專利名稱:含有1h-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1h-嘌呤-2，6-二酮的制備方法
在歐洲專利第71，738號(hào)中已描述了一些含有哌啶和哌嗪的茶堿衍生物作為有各種藥理學(xué)活性的化合物。更進(jìn)一步地，一些4-〔1H-吲哚-3-基〕哌啶在美國(guó)專利第3，980，658號(hào)和美國(guó)專利第3，947，578號(hào)中作為對(duì)安神藥，精神抑制藥有用的化合物分別地進(jìn)行了描述，并在美國(guó)專利第4，359，468號(hào)和美國(guó)專利第4，342，870號(hào)分別地描述了它們?cè)诳惯^敏藥，減血壓藥，5-羥色胺對(duì)抗物中的作用。
本發(fā)明化合物主要不同點(diǎn)本質(zhì)上是它們總是含有與1H-吲哚-3-基相結(jié)合的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一部分代替哌啶或3，6-二氫-1(2H)-吡啶的事實(shí)，并且它們有特殊的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明是涉及一種新的含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其結(jié)構(gòu)化學(xué)式表示為


及藥物上可接受的酸及其鹽;這里
ALK表示一個(gè)二價(jià)的低級(jí)烷基基團(tuán);
R是氫，低級(jí)烷基、囟、低級(jí)烷氧基或羥基;虛線表示哌啶核的3位和4位碳原子間的雙鍵是任意的。
前面確定的術(shù)語“囟”是一般的氟、氯、溴、碘;“低級(jí)烷基”意指包括飽和的具有1到6個(gè)碳原子的直鏈烴基，例如象甲基、乙基、1-甲基乙基、1、1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。
最優(yōu)先選用的化合物是從7-〔2-〔4-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮和藥物上可接受的酸及它的鹽組成的基團(tuán)中選擇。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物通?？捎迷趯I(yè)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的烷基化步驟將下列化學(xué)式(Ⅱ)的中間體與化學(xué)式(Ⅲ)的哌啶反應(yīng)來制備。

在(Ⅱ)式和(Ⅲ)式中，選擇Q1和Q2是為了在烷基化反應(yīng)時(shí)用ALK將1，3-二氫-2，6-二氧-1，2，3，6-四氫-7H-嘌呤-7-基和取代的1-哌啶基或3、6-二氫-1(2H)-吡啶基連接起來作為定義化學(xué)式(Ⅰ)。
例如，化學(xué)式(Ⅰ)的化合物通?？梢赃@樣制備，即通過化學(xué)式(Ⅲ)的中間體(這里Q2是氫，所說的中間體表示為化學(xué)式(Ⅲ-a))與化學(xué)式(Ⅱ)的試劑(這里Q1表示為-ALK-w)進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)，所說的試劑具有化學(xué)式(Ⅱ-a)。

在(Ⅱ-a)中w為適當(dāng)?shù)囊追磻?yīng)離去基團(tuán)，例如囟(氯、溴、碘)或磺酰氧基團(tuán)(甲磺酰氧基或4-甲基苯基-磺酰氧基)。
另外，化學(xué)式(Ⅰ)的化合物還能用化學(xué)式(Ⅱ)的中間體(這里Q1是氫，所說的中間體是化學(xué)式(Ⅱ-b))與化學(xué)式(Ⅲ)的中間體(這里Q2是-ALK-w，(Ⅲ-b))進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)來制備。

在(Ⅲ-b)中的w定義同前。
烷基化反應(yīng)適宜在惰性有機(jī)溶劑中實(shí)施，例如象芳香烴(即苯，甲苯、二甲苯等);低級(jí)醇(即甲醇，乙醇，1-丁醇等);酮(即2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等);醚(即二烷，1-1′-氧化雙乙烷，四氫呋喃);N，N-三甲基甲酰胺(DMF);N，N-二甲基乙酰胺(DMA);硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;等等，另外適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽、氫化鈉或有機(jī)堿如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，還可利用挑選的酸在反應(yīng)中釋放，在某些情況下如添碘化物的鹽特別是堿金屬碘化物是適宜的。稍微使溫度升高便可以提高反應(yīng)速率。
前面和后面所有的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離出來，如果需要的話，根據(jù)本專業(yè)人員熟知的一套方法進(jìn)一步提純。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物具有堿性，因此，它們可以轉(zhuǎn)變成有治療活性的無毒酸及用適當(dāng)酸處理形成的鹽，例如象無機(jī)酸，氫囟酸(鹽酸氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等;或有機(jī)酸，例如象乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基-丙酸，2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸，〔8)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環(huán)己烷磺酸，2-羧基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等，相反地，形成的鹽能夠通過強(qiáng)堿處理使其轉(zhuǎn)化成游離形式的堿。
在前述制備中，中間體和在起始物可以按照人們熟知步驟制備。例如，在美國(guó)專利第4，064，255號(hào)，第4，196，209號(hào)及上文引用文獻(xiàn)的“發(fā)明背景”部分均有描述。
化學(xué)式(Ⅰ)化合物和藥物上可接受的酸及其鹽是一系列神翔傳遞質(zhì)的有效對(duì)抗物，因此它們有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，化學(xué)式(Ⅰ)的化合物和它們可接受的酸及鹽的藥物具有阿樸嗎啡，色胺和降腎上腺素的對(duì)抗作用。所說的作用將在后面描述的試驗(yàn)步驟中得達(dá)證明，并且試驗(yàn)的數(shù)據(jù)也概括在表1中。
阿樸嗎啡(APO)-，色胺(TRY)-和降腎上腺素(NO)的聯(lián)合試驗(yàn)是在鼠身上進(jìn)行的。
這個(gè)試驗(yàn)中所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是已成熟的雄性威斯塔(Wistar)鼠(重量240 10g)禁食一夜用化合物的水液液(1ml/100g)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行皮下處理進(jìn)行調(diào)查研究(時(shí)間t＝0)將老鼠放入隔觀察箱。30分鐘時(shí)(時(shí)間t＝30分鐘)在鼠的靜脈注射1.25mg/kg的阿樸嗎啡鹽酸溶液(APO)，在1小時(shí)內(nèi)觀察鼠是否出現(xiàn)下列阿樸嗎啡-誘導(dǎo)現(xiàn)象;搖動(dòng)和固定咀嚼，在這1小時(shí)的末端(時(shí)間t＝90分鐘).用色胺(TRY)40mg/kg靜脈注射同樣動(dòng)物，人們記錄了典型色胺誘導(dǎo)的兩側(cè)緊張癲癇病發(fā)作的出現(xiàn)，最終預(yù)處理后，兩小時(shí)(時(shí)間t＝120分鐘)同樣動(dòng)物用1.25mg/kg降腎上腺素(NOR)靜脈注射攻擊，直到60分鐘后才能觀察到可能的死亡率。
表Ⅰ中列出了一些所研究化合物的ED50值。這里，ED50值表示保護(hù)50%的動(dòng)物免于阿樸嗎啡，色胺，或降腎上腺素誘導(dǎo)現(xiàn)象用藥量。
表Ⅰ所列的化合物，沒有表明有限定本發(fā)明的意圖，只是列證了化學(xué)式(Ⅰ)范圍的所有化合物的藥理學(xué)活性。
(表Ⅰ見下頁)
由于它們藥理學(xué)活性的結(jié)果，化學(xué)式(Ⅰ)和它仍藥物上可接受的酸及鹽能用于治療熱血?jiǎng)游锞癫∷斐傻耐纯?，主題化合物還具有如鎮(zhèn)靜抗焦慮、抗應(yīng)力作用物的有用性質(zhì)，因而，它們可用于保護(hù)人類之外的熱血。
化合物
編號(hào) r C＝C R 阿樸嗎啡 包胺 降除上腺素
1 2 C-C H 0.39 0.78 1.2
21 2 C＝C H - 1.25 2.5
3 2 C-C 7-CH - 5 1.25
5 2 C-C 5-F 2.5 5 2.5
13＊ 3 C-C H - 2.5 0.31
7 2 C-C 5-Cl 1.25 1.25 -
17 3 C＝C H 5 - 1.25
18 4 C＝C H - - 0.10
10＊ 3 C-C 7-CH - - 0.50
12 2 C＝C 6-F 1.25 0.63 1.25
14 3 C-C 6-F 5 5 0.12
15＊＊ 4 C-C H - - 0.08
16 4 C-C 6-F - - 0.04
＊(E)-2-丁烯二酯(1∶1)
＊＊(E)-2-丁烯二酯(2∶1)動(dòng)物，例如，在應(yīng)力點(diǎn)(如在運(yùn)輸期間等等)，更特殊地主題化合物還可用于管理，大小外科手術(shù)，運(yùn)輸和牲畜分類。
考慮到主題化合物在治療精神疾病應(yīng)用及它們靜鎮(zhèn)作用，抗焦慮，抗攻擊性和抗應(yīng)力活性的能力，主題化合物可以配制成各種藥物形式用于施用目的。
為了制備本發(fā)明的藥物成分，適量的以堿酸及其鹽形式有效的特殊化合物，作為活性組成部分在藥用載體(有各種各樣的載體，取決于施用時(shí)所希望制備的形式)上化合成緊密混合物，這些藥物成分要求與單元配藥形式相適應(yīng)優(yōu)先地施用于口部，直腸施用及非直腸的注射。例如，在配制所口部下藥形式的成份時(shí)。任何貫常藥物介質(zhì)都可使用。例如象水，乙二醇、油、灑精等等。在配制口服液時(shí)，諸如懸浮液，糖汁、配劑和溶液;或固體載體如淀粉，糖，高嶺土、潤(rùn)滑劑，粘合劑，分解劑等等，及提到散劑，丸劑，膠囊劑，片劑，因?yàn)樗鼈円子谑┯?，片劑和膠囊劑作為口部下藥單元形式體現(xiàn)出很多優(yōu)點(diǎn)，因此固體藥用載體顯然被使用，用于非腸道成分，其載體通常是至少占大部分的無菌水，雖然其它成份(如幫助溶解的成分助溶劑)可能被包含。可注射的溶液，例如可以用含有鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液?？勺⑸涞膽腋∫哼€可用合適的液體載體來配制，懸浮劑等也可使用。由于(Ⅰ)式的酸及鹽的水溶性增加了超過相應(yīng)的堿形式，顯然是更適合水溶液組分的制備。
為了便于施用和配藥的均一性，以配藥物單元形式配制上述藥物組分具有特別的優(yōu)越性。用于說明書和權(quán)利要求
中的配藥單元形式涉及到與物理分離單元相適當(dāng)?shù)膯卧渌?。每一個(gè)單元都含有預(yù)先計(jì)算出數(shù)量的活性成分，與所需要的藥物載體相結(jié)合以產(chǎn)生所需要的治療效果;配藥單元形式的例子是片劑(包含刻槽或有涂層的片劑)、膠囊劑、丸劑、散劑、糯米紙囊劑，可注射溶液或懸浮液，一茶匙、一湯匙等等以及分離倍數(shù)。
很顯然，本發(fā)明提供一種治療熱血?jiǎng)游飦碜运f的精神疾病痛苦的方法或通過實(shí)施鎮(zhèn)靜，抗焦慮抗攻擊，抗應(yīng)力作用治療熱血?jiǎng)游锏姆椒?。所說的方法包括系統(tǒng)地施用治療精神病作用的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物和藥物上可接受的酸及鹽與藥物載體的混合物。
主題化合物適宜的施用劑量在0.001mg/kg至10mg/kg動(dòng)物體重內(nèi)變化，優(yōu)先選用的量為0.05mg/kg～0.5mg/kg動(dòng)物體重。
下面的實(shí)例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是去限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明本文全部按重量計(jì)算。
實(shí)施例1
把有5份7-(2-氯乙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，4份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚，8份碳酸鈉，1份碘化鉀和120份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌，回流一夜。冷卻反應(yīng)混合，加水，分層。把有機(jī)相干燥，過濾和蒸發(fā)。在用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為95∶5)作為洗脫液的硅膠上通過柱色譜法提純殘余物。收集純的餾分。并將洗脫液蒸發(fā)。殘余物從4-甲基-2-戊酮中結(jié)晶出來，從而產(chǎn)生4份(50%)的7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其熔點(diǎn)為201.2℃(化合物1)
實(shí)施例2
把有3.65份的7-(2-氯乙基)-3.7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，3份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇，4.25份的碳酸鈉，0.1份的碘化鉀和200份的4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌并且回流一夜。將此混合物在加熱下全部過濾且將濾液蒸發(fā)。使殘留物在45份的三氯甲烷和2.4份的甲醇中呈懸浮狀。過濾出產(chǎn)物，用16份的甲醇洗滌，干燥，產(chǎn)生2.5份(43%)的3，7-二氫-7-〔2-〔4-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔點(diǎn)是232.5℃(化合物2)。
用相同的方法還可制備
3，7-二氫-1，3-二甲基-7-〔2-〔4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)為200.2℃(化合物3);
7-〔3-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮(E)-2-丁烯二酯(1∶1);熔點(diǎn)232.3℃(化合物4);
7-〔2-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)168.4℃(化合物5);
7-〔3-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)105.8℃(化合物6);
7-〔2-〔4-(5-氯代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)是225.0℃(化合物7);
3，7-二氫-7-〔2-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;烷點(diǎn)是205.0℃(化合物8);
3，7-二氫-7-〔3-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)是104.4℃(化合物9);
3，7-二氫-1，3-二甲基-7-〔3-〔4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕-丙基〕-1H-嘌呤-2，6-二酮(E)-2-丁烯二脂(1∶1;熔點(diǎn)為228.1℃(化合物10);
7-〔2-〔4-(5-溴代-1H-吲哚-3-基-3，6-二氫-1(2H)-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮嘌氫氯化物;熔點(diǎn)是258.9℃(化合物11);和
7-〔2-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-1(2H)-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)為163.5℃(化合物12)。
實(shí)施例3
把有4.5份的7-(3-氯丙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2.6-二酮-氫氯化物，3份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚，8份碳酸鈉，0.1份碘化鈉和240份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌，并回流20小時(shí)。將此混合物在加熱下全部過濾，蒸發(fā)濾液。在用三氯甲烷和甲醇(體積比為92∶8)的混合物作為洗脫液的硅膠上通過柱色譜法提純殘余物。收集純的分并將洗脫液蒸發(fā)。殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酯鹽。將該鹽過濾干燥，產(chǎn)生3.9份(48%)的3，7-二氫-7-〔3-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕-丙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(E)-2-丁烯二酯(1∶1);熔點(diǎn)是222.7℃(化合物13)。
用相同的方法也可制備
7-〔3-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)是128.0℃(化合物14);
3，7-二氫-7-〔4-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(E)-2-丁烯二酯(2∶1);熔點(diǎn)為227.7℃(化合物15);和
7-〔4-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)是151.8℃(化合物16)。
實(shí)施例4
把有5份7-(3-氯丙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物，4份3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚，8份碳酸鈉240份4-甲基-2-戊酮混合物在回流溫度下攪拌22小時(shí)攪拌全部混合液達(dá)到室溫。將產(chǎn)品過濾出，在水中攪拌。在過濾后，產(chǎn)品用水洗滌，在水和當(dāng)量的乙酸中攪拌。這個(gè)混合物用氫氧化銨處理。過濾出沉沉產(chǎn)物，用水洗滌且在乙腈和2-丙醇的混合物中攪拌。把產(chǎn)物濾出，用乙腈洗洗滌并干燥，產(chǎn)生7份(98%)的7〔3-〔3，6-二氫-4-(1H-吲哚-3-基)-1(2H)-吡啶基〕-丙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)為243.2℃(化合物17)。
用同樣的方法也可以制備;
7-〔4-(3，6-二氫-4-(1H-吲哚-3-基)-1(2H)-吡啶基〕丁基〕-3.7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔點(diǎn)是198.3℃(化合物18);和
7-〔4-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(E)-2-丁烯二酯(1∶1);熔點(diǎn)是210.6℃(化合物19)。
實(shí)施例5
把有6份7-(3-氯丙基)-3，7-二氫-3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二氫-氫氯化物，5份5-溴代-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚-水合物，10份碳酸鈉，0.2份碘化鈉和135份N，N-二甲基-乙酰胺的混合物在加熱90℃下攪拌一夜。把反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。殘余物在水中攪拌。產(chǎn)物用三氯甲烷萃取。把萃取物干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為90∶10)作為洗脫液的硅膠上通過柱色譜法提純。收集純的分，蒸發(fā)洗脫液。殘留物從乙腈中結(jié)晶出來。將產(chǎn)物過濾出，干燥，產(chǎn)生3.2份(36%)的7-〔3-〔4-(5-溴代-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基〕丙基〕-3.7-二氫-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔點(diǎn)為195.1℃(化合物20)。
實(shí)施例6
把有3.8份7-(2-氯乙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，3份3-(3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)-1H-吲哚，8份碳酸鈉，0.1份碘化鉀和270份甲苯的混合物攪拌，回流20小時(shí)。反應(yīng)混合物在加熱情況下過濾，將濾液蒸發(fā)。在用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比92∶8)作洗脫液的硅膠上通過柱色譜法提純剩余物。收集純的餾份，蒸發(fā)洗脫液。剩余物從2-丙酮中結(jié)晶出來。把產(chǎn)物過濾出并在120℃溫度下的真空中干燥，產(chǎn)生3.1份(51.6%)的3，7-二氫-7-〔2-〔3，6-二氫-4-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶基〕-乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔點(diǎn)為196.5℃(化合物21)。
實(shí)施例7
把有5份3，7-二氫-7-〔2-〔4-(1H＝吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1-嘌呤-2，6-二酮，16份2-丙醇和160份2-丙醇的混合物用氣態(tài)氯化氫飽和，在70℃時(shí)攪拌1小時(shí)。在冷卻到20℃后，過濾出產(chǎn)物，用24份乙腈洗滌兩次，干燥，產(chǎn)生4.3份(79%)的3.7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物;其熔點(diǎn)為273.0℃(化合物22)。
實(shí)施例8
把3份85%的磷酸溶液加到攪拌著的含有5份3，7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮和100份2-甲氧乙醇的混合物中。攪拌30分鐘后，過濾出產(chǎn)物，用40份甲醇洗滌，并在0℃時(shí)從90份的N，N-二甲基甲酰胺中結(jié)晶。過濾出產(chǎn)物，用16份的甲醇洗滌，干燥，產(chǎn)生3.4份(57%)的3.7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮磷酸酯(1∶1);熔點(diǎn)是254.7℃(化合物23)。
用相同的方法和適當(dāng)?shù)乃嵋部蛇M(jìn)行下列制備;
3，7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮硫酸酯(1∶1);熔點(diǎn)253.7℃(化合物24)。
3，7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮甲磺酸酯，熔點(diǎn)是243.1℃(化合物25)。
實(shí)施例9
把在甲醇中的3.5份(+)-2，3-二羥丁二酸加到攪拌著的含有5份3.7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，160份2-丙醇和少量的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在回流下攪拌全部混合物30分鐘。冷卻后，過濾產(chǎn)物，干燥，產(chǎn)生6.5份(97.3%)(+)-3.7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮〔R-〔R＊，R＊)〕-2，3-二羥丁二酸酯(1∶1)R64.488;熔點(diǎn)218.2℃(化合物26)。
用相同的方法和適當(dāng)?shù)乃嵋部蛇M(jìn)行下儉制備;
3，7-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(Z)-2-丁烯二酯(1∶1);熔點(diǎn)是166.9℃(化合物27)。
權(quán)利要求
1、一種制備具有化學(xué)式
的化合物或藥物上可接受的酸及其鹽的方法，這里
ALK表示一個(gè)二價(jià)的低級(jí)烷基基團(tuán)；
R是氫、低級(jí)烷基、囟、低級(jí)烷氧基或羥基；虛線表示哌啶核3位和4位碳原子之間雙鍵是任意的。
其特征在于
化學(xué)式
的中間體與化學(xué)式
的哌啶起反應(yīng)，
這里Q1表示為-ALK-w基，且Q2是氫或
Q1是氫且Q2為-ALK-w基，
這里w是反應(yīng)性的離去基團(tuán)；
所說的方法最好是在惰性反應(yīng)溶劑中進(jìn)行；或隨意地按人們已知官能團(tuán)轉(zhuǎn)移步驟將化學(xué)式(Ⅰ)的化合物相互轉(zhuǎn)變，并且如果需要，將化學(xué)式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成有治療作用的無毒酸及由適當(dāng)酸處理得到的鹽，或相反地，將酸及鹽轉(zhuǎn)變使堿中不含強(qiáng)堿和/和制備立體化學(xué)的異構(gòu)體形式。
2、一種制備7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮或藥物上可接受的酸及其鹽的方法，其特征在于，在惰性反應(yīng)溶劑中的7-〔2-囟乙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(堿的存在任選)與3-(4-哌啶基)-1H-吲哚反應(yīng)，如果需要，將該反應(yīng)得到的化合物轉(zhuǎn)變成有治療作用的無毒酸及由適量酸處理所得到的鹽，或相反地，將酸及鹽轉(zhuǎn)變使堿中不含強(qiáng)堿。
專利摘要
本發(fā)明涉及制備含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法。 該含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮具有治療精神病的作用。
文檔編號(hào)A61K31/522GK85105804SQ85105804
公開日1986年10月22日 申請(qǐng)日期1985年7月30日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·范德堡克, J·M·博伊 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan