(CI-CH4)294(MH+)，276(MH+-H2O)，172(MH+-PhCO2H).
上面得到的濾液經(jīng)濃縮后用制備性薄層色譜法分離(硅膠，80∶20乙酸乙酯∶甲醇)，得到20mg極性較強(qiáng)的那個(gè)成份，即〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-16，78-中氮茚四醇7-苯甲酸酯，為白色粉狀固體，熔點(diǎn)約為200～202℃。
NMR(DMSO-d6+D2O)1.5-2.2(m，5H)，2.9-3.1(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.1(m，1H，C1-H)，4.8(t，1H，C7-H)，7.4-8.1(m，5H，aryl).MS(CI-CH4)294(MH+)，276(MH+-H2O)，172(MH+-PhCO2H).
此化合物結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2把1.89g粟籽豆精胺加到攪拌下的10ml吡啶溶液中，用冰浴冷至0℃。向混合物中滴加3.0g苯甲酰氯，所得懸浮液于0～4℃保溫7天。加水10ml，混合物真空蒸干。所得殘余物再溶于1∶1水∶乙酸乙酯(100ml)中，分離各相。水層再用乙酸乙酯100ml提取。合并各有機(jī)提取液，濃縮成漿，薄層色譜(1∶1乙酸乙酯己烷，硅膠)分析表明此漿為兩種主要成份(Rf＝0.42及Rf＝0.11)的混合物。該混合物用制備性高壓液相色譜法(硅膠，1∶1乙酸乙酯己烷)分離，得1.9g(48%)極性較強(qiáng)的〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-二苯甲酸酯，為無(wú)水泡沫體，熔點(diǎn)約為79～81℃。其核磁共振數(shù)據(jù)如下NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.5-2.3(m，5H)，3.0-3.4(m，2H)，3.9(t，1H)，4.2(m，1H，C1-H)，5.15(m，1H，C6-H)，5.3(t，1H，C7-H)，7.4-8.0(m，10H，aryl).MS(FAB-Xe)398(MH+)，380(MH+-H2O)，276(MH+-PhCO2H).
分離出的極性較弱的成份(Rf＝0.42)為無(wú)水泡沫體，熔點(diǎn)約為75～78℃，該成份即〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7，8-三苯甲酸酯。
實(shí)施例3使用粟籽豆精胺及適宜的酰氯，重復(fù)實(shí)施例1的方法，制得下列化合物〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-(4-氟苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約216～218℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-(4-氟苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約190～193℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-(2，4-二氯苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約179～181℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-(4-溴苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約234～235℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-(4-溴苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約199～202℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-(4-甲氧基苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約221～224℃。
實(shí)施例4使用粟籽豆精胺及4-氟苯甲酰氯，重復(fù)實(shí)施例2的方法，所得產(chǎn)物是〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-雙(4-氟苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約82～84℃。
實(shí)施例5向3g粟籽豆精胺在30ml吡啶中的0℃懸浮液內(nèi)滴加3g 4-甲基苯甲酰、氯的溶液。加完后，讓混合物升溫至室溫，然后在55℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物用10ml水稀釋，真空蒸干。所得殘余物在150ml1∶2 水∶CH2Cl2混合物中攪拌。濾出不溶物，得米色非晶形固體。此固體溶于60ml熱甲醇中，用0.5g活性炭處理，過濾。無(wú)色濾液予以冷卻，得〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-(4-甲基苯甲酸酯)無(wú)色晶體(580mg，產(chǎn)率12%)，熔點(diǎn)約255～258℃(分解)。
將上面得到的水-CH2Cl2兩相混合物蒸干，殘余物溶于50ml 1∶2甲醇∶乙酸乙酯混合液中。溶液用制備性高壓液相色譜法(硅膠，9∶1乙酸乙酯∶甲醇)分離，收集含較強(qiáng)極性成份(即極性高于接前一自然段所述得到的6-酯)的部分，真空蒸發(fā)，得210mg(產(chǎn)率4%)〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-(4-甲基苯甲酸酯)，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)約220～223℃(分解)。
實(shí)施例6使用粟籽豆精胺和適宜的酰氯，重復(fù)實(shí)施例5的方法，剩得下列酯6-(2-甲基苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約為213～215℃;
6-(3-甲基苯甲酸酯)，熔點(diǎn)約為212℃(分解);
7-(3-甲基苯甲酸酯);
6-(3-三氟甲基苯甲酸酯);
6-(4-甲磺酰基苯甲酸酯);
6-(4-甲硫基苯甲酸酯);
6-(3-氰基苯甲酸酯〕;
6-(4-二甲氨基苯甲酸酯〕;
6-(3，4-亞甲二氧基苯甲酸酯〕;
6-(3，4，5-三氯苯甲酸酯〕;
7-(3，4，5-三氯苯甲酸酯〕;
6-(2，4-二甲基苯甲酸酯〕;
6-(2-萘甲酸酯);
7-(2-萘甲酸酯);
6-(4-甲基-2-萘甲酸酯);
6-(苯乙酸酯);
7-(苯乙酸酯);
6-(4-氯苯乙酸酯);
6-(苯丙酸酯);
6-(肉桂酸酯);
7-(肉桂酸酯);
6-(環(huán)己羧酸酯);
6-煙酸酯;
6-異煙酸酯;
6-(2-噻吩羧酸酯)，熔點(diǎn)約為214～215℃;
6-(2-呋喃羧酸酯)，熔點(diǎn)約為209～212℃。
實(shí)施例7把350mg粟籽豆精胺加到5ml吡啶中，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫進(jìn)行攪拌。滴加0.97g丁酸酐，混合物在室溫下放置24小時(shí)。真空蒸干反應(yīng)混合物，得漿狀殘余物。殘余物溶于乙醚，加入戊烷，有無(wú)色固體析出。此固體用乙醚與石油醚混合液重結(jié)晶，得〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，8-二丁酸酯無(wú)色針狀體(22mg，產(chǎn)率4%)，熔點(diǎn)約為110～111℃。
NMR(CDCl3)δ3.7(t，1H，C7-H)，4.1(m，1H，C1-H)，4.85(t，1H，C8-H)，5.0(m，1H，C6-H)，MS(CI-CH4)330(MH+)，312(MH+-H2O).
實(shí)施例8使用乙酸酐、丙酸酐或己酸酐代替丁酸酐，重復(fù)實(shí)施例7的方法，得到相應(yīng)的6，8-二酯。
實(shí)施例9把3.8g三氯乙亞胺酸2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖酯〔按R.R.Schmidt和J.Mic-hel的方法制得，見Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，731～32(1980)〕在氮?dú)獗Ｗo(hù)及-30℃冷卻下加入到攪拌下的1.7g〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚回醇6，7-二苯甲酸酯在60ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)。再滴加1.4g醚合三氟化硼?；旌衔镌?10℃放置72小時(shí)，再依次用60mlNaHCO3水溶液和60ml鹽水洗。真空濃縮有機(jī)提取液，得一稠漿。薄層色譜分析(硅膠，4∶6乙酸乙酯∶己烷)表明已生成Rf值為0.31的極性較弱的物質(zhì)。用制備性高壓液相色譜法(硅膠，4∶6乙酸乙酯∶己烷作洗脫劑)分離此混合物，得810mg(21%)保護(hù)的葡糖苷產(chǎn)品，并回收到670mg(39%)原料二酯。所得產(chǎn)品用乙醚/甲醇重結(jié)晶，得6，7-二-O-苯甲酰-8-O-(2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇，為無(wú)色結(jié)晶物，熔點(diǎn)約為145～147℃。
13CNMR(DMSO-d6)δ165.4 and 165.0(2 x PhC＝O)，95.9(C1，).MS(CI-CH4)920(MH+).
實(shí)施例10在攪拌及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把460mg按實(shí)施例9制得的保護(hù)的葡糖苷產(chǎn)品加到20ml甲醇溶液中。加5滴甲醇鈉溶液(4.4M，在甲醇中)后，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸干混合物，殘余物溶于50ml乙酸乙酯中，溶液用鹽水(20ml)洗二次，真空蒸發(fā)，得一殘漿。此殘漿溶于8ml含100mg10%鈀-炭(Pd/C)的冰乙酸中，在帕爾裝置中氫化72小時(shí)(氫壓為3.5大氣壓)。濾去催化劑，加入100mg新鮮10% Pd/C?；旌衔镌?0℃再氫化6小時(shí)(氫壓為1大氣壓)。濾去催化劑，濾液蒸干，粘稠殘余物再溶于15ml水中。水溶液用50ml乙醚洗兩次，真空濃縮至約3ml后加到陰離子交換柱(Bio-Rad AG-1-X8，200-400目，OH-型，11c，m×2.5cm-內(nèi)徑)中。此柱用蒸餾水洗脫，按每8ml一份收集。合并含脫保護(hù)葡糖苷的部分，凍干，得白色粉狀固體。此固體溶于甲醇中，用丙酮研磨，得8-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇無(wú)色晶體，熔點(diǎn)約為208～210℃(147mg，產(chǎn)率83%)。
NMR(D2O)δ1.7(m，1H)，2.0-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(t，1H)，3.5-3.9(m，8H)，4.4(m，1H，C1-H)，5.4(d，1H，J1′，2′＝3.9Hz，C1′-H，anomeric proton).MS(CI-CH4)352(MH+)，334(MH+-H2O).
此化合物結(jié)構(gòu)如下
實(shí)施例11以粟籽豆精胺和適宜的三氯乙亞胺酸糖基酯(按實(shí)施例9方法制得)為原料，重復(fù)實(shí)施例9及10的方法，制得以下產(chǎn)品8-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(6-脫氧-β-L-吡喃半乳糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(6-脫氧-α-L-吡喃半乳糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(β-D-呋喃核糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-(α-D-呋喃核糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇。
實(shí)施例12在0℃冰浴冷卻下，向攪拌下的1.5g粟籽豆精胺在15ml吡啶中的懸浮液內(nèi)加入1.0g丁酰氯?；旌衔锸覝叵聰嚢?天后，加到1∶1的水與CH2Cl2的混合物(400ml)中。分相后，水相真空濃縮，得一殘油。此殘油用放射薄層色譜法分離(硅膠，2mm厚板，2∶8甲醇∶氯仿)得到68mg〔1S-1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-丁酸酯，并由薄層色譜(硅膠，2∶8甲醇∶氯仿，Rf＝0.5)均化。產(chǎn)物用5∶95異丙醇∶己烷重結(jié)晶，得無(wú)色固體，熔點(diǎn)113～114℃。
NMR(CDCl3)δ3.5-3.8(2t，2H，C7-H and C8-H)，4.4(m，1H，C1-H)，4.95(m，1H，C6-H).MS(CI-CH4)260(MH+)，242(MH+-H2O)，172(MH+-C3H7CO2H).
與上述相似，使用乙酰氯或丙酰氯，重復(fù)上述方法，制得下列單酯〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-乙酸酯，熔點(diǎn)約為188～189℃;
〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-丙酸酯，熔點(diǎn)約為153～155℃。
實(shí)施例13向0℃及氮?dú)鈱颖Ｗo(hù)下的1.0g粟籽豆精胺與30ml吡啶的混合物中，加入12.2g異煙酰氯鹽酸鹽。所得黃色溶液在55℃加熱41小時(shí)。加入6mg量的4-二甲氨基吡啶，再繼續(xù)回流24小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用700ml容積的Kieselgel60柱處理，以80∶20∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集300ml初餾物后，按每100ml一份收集流出物。濃縮第11～21份流出物得180mg物質(zhì)。此物質(zhì)用放射(薄層)色譜板(2mm;Kieselgel60PF-254)進(jìn)行分離，用9∶1氯仿∶甲醇洗脫。洗脫出三個(gè)譜帶后，合并含第4個(gè)譜帶的部分并濃縮之，得〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-異煙酸酯，為白色固體。
NMR(DMSO-d6)δ8.81(d，J＝5.9Hz，2H，pyridylprotonsorthotoN)，7.87(d，J＝5.9Hz，2H，pyridylprotonsmetatoN)，4.85(dd，J＝9.2Hz，J＝9.2Hz，1H，C7-H).
實(shí)施例14把0.38g粟籽豆精胺加到攪拌及冷浴冰卻下的5ml吡啶溶液中。混合物中滴加0.96g苯甲酰氯。所得懸浮液在0～4℃放置18小時(shí)。加5ml冰水，混合物用50ml乙醚稀釋。分出醚溶液，用1N鹽酸(2×50ml)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗。有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，真空蒸干。所得殘余物再溶于3ml乙醚中。薄層色譜分析(6∶4乙醚∶己烷硅膠)表明，該殘余物主要是兩種成份(Rf＝0.35及0.20)的混合物。此混合物用制備性薄層色譜法分離(硅膠，6∶4乙醚∶己烷)，得0.30g(30%)極性較弱的(Rf＝0.35)〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇1，6，8-三苯甲酸酯，為無(wú)水泡沫狀固體，熔點(diǎn)約為85～87℃。NMR(CDCl3/D2O)δ1.7-2.6(m，5H)，3.0-4.1(m，3H)，5.1-5.7(m，3H)，7.1-8.2(m，15H，芳基)。MS(CI-NH3)502(MH+)，380(MH+-PhCO2H)。分離出的極性較強(qiáng)的成份(Rf＝0.20)為無(wú)水泡沫體，熔點(diǎn)約為75～78℃，此成份即〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7，8-三苯甲酸酯。
實(shí)施例15把8.5g三氯乙亞胺酸2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖酯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、-20℃冷卻下加入到攪拌下的5.2g〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇1，6，8-三苯甲酸酯在15ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)。再滴加3.0ml醚合三氟化硼。混合物在-10℃放置96小時(shí)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝睾?，依次?00ml NaHCO3水溶液和200ml鹽水洗。有機(jī)相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得一稠漿。薄層色譜(硅膠，1∶3乙酸乙酯∶己烷)分析表明，已生成Rf為0.44的極性較弱的物質(zhì)?；旌衔镉弥苽湫灾袎阂合嗌V法(硅膠，以1∶3乙酸乙酯∶己烷為洗脫劑)分離，得5.7g(54%)無(wú)色稠漿狀的1，6，8-三-O-苯甲酰-7-O-(2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇。
13C NMR(CDCl3)δ166.0，165.9，165.5(3 x PhC＝O)，99.4(C1，J13C-1H＝168Hz).MS(CI-CH4)1024(MH+)，902(MH+-PhCO2H).
實(shí)施例16向5.6g1，6，8-三-O-苯甲酰-7-O-(2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇在100ml甲醇中的懸浮液內(nèi)，加入30滴甲醇鈉溶液(4.4M，在甲醇中)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。向混合物中加入3gKOH和5ml水，所得溶液加熱回流3天。將混合物冷卻，真空蒸干，殘余物溶于50ml乙酸乙酯與10ml水的混合液內(nèi)。各相分離后，水相用乙酸乙酯提取二次，每次用30ml。合并各有機(jī)提取液，蒸發(fā)，得淡黃色粘性殘余物。此產(chǎn)物用乙醚重結(jié)晶，得到3.42g(88%)7-O-(2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇，為無(wú)色松散性晶體，熔點(diǎn)約為119～120℃。
實(shí)施例17把實(shí)施例16的產(chǎn)品(250mg)溶于4ml冰乙酸中，加50mg 10% Pd/C?；旌衔镌?5℃、1大氣壓氫壓下氫化4小時(shí)。炭催化劑去除后，真空蒸干乙酸溶液。所得殘余物再溶于10ml(1∶1)甲醇-水中，加入2.0g陰離子交換樹脂〔Bio-Rad AG1-X8(200-400目，OH-型)〕，攪拌1小時(shí)。把水溶液蒸干，得白色粉狀固體。此固體溶于甲醇中，用丙酮研磨，得92mg 7-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇無(wú)色晶體，熔點(diǎn)約為184～187℃(分解)。MS(CI-CH4)352(M+)，334(MH+-H2O)。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R、R′和R″獨(dú)立地為氫，C1-10鏈烷?；?，環(huán)已烷羰基，
，未被取代或由甲基或鹵素取代的萘羰基，苯基(C2-6鏈烷?；?--其中苯基未被取代或由甲基或鹵素取代，肉桂?；?，未被取代或由甲基或鹵素取代的吡啶羰基，未被取代或由甲基取代的噻吩羰基，未被取代或由甲基取代的呋喃羰基，或者為糖基，在糖基的1位上連接含有1～3個(gè)已糖或戊糖單位的Ac-?；奶腔騉-甲基糖基；Y是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷硫基、氰基或二甲氨基；Y′是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合為3，4-亞甲二氧基；Y″是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；Ac是苯甲?；駽2-6鏈烷?；?；并且選擇R、R′和R″中至少有1個(gè)但不多于2個(gè)是氫；該方法包括使粟籽豆精胺(a)與合適的?；蛩狒诙栊匀軇┲蟹磻?yīng)；或者(b)與合適的Ac-酰化的或O-芐基化的糖基鹵化物或乙亞胺酸酯在惰性溶劑中反應(yīng)，接著進(jìn)行催化氫化以便脫去芐基，或者任意地用堿處理以便脫去Ac-基團(tuán)或其他酯基。
2.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R、R′和R″獨(dú)立地為氫，C1-10鏈烷?；?，環(huán)己烷羰基，
，由甲基或鹵素任意取代的萘羰基，苯基(C26鏈烷?；?-其中苯基可由甲基或鹵素任意形取代，肉桂?；?，由甲基或鹵素任意取代的吡啶羰基，由甲基任意取代的噻吩羰基，由甲基任意取代的呋喃羰基;Y是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；1-4烷硫基、氰基或二甲氨基;Y′是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合形成3，4-亞甲二氧基;Y″是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素;并且選擇R、R′和R″中至少1個(gè)但不多于2個(gè)為氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的?；u或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R、R′和R″獨(dú)立地為氫，C1-10鏈烷?；?br> ;Y為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷硫基、氰基或二甲氨基;Y′為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合生成3，4-亞甲二氧基;Y″為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素;并且選擇R、R′和R″中至少1個(gè)但不多于2個(gè)為氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的?；u或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R、R′和R″獨(dú)立地為氫或
Y為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；1-4烷硫基、氰基或二甲氨基;Y′為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合生成3，4-亞甲二氧基，Y″為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素;并且選擇R、R′和R″中至少1個(gè)但不多于2個(gè)為氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的?；u或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R和R′獨(dú)立地為氫或
;Y為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷硫基、氰基或二甲氨基;Y′為氫、C1-4烷基、C14烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合生成3，4-亞甲二氧基;Y″為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素;并且選擇R和R′中至少1個(gè)不是氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的?；u或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
6.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R和R′獨(dú)立地為氫其中R和R′獨(dú)立地為氫或
Y為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷硫基、氰基或二甲氨基;Y′為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素，或者Y′與Y結(jié)合生成3，4-亞甲二氧基;并且選擇R和R′中至少有1個(gè)不是氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的?；u或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R和R′獨(dú)立地為氫或
Y為氫或鹵素;Y′為氫或鹵素;并且選擇R和R′中至少1個(gè)不是氫;該方法包括使粟籽豆精胺與合適的酰基鹵或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求1所述制備〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-苯甲酸酯的方法，該方法包括使粟籽豆精胺與苯甲酰氯反應(yīng)。
9.按照權(quán)利要求1所述制備〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-苯甲酸酯的方法，該方法包括使粟籽豆精胺與苯甲酰氯反應(yīng)。
10.按照權(quán)利要求1所述制備〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6-(4-氟苯甲酸酯)的方法，該方法包括使粟籽豆精胺與4-氟苯甲酰氯反應(yīng)。
11.按照權(quán)利要求1所述制備〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇7-(4-氟苯甲酸酯)的方法，該方法包括使粟籽豆精胺與4-氟苯甲酰氯反應(yīng)。
12.按照權(quán)利要求1所述制備〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，8-二丁酸酯的方法，該方法包括使粟籽豆精胺與丁酸酐反應(yīng)。
13.按照權(quán)利要求1所述制備下式化合物或其可作藥用的鹽的方法，
其中R、R′和R″獨(dú)立地為氫、糖基、O-甲基糖基或在糖基的1位上連接含有1～3個(gè)己糖或戊糖單位的Ac-?；奶腔?Ac為苯甲?；駽2-6鏈烷酰基;并且選擇R、R′和R″中至少有1個(gè)但是不多于2個(gè)是氫;該方法包括使粟籽豆精胺或酯化的粟籽豆精胺與合適的Ac-酰化的或O-芐基化的糖基鹵化物或乙亞胺酸酯在惰性溶劑中反應(yīng)，接著進(jìn)行催化還原以脫去芐基，或者任意地用堿處理以脫去Ac-基團(tuán)或其他酯基。
14.按照權(quán)利要求1所述制備8-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇的方法，該方法包括使〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-二苯甲酸酯與2，3，4，6-四-O-(苯甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基)三氯乙亞胺酸酯反應(yīng)，接著用堿處理，然后用鈀-碳為催化劑進(jìn)行氫化。
全文摘要
本文敘述了作為碳水化物消化酶抑制劑的粟籽豆精胺單酯、二酯和苷，它們可用于治療糖尿病。在有利于分離單酯、二酯和糖基化產(chǎn)物的條件下，使粟籽豆精胺與合適的酰基鹵或酸酐反應(yīng)，或者與合適的糖基鹵化物或糖基乙亞胺酸酯反應(yīng)，制得本發(fā)明化合物。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1030418SQ8810404
公開日1989年1月18日 申請(qǐng)日期1988年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月2日
發(fā)明者保羅·S·利尤, 約翰·K·達(dá)尼爾, 比利·L·里尼哈特 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司