專利名稱:直腸給藥劑型的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于直腸給藥的劑型(特別是栓劑)的制備方法，該劑型中含有作為有效成分的β-內(nèi)酰胺類抗菌素、賦形劑和增效劑，增效劑為可促進抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì)，因而能使血液中含有藥理學上有效量的抗菌素。
應(yīng)用直腸給藥的劑型(如栓劑)來輸送口服給藥無效的β-內(nèi)酰胺類抗菌素是已知的方法。該栓劑通常是由抗菌素、賦形劑和能促進抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì)所組成，賦形劑可以是較長碳鍵(C12～C18)的脂肪酸甘油酯混合物，如Witepsol類(例如Witepsol H-15)混合物。為了促進抗菌素栓劑的吸收，曾經(jīng)應(yīng)用過例如4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸和碳鏈長度為C13～C14的脂肪酸。此外，應(yīng)用碳鏈長度為C2～C12的脂肪酸甘油酯混合物作為增效劑也有報道。
為了促進直腸吸收β-內(nèi)酰胺類抗菌素，本發(fā)明中應(yīng)用的增效劑為鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽。
本發(fā)明直腸給藥劑型的配方中，應(yīng)用的賦形劑為高級脂肪酸甘油酯，尤其是C12～C18脂肪酸甘油酯的混合物，最好為具有奇數(shù)碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。
在該領(lǐng)域中，報道的已知抗菌素具有β-內(nèi)酰胺環(huán)作為中心環(huán)體系。例如，報道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。
其中R1為氫或為有選擇取代的低級烷基，R2為SO-3M+，M+為一質(zhì)子或為藥學上可以接受的陽離子，R3為酰氨基或低級羥烷基;或者R1和R2一起與它們所連接的β-內(nèi)酰胺環(huán)(氮雜環(huán)丁酮)共同代表具有式Ⅰa的化合物，
其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO2-或-CH2-，Y代表基團
其中帶有-COOE基團的碳原子連接到β-內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子上，Z為氫、囟素、低級烷氧基或-CH2-T基團，T為氫、低級鏈烷酰氧基、吡啶鎓基、甲?；被拎ゆf基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、疊氮基、氰基、羥基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基團，其中het代表有選擇取代的五元或六元雜環(huán)，并且E代表氫或代表藥學上可以接受的能形成酯的基團或能形成鹽的陽離子。
最好的β-內(nèi)酰胺類抗菌素有包括頭孢三嗪、頭孢孟多和頭孢唑啉在內(nèi)的頭孢菌素類，包括卡如莫勒(Carumonam)在內(nèi)的單β-內(nèi)酰胺類和包括哌拉西林和美洛西林在內(nèi)的青霉素類。
在本發(fā)明最好的實施方案中，β-內(nèi)酰胺類抗菌素應(yīng)用頭孢三嗪。
在直腸給藥劑型的配方中，最好的賦形劑是甘油酯混合物，該混合物主要是由C12～C18的飽和脂肪酸(最好為奇數(shù)碳原子的飽和脂肪酸)的三甘油酯所組成。最好的甘油酯混合物是Witepsol類，特別是Witepsol H-15。Witepsol類的實例如下
本發(fā)明直腸給藥的劑型中，最好含有約25毫克至2000毫克，尤其是約50毫克至500毫克的有效成分[如頭孢三嗪、頭孢孟多、美洛西林、頭孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒(Carumonam)]。
在本發(fā)明直腸給藥的劑型中，有效成分/賦形劑的比例通常可在約3∶1和1∶20之間變化，在約1∶1和1∶3之間較好，最好為約1∶2。有效成分/增效劑的比例一般在約1∶2和24∶1之間，在約2∶1和8∶1之間較好，最好為約4∶1。
以β-內(nèi)酰胺類抗菌素為基礎(chǔ)，直腸給藥劑型優(yōu)先選用含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素，約1～3份賦形劑和約0.125～0.5份增效劑，最好含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素，約2份賦形劑和約0.25份增效劑。典型的直腸給藥的劑型含有500毫克β-內(nèi)酰胺類抗菌素，1275毫克賦形劑和125毫克增效劑。
本發(fā)明直腸給藥的藥用配方一般以直腸給藥的栓劑形式應(yīng)用，或者通過將有藥理作用的有效成分，鵝脫氧膽酸或其鈉鹽、賦形劑和其它成分分散在油脂性的液體載體內(nèi)而制得流體制劑(如懸浮劑、軟膏、凝膠、乳油等)，并將這些制劑裝填在直腸給藥的軟明膠膠囊內(nèi)，或裝在注射器內(nèi)，或裝在管中應(yīng)用，例如可以灌腸劑形式應(yīng)用。
為了得到所需的稠度，本發(fā)明直腸給藥的劑型還可含有已被熟知的輔助劑。此外，還可含有水浴性載體，如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油明膠、甲基纖維素或羧甲基纖維素。也可考慮加入濕潤劑，如非離子型濕潤劑，例如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(如脂肪酸的單、雙或三甘油酯混合物)，以及聚氧乙烯高級醇酯，或者為陰離子型濕潤劑，例如低級烷基磺酸酯，或者為陽離子型表面活性劑。此外，直腸給藥的劑型還可以含有合適的乳化劑、分散劑、調(diào)節(jié)粘度劑和著色劑。
上述劑型可以按照本發(fā)明所述方法制備通過溫熱(如溫熱至45℃以上，最好溫熱至約45℃～60℃)，使賦形劑熔融，將增效劑、有效成分均勻地分散到熔融的賦形劑中，并且如果需要，可將直腸給藥制劑中常用的藥用輔助劑分散在所得到的熔融物質(zhì)中，并將所得的分散劑配制成直腸給藥的劑型，如栓劑、直腸給藥膠囊劑或其它直腸給藥劑型。
將有效成分加到本發(fā)明的直腸給藥的劑型中時，應(yīng)用由下列成分組成的頭孢三嗪栓劑，其有效成分的高生物用度，可以由下面詳細敘述的方法表明。
頭孢三嗪二鈉鹽三水合物 600毫克 600毫克[相當于頭孢三嗪502.2毫克(83.7%)]Witepsol H-15 2675毫克 1275毫克鵝脫氧膽酸，鈉鹽 125毫克 125毫克- -3400毫克 2000毫克在狒狒模型中，應(yīng)用靜脈注射作標準，頭孢三嗪的生物利用度按下述方法測定為了進行靜脈注射給藥，首先給狒狒皮下注射氯胺酮鹽酸鹽(5-10毫克/公斤)鎮(zhèn)靜劑。然后，在抽取零時血樣之后，將1毫升頭孢三嗪溶液注入狒狒腿背上部隱靜脈。
在直腸給藥之前，使狒狒禁食24小時。在抽取零時血樣之后，應(yīng)用一玻璃棒將上述栓劑推入直腸。用帶子將直腸口結(jié)扎20分鐘，以防止栓劑被排出或滲流。
血漿中頭孢三嗪濃度測定如下在零時(給藥之前)抽取血樣，并且在給藥后5、30、60、120、240、360、480、600、720和1440分鐘抽取血樣。用加肝素的注射器從股靜脈抽取血樣。將1毫升血液放置加肝素的離心管內(nèi)，并離心30秒鐘。取出血漿，并測定頭孢三嗪濃度之前一直置于-20℃冷凍。
血漿標本用乙腈除去蛋白，在瓊脂平皿上用大腸埃希氏桿菌1346作為微生物，通過微生物檢驗法測定抗菌水平。然后，根據(jù)抗菌水平計算血漿濃度，并繪制直腸給藥和靜脈給藥的時間函數(shù)圖。計算曲線下的面積(AUC)，并以下列方程式計算出修正的生物利用度百分比(AUC(直腸給藥))/(AUC(靜脈給藥)) × (劑量(靜脈注射))/(劑量(直腸給藥)) ×100上述有效成分與增效劑的比例為4∶1的栓劑所得的結(jié)果如下血漿水平平均峰值(APPL)Cmax-75.9±19.6微克/毫升;平均生物利用度(AB)-68.5±6.6%。
按照上述方法，利用類似的配方配制化合物卡如莫勒(Carumonam)、哌拉西林、頭孢孟多、頭孢唑啉和美洛西林，得到以下的結(jié)果表β-內(nèi)酰胺抗生素 APPL Cmax微克/毫升 AB%卡如莫勒(Carumonam) 5.6 47.0哌拉西林 1.2 27.0頭孢孟多 22 100.0頭孢唑啉 42 55美洛西林 3 43從上表可以看出，卡如莫勒(Carumonam)、美洛西林和哌拉西林的Cmax水平較低，但它們是在有利于生物利用度增加的長效水平上。
權(quán)利要求
1.應(yīng)用已知的技術(shù)方法制備直腸給藥的劑型的方法，該劑型含有治療上有效量的β-內(nèi)酰胺類抗菌素，能促進直腸吸收β-內(nèi)酰胺類抗菌素的增效劑，和由高級脂肪酸甘油酯混合物組成的賦形劑，該方法的特點在于，應(yīng)用鵝脫氧膽酸或其鈉鹽作為增效劑。
2.按照權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括通過溫熱使賦形劑熔融，將增效劑和β-內(nèi)酰胺類抗菌素，如果需要，還可以將直腸給藥劑制劑中常用的藥用輔助劑均勻地分散在得到的熔融物質(zhì)中，并且將所得到的分散劑配制成直腸給藥的劑型。
3.按照權(quán)利要求
2所述的方法，其中可將所得到的分散劑配制成栓劑。
4.按照權(quán)利要求
1所述的方法，該方法包括將β-內(nèi)酰胺類抗菌素、賦形劑和增效劑，如果需要，還可將直腸給藥制劑中常用的輔助劑分散在油脂性的液體載體中，以便制備流體制劑，并且將該制劑裝填到直腸給藥的膠囊、注射器或管中。
5.按照權(quán)利要求
1～4中任何一項所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素是頭孢三嗪、哌拉西林、卡如莫勒(Carumonam)、頭孢孟多、頭孢唑啉或美洛西林。
6.按照權(quán)利要求
5所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素為頭孢三嗪。
7.按照權(quán)利要求
1～6中任何一項所述的方法，其中賦形劑是Witepsol類的甘油酯混合物。
8.按照權(quán)利要求
7所述的方法，其中Witepsol為Witepsol Ⅱ-15。
9.按照權(quán)利要求
1～8中任何一項所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素和賦形劑的比例為約3∶1到1∶20。
10.按照權(quán)利要求
9中任何一項所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素和賦形劑的比例約為1∶1到1∶3。
11.按照權(quán)利要求
10所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素和賦形劑的比例約為1∶2。
12.按照權(quán)利要求
1～11中任何一項所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素與鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽的比例為約1∶1到24∶1。
13.按照權(quán)利要求
12所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素與鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽的比例為約2∶1到8∶1。
14.按照權(quán)利要求
13所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素與鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽的比例為約4∶1。
15.按照權(quán)利要求
10和13所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素與賦形劑、增效劑的比例約為1∶1～3∶0.125～0.5。
16.按照權(quán)利要求
11和14所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺類抗菌素與賦形劑、增效劑的比例約為1∶2∶0.25。
17.按照權(quán)利要求
1～8中任何一項所述的方法，其中應(yīng)用約500毫克β-內(nèi)酰胺類抗菌素、約1275毫克賦形劑和約125毫克增效劑。
18.按照權(quán)利要求
1和5～17中任何一項所述的方法，其中栓劑，直腸給藥膠囊劑、注射劑或管劑被制備。
19.按照權(quán)利要求
18所述的方法，其中制備栓劑。
20.在制備含有β-內(nèi)酰胺類抗菌素作為有效成分的直腸給藥劑型中，鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽和權(quán)利要求
1、7或8中所定義的賦形劑結(jié)合使用。
21.在制備權(quán)利要求
1～19中任何一項所定義的直腸給藥的劑型中，鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽和權(quán)利要求
1、7或8中所定義的賦形劑結(jié)合使用。
22.按照權(quán)利要求
1～19中任何一項所定義的直腸給藥的劑型。
23.不論何時按照權(quán)利要求
1～19所述的方法或它的明顯等同的方法制備的權(quán)利要求
1～19中任何一項所定義的直腸給藥的劑型。
24.前面所敘述的本發(fā)明的內(nèi)容。
專利摘要
文本敘述了含有β-內(nèi)酰胺類抗菌素作為有效成分，以高級脂肪酸甘油酯混合物作為賦形劑，以鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽作為增效劑的直腸給藥的劑型，該增效劑可以促進抗菌素在直腸中的吸收。
文檔編號A61P31/04GK86105639SQ86105639
公開日1987年2月25日 申請日期1986年8月4日
發(fā)明者查倫吉特·貝爾, 約爾·尤諾斯基 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan