專利名稱:含有甾族化合物類固醇酯的脂質(zhì)體的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于含有脂質(zhì)體的消炎和抗過敏性的藥物配方，這些脂質(zhì)體含有有藥理活性的甾族化合物類固醇酯的化合物;是關(guān)于甾族化合物類固醇酯藥物配方的制備工藝;以及關(guān)于使用這些藥物配方的方法。
本發(fā)明的目的是為了提供消炎和抗過敏性的含有甾族化合物類固醇酯的藥物配方，并在局部(例如呼吸道)引入藥物，使局部區(qū)域獲得長(zhǎng)期藥效并將藥物引入目標(biāo)細(xì)胞。
眾所周知磷脂懸浮在過量的水溶液會(huì)自然形成多層狀的小泡。脂質(zhì)體用作不同種類有藥物活性化合物的載體可以改進(jìn)藥品傳遞和減小藥物治療的付作用，為了這個(gè)目的使用甾族化合物類固醇酯和脂質(zhì)體結(jié)合起來。
“生物化學(xué)雜志”(1976)158，473-476敘述了氫化可的松棕櫚酸酯或氫化可的松辛酸酯與脂質(zhì)體結(jié)合用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
“藥劑和作用”Vol12，3(1982)敘述了氫化可的松棕櫚酸酯脂質(zhì)體及其消炎作用。
歐洲專利41772報(bào)道了地塞米松-21-棕櫚酸酯治療關(guān)節(jié)炎時(shí)可以使脂肪乳化。
“Arzneim-Forsch”26(1)，7(1976)報(bào)道和討論了地塞米松-21-亞油酸酯和地塞米松-21-反亞油酸酯的光譜性質(zhì)和成方法。
“國(guó)際藥物雜志”16(1983)，305-318敘述了可的松酯和脂質(zhì)體的相互作用。
德國(guó)專利2712030公布了某些含有甾族化合物類固醇的脂質(zhì)體直接進(jìn)入內(nèi)腔的結(jié)果。歐洲專利84898僅敘述了有關(guān)脂質(zhì)體和Sodium Chromoglycate配方作為吸入劑。
脂質(zhì)體引入全身后主要保留在肝臟，但脾臟和肺臟也保留有相當(dāng)?shù)臄?shù)量〔化學(xué)藥物會(huì)志，30(6)，2248-2251，(1982)〕。這種給藥法在治療呼吸道類癥和過敏時(shí)，是有局限性的。
根據(jù)本發(fā)明消炎和抗過敏性的含甾族化合物類固醇酯脂質(zhì)體的藥物局部引入的主要途徑是通過呼吸道。
本發(fā)明的配方由于在氣管局部保留藥物的時(shí)間長(zhǎng)，可將藥物引入目標(biāo)細(xì)胞，從而改進(jìn)了甾族化合物類固醇酯的治療性能。
本發(fā)明特別是關(guān)于含有新的酯化的糖皮質(zhì)激素的脂質(zhì)體的藥物配方。
新的酯化的糖皮質(zhì)激素的一般特征分子式為
這里Q是
R1是11到19個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或帶支鏈的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，-CO(CH2)2CH3或-CO(CH2)3CH3。
通過甾族化合物類固醇21位置上的酯化可以增加甾族化合物與脂質(zhì)體包裹程度。
分子式(1)的甾族化合物類固醇酯是新的化合物，其結(jié)構(gòu)的一部分是本發(fā)明提出的。
較好的酯基的一部分是C11H23COOH 月桂酸C13H27COOH 肉豆寇酸C15H31COOH 棕櫚酸C17H35COOH 硬脂酸C17H33COOH 油酸C17H31COOH 亞油酸C17H29COOH 亞麻酸較好的甾族化合物類固醇酯有如下分子式
丁烯羥酸內(nèi)酯棕櫚酸酯所有丁烯羥酸內(nèi)酯都可得到兩個(gè)非對(duì)映體，這取決于位置20上的不對(duì)稱碳原子。
甾族化合物類固醇酯
，可以通過下述方法中的一種來制備。
A、分子式Q-OH的化合物和分子式R1COOH的化合物反應(yīng)，這里的Q和R1的定義同前。
用通常的方法使位置21上有羥基的化合物酯化是有效的，例如，位置21上有羥基的甾族化合物和相應(yīng)的羧酸反應(yīng)如有三氟乙酸酐存在，對(duì)反應(yīng)是有利的，有酸性催化劑(例如對(duì)-甲苯磺酸)則更好，有機(jī)溶劑如苯、二氯甲烷的存在對(duì)反應(yīng)是有利的，通常的反應(yīng)溫度是20-100℃。
B、分子式Q-OH的化合物和分子式R1COX的化合物反應(yīng)。
這里的Q和R1的定義同前，X是鹵素原子，如氯、溴、碘和氟或
基，這里的R2與R1有相同的定義。
位置21上有羥基的化合物可以和相應(yīng)的羧酸鹵化物或酸酐反應(yīng)，最好有鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷)存在，堿像三乙胺或吡啶對(duì)反應(yīng)是有利的，反應(yīng)最好在低溫進(jìn)行，如-5到+30℃。
C、分子式Q-X′的化合物和分子式R1COO
A⊕的化合物反應(yīng)，這里Q和R1的定義同前，X1是離去基團(tuán)，A⊕是陽離子。
相應(yīng)的羧酸鹽例如堿金屬，如鋰、鈉或鉀鹽或者三乙胺、四丁胺鹽可以和分子式為Q-X1的相應(yīng)的烷基化試劑反應(yīng)。這里的Q和前述相同，X1是離去基團(tuán)如Cl、Br、I、甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸最好在極性溶劑，如丙酮、甲乙酮或二甲基甲酰胺里進(jìn)行，通常的反應(yīng)溫度范圍是25-100℃。
按本發(fā)明制備有效成分。
本發(fā)明使用的卵磷酯有不同長(zhǎng)度的脂肪酸鏈，因此，有不同的相轉(zhuǎn)移溫度。使用的卵磷脂可由如下物質(zhì)獲得。例如雞蛋、大豆，合成卵磷酯如二肉豆寇酸磷酯膽堿(DMPC)、二棕櫚酸磷脂膽堿(DPPC)和二硬脂酸磷脂膽堿(DSPC)，通過變換卵磷脂結(jié)構(gòu)長(zhǎng)度的穩(wěn)定性來改變生物降解性質(zhì)。
甾族化合物類固醇酯與二棕櫚酸磷脂膽堿(DPPC)小泡相互作用的范圍，取決于酯鏈的長(zhǎng)度，隨著鏈長(zhǎng)度的增加相互作用增加。
由于膽甾醇或甾醇衍生物可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，因此在脂質(zhì)體中引入膽甾醇或膽甾醇衍生物是常見的事。
根據(jù)本發(fā)明初期制備脂質(zhì)體時(shí)，通?？砂次墨I(xiàn)記載的方法進(jìn)行，即將有關(guān)組分溶解在溶劑(例如乙醇、氯仿)里，反應(yīng)完了以后，可將其蒸發(fā)掉，然后將所得的脂化合物層分散在選擇的含水介質(zhì)里，溶液可以搖動(dòng)也可以用聲波處理。本發(fā)明的脂質(zhì)體最好直徑在0.1到10微米之間。
除了主要的脂質(zhì)體型類脂化合物(通常是磷酸類脂化合物)外，另外的類脂化合物(例如膽甾醇或膽甾醇硬脂酸酯)，占全部類脂化合物重量的0-40%用于改進(jìn)脂質(zhì)體膜的結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體最佳的第三組份應(yīng)帶負(fù)電荷(例如磷脂酸)，或正電荷(例如硬脂酰胺乙酸鹽或鯨蠟基吡啶氯化鎓鹽)。
甾族化合物類固醇酯與類酯化合物使用的比例范圍取決于類脂化合物和使用條件。在含乳糖的脂質(zhì)體的干燥(冷冰干燥或噴霧干燥)時(shí)，可以使用的乳糖含量在0到95%(對(duì)最后配方)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明較好的配方包括脂質(zhì)體和丁烯羥酸內(nèi)酯-21-棕櫚酸酯。使用方式有粉末氣溶膠、滴劑、噴霧、加壓成氣溶膠。
甾族化合物類固醇酯通過下述例子將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明不受這些例子的限制。所有的質(zhì)譜圖都是用化學(xué)離子源(甲烷氣)質(zhì)譜分析得到的，并全都與化合物的分子量相一致。每一種化合物的純度都是用高效能液體色譜(HP L C)在下述條件測(cè)定的，μBowdapak C18柱長(zhǎng)300毫米，內(nèi)徑3.9毫米，流速1.0毫升/分，作為流動(dòng)相的乙醇和水，其比例在70∶30到90∶10之間。
例1(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-棕櫚酸酯(方法B)將1毫克分子的(丁烯羥酸內(nèi)酯)溶解在20毫升的吡啶里，在0℃加入2毫克分子的棕櫚酸酰氯，并在室溫放置過夜。加入2摩爾濃度的鹽酸并用冰冷卻混合物直到呈酸性為止。用氯仿抽提反應(yīng)混合物，每次用氯仿50毫升，共抽提三次。有機(jī)相用5%碳酸氫鈉水溶液不斷搖動(dòng)，然后用硫酸鈉干燥并蒸去溶劑。粗產(chǎn)物用薄層制備色譜提純(硅酸，3%乙醇，97%氯仿)，產(chǎn)率40%，純度95.5%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝669，M++29＝697。
例2(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-月桂酸酯(方法B)按例1的方法將0.5毫克分子的丁烯羥酸內(nèi)酯)和溶解在3毫升吡啶里的0.25毫升月桂酰氯反應(yīng)，經(jīng)薄層制備色譜(硅膠，3%乙醇，97%氯仿)，提純后得到標(biāo)題化合物，收率/47%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝613，M++29＝641。
例3a(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-肉豆寇酸酯(方法B)將7.0克肉豆寇酸和溶解在100毫升三氯乙烯里的9毫升氯化亞硫?；亓鞣磻?yīng)3小時(shí)，合成肉豆寇酰氯，并蒸去溶劑。
2毫克分子(丁烯羥酸內(nèi)酯)和溶解在40毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子肉豆寇酰氯，用溶解在10毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子三乙胺在室溫處理2小時(shí)，加入二氯甲烷后，有機(jī)相用1摩爾的鹽酸水溶液處理三次，每次用鹽酸水溶液100毫升，色譜分離(交聯(lián)葡聚糖LH20;氯仿)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)去溶劑以后，可得到標(biāo)題化合物，收率65%，純度98.2%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝641，M++29＝669。
例3b(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-肉豆寇酸酯(方法C)0.5毫克分子(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-甲磺酸鹽〔按CA57，13842d(1962)里的方法制備〕，0.5毫克分子的肉豆寇酸和0.5毫克分子的三乙胺，溶解在10毫升二甲基甲酰胺里，在50℃將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)去溶劑，經(jīng)方法B相同的步驟，薄層色譜提純后得到標(biāo)題化合物。
例3c(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-肉豆寇酸酯(方法A)1毫克分子的丁烯羥酸內(nèi)酯，1毫克分子的肉豆寇酸和5毫克對(duì)甲苯磺酸在30毫升苯里回流5小時(shí)，有機(jī)相用5%碳酸氫鈉水溶液不斷搖動(dòng)，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)去溶劑后，用薄層制備色譜提純后可得到標(biāo)題化合物。
例4(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-硬脂酸酯(方法B)按例1方法，將1毫克分子的丁烯羥酸內(nèi)酯和溶解在60毫升吡啶里的1.0毫升硬脂酰氯反應(yīng)，薄層制備色譜(硅膠3%乙醇;97%氯仿)，提純后得到標(biāo)題化合物，收率74%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝697，M++29＝725。
例5(丁烯羥酸內(nèi)酯)-21-油酸酯(方法B)1.16毫克分子丁烯羥酸內(nèi)酯溶解在50毫升二氯甲烷里，1.4毫克分子的油酰氯和溶解在5毫升二氯甲烷里的1.4毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3方法處理，色譜提純〔硅膠，己烷-丙酮(80∶20)〕后得到標(biāo)題化合物，收率22%，純度98.7%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝695，M++29＝723。
例6(倍他米松)-21-月桂酸酯(方法B)2毫克分子(倍他米松)與溶解在20毫升三乙胺和5毫升二甲基甲酰胺里的2.4毫克分子月桂酰氯在室溫反應(yīng)2小時(shí)，蒸去二甲苯甲酰胺，按例3方法處理。色譜〔硅酸，己烷-丙酮(60∶40)〕提純后，得標(biāo)題化合物，收率22%，純度92.7%。質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝575，M++29＝603。
例7倍他米松-21-肉豆酸酯(方法B)2毫克分子倍他米松與溶解在40毫升二氯甲烷和5毫升二甲基甲酰胺里的2.4毫克分子肉豆寇酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子三乙胺，在室溫反應(yīng)2小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺以后，按例3方法處理。色譜〔硅膠，己烷-丙酮(70∶30)〕提純后得標(biāo)題化合物。收率29%，純度97%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝603，M++29＝631。
例8倍他米松-21-棕櫚酸酯(方法B)0.5毫克分子倍他米松與溶解在10毫升吡啶里的1.0毫克分子棕櫚酰氯反應(yīng)。按例1方法處理，薄層制備色譜(硅膠，3%乙醇，97%氯仿)提純后即得標(biāo)題化合物。收率33%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝631，M++29＝659。
例9倍他米松-21-油酸酯(方法B)2毫克分子倍他米松與溶解在20毫升二甲基甲酰胺里的3毫克分子油酰氯，以及溶解在5毫升二甲苯甲酰胺里的3毫克分子三乙胺，在室溫反應(yīng)2小時(shí)。蒸去二甲基甲酰胺后，按例3方法處理，色譜(交聯(lián)葡聚糖LH20，氯仿)提純后即到標(biāo)題化合物。純度96.7%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝657，M++29＝685。
例10倍他米松-21-月桂酸酯-17-戊酸酯(方法B)2.4毫克分子的月桂酰氯以及2毫克分子的倍他米松-17-戊酸酯與溶解在90毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子的月桂酰氯以及溶解在10毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子的三乙胺在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。按例3方法處理，色譜(蘇聚糖凝膠LH20，氯仿)提純后即得標(biāo)題化合物，收率62%，純度97.8%。質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝659，M++29＝687。
例11倍他米松-21-肉豆寇酸酯-17-戊酸酯2毫克分子的倍他米松-17-戊酸酯與溶解在90毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子肉豆寇酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子三乙胺在室溫下反應(yīng)2小時(shí)，按例3方法處理，色譜(葡聚糖凝膠LH20，氯仿)提純后，即得標(biāo)題化合物，收率62%，純度95.5%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝687，M++29＝715。
例12倍他米松-21-棕櫚酸酯-17-戊酸酯1毫克分子的倍他米松-17-戊酸酯與溶解在50毫升二氯甲烷里的1.2毫克分子的棕櫚酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的1.2毫克分子三乙胺在室溫反應(yīng)2小時(shí)。按例3處理方法，色譜(葡聚糖凝膠LH20，氯仿)提純后，即得標(biāo)題化合物，收率63%，純度95.9%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝715，M++29＝743。
例13倍他米松-21-硬脂酸酯-17-戊酸酯(方法B)2毫克分子的倍他米松-17-戊酸酯與溶解在90毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子硬脂酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的2.4毫克分子三乙胺在室溫反應(yīng)2小時(shí)。按例3處理方法，色譜〔葡聚糖凝膠LH20，氯仿∶戊烷∶乙醇(20∶20∶1)〕，提純后即得標(biāo)題化合物。收率59%，純度92%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝743，M++29＝771。
例14氟米松-21-月桂酸酯(方法B)1.0毫克分子的氟米松與溶解在5毫升二甲基甲酰胺和40毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的月桂酰氯，以及溶解在二氯甲烷里的1.5毫克分子三乙胺在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)去二甲苯甲酰胺，按例3處理方法，色譜〔硅膠，己烷∶丙酮(70∶30)〕，提純后即得到標(biāo)題化合物。收率64%，純度97.7%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝593，M++29＝621。
例15氟米松-21-棕櫚酸酯(方法B)0.5毫克分子的氟米松和溶解10毫升吡啶里的1毫克分子的棕櫚酰氯反應(yīng)。按例1處理方法，薄層制備色譜(硅膠，3%乙醇，97%氯仿)，提純后即得到標(biāo)題化合物。收率38%，純度98.5%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝649，M++29＝677。
例16氟米松-21-硬脂酸酯(方法B)1.0毫克分子的氟米松與溶解在5毫升二甲基甲酰胺和40毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的硬脂酰氯以及溶解在10毫升二氟甲烷里的1.5毫克分子的三乙胺反應(yīng)。蒸發(fā)二甲基甲酰胺后，按例3處理方法，色譜〔硅酸，己烷∶丙酮(70∶30)〕，提純后即得到標(biāo)題化合物，收率38%，純度90%。質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝677。
例17氟米松-21-油酸酯(方法B)1.0毫克分子的氟米松與溶解在5毫升二甲基甲酰胺和40毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的油酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的三乙胺反應(yīng)。蒸發(fā)二甲基甲酰胺后，按例3處理方法，色譜〔硅膠，己烷∶丙酮(70∶30)〕，提純后即得到標(biāo)題化合物。收率12%，純度98.2%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝675，M++29＝703。
例18氟米松-21-月桂酸酯-17-丙酸酯(方法B)1毫克分子的氟米松-17-丙酸酯與溶解在40毫升二氯甲烷里的月桂酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，色譜〔硅膠，己烷∶丙酮(70∶30)〕，提純后即得標(biāo)題化合物。收率33%，純度94.4%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝649，M++29＝677。
例19氟米松-21-肉豆寇酸酯-17-丙酸酯(方法B)1毫克分子的氟米松-17-丙酸酯與溶解在40毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子肉豆寇酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，色譜〔硅膠，己烷∶丙酮(70∶30)〕，提純后即得標(biāo)題化合物。收率33%，純度94.4%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝649，M++29＝677。
例20氟米松-21-棕櫚酸酯-17-丙酸酯(方法B)2.8毫克分子的氟米松-丙酸酯與溶解在150毫升二氯甲烷里的3.3毫克分子棕櫚酰氯，以及溶解在10毫升二氯甲烷里的3.3毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，色譜〔葡聚糖凝膠LH20，氯仿)提純后即得標(biāo)題化合物。收率14%，純度98.8%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝705，M++29＝733。
例21氟米松-17-丙酸酯-21-硬脂酸酯(方法B)1.0毫克分子氟米松與溶解在40毫升的二氯甲烷里的硬脂酰氯。以及溶解在10毫升二氯甲烷里的1.5毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，包括〔硅酸，己烷∶丙酮(70∶30)〕提純后即得標(biāo)題化合物。收率44%，純度95%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝733，M++29＝761。
例22氟尼縮松-21-月桂酸酯(方法B)0.5毫克分子氟尼縮松與溶解在20毫升里的0.64毫克分子的月桂酰氯，以及溶解在5毫升二氯甲烷里的0.64毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，色譜〔硅酸，己烷∶丙酮(70∶30)〕分離提純后即得標(biāo)題化合物。收率65%，純度97.6%。質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝612，M++29＝645。
例23氟尼縮松-21-肉豆寇酸酯(方法B)0.5毫克分子的氟尼縮松與溶解在20毫升二氯甲烷里的0.65毫克分子肉豆寇酰氯，以及溶解在5毫升二氯甲烷里的0.65毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法。色譜〔硅酸，己烷∶丙酮(60∶40)〕分離提純后即得標(biāo)題化合物。收率54%，純度98.5%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝645，M++29＝673。
例24氟尼縮松-21-棕櫚酸酯(方法B)。
433毫克的氟尼縮松與溶解在8毫升二氯甲烷里的400毫克棕櫚酰氯和500毫克的三乙胺在室溫反應(yīng)2小時(shí)。按例3處理方法，薄層制備色譜(硅膠，氯仿)分離提純后即得標(biāo)題化合物。收率29%，純度98.5%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝673，M++29＝701。
例25氟尼縮松-21-硬脂酸酯(方法B)0.46毫克分子的氟尼縮松與溶解在40毫升二氯甲烷里的0.7毫克分子的三乙胺反應(yīng)。按例3處理方法，色譜〔硅膠，己烷∶丙酮(70∶30)〕分離提純后即得標(biāo)題化合物。收率53%，純度92%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝701，M++29＝729。
例26倍氯米松-21-棕櫚酸酯-17-丙酸酯(方法B)40毫克倍氯米松-17-丙酸酯與溶解在5毫升二氯甲烷里的100毫克棕櫚酰氯和50毫克三乙胺在室溫反應(yīng)2小時(shí)。按例3處理方法，薄層制備色譜〔硅膠，3%乙醇，97氯仿〕分離提純后即得標(biāo)題化合物。收率54%。質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝703。
例27地塞米松-21-棕櫚酸酯-17-丙酸酯(方法B)4毫克分子的地塞米松與溶解在100毫升的二氯甲烷里的8毫克分子的棕櫚酰氯，以及溶解在30毫升二氯甲烷里的8毫克分子的三乙胺在室溫反應(yīng)2小時(shí)。按例3處理方法，色譜〔葡聚糖凝膠LH20，庚烷二氯仿∶乙醇(20∶20∶1)〕分離提純后即得標(biāo)題化合物;收率25%，純度96%，質(zhì)譜分析結(jié)果MH+＝687，M++29＝715。
配方例1滴劑制備合成的二棕櫚酰磷脂酰膽堿45毫克，膽甾醇2.25毫克，丁烯羥酸內(nèi)酯-21-棕櫚酸酯4.5毫克在玻璃管內(nèi)混合，將全部組分溶解在氯仿里，大部分溶劑用N2和減壓蒸發(fā)除去，在玻璃管表面形成一層類脂化合物的薄膜。將0.9%氯化鈉水溶液加到類脂化合物中，在類脂化合物的相轉(zhuǎn)變溫度以上使其形成脂質(zhì)體。搖動(dòng)或用聲波探頭處理溶液得脂質(zhì)體，含脂質(zhì)體的懸浮物是很小的小泡到2微米。
例2吸入劑的制備按例1方法制備脂質(zhì)體，只是水溶液含10%的乳糖，乳糖和類脂化合物的比例為10∶1，脂質(zhì)體懸浮物用干冰含凍并凍干，干燥產(chǎn)品粉碎成質(zhì)量平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)約2微米的顆粒。
生物試驗(yàn)消炎效果氣管內(nèi)滴入葡聚糖凝膠小球直至鼠的支氣管和肺氣胞發(fā)炎，這也將引起肺水腫(肺重量增加)，可與鹽水滴入對(duì)比肺發(fā)炎的程度，使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理能抵消肺水腫的形成，糖皮質(zhì)激素最好是在氣管內(nèi)局部滴入或吸入。糖皮質(zhì)激素用于肺部有較好的消炎作用，但并不是身體的其余部分在長(zhǎng)期治療過程中產(chǎn)生的付作用都受到限制的。
糖皮質(zhì)激素在治療肺部和其它部位作用的不同可以用下面的方法來檢驗(yàn)。
Sprague Dawley鼠(共225克重)，使其輕微麻醉，糖皮質(zhì)激素試驗(yàn)制劑(脂質(zhì)體懸浮在鹽水里)，按0.5毫升/公斤滴入左肺，2小時(shí)后將懸浮葡聚糖凝膠(5毫升/公斤即1毫克/公斤)滴入氣管分叉的上面，使懸浮物既能到達(dá)左肺又能到達(dá)右肺，20小時(shí)后將鼠殺死，取出左肺、右肺并分別稱重，脾臟和身體增重在20小時(shí)期間內(nèi)也要測(cè)定，測(cè)定非藥物處理的葡聚糖凝膠水腫以及正常的肺、脾和身體重量時(shí)，對(duì)比標(biāo)樣用媒液代替糖皮質(zhì)激素，用鹽水代替葡聚糖凝膠懸浮物。
理想的糖皮質(zhì)激素制劑應(yīng)用在肺部時(shí)有很高的糖皮質(zhì)激素活性，但是在肺部以外的部位活性就低，因此，選擇最佳制劑將幾乎完全能阻止水腫(在左肺局部預(yù)處理時(shí))，但在右肺的活性就差并且不能充分抑制脾臟和體重的增加。研究局部活性(以左肺為例)與別的部位活性之間的差別程度比研究完全的效能更重要。在試驗(yàn)記錄里，選擇幾乎完全阻止左肺水腫的劑量水平來評(píng)價(jià)另外藥劑的活性，選擇7-9支鼠做平行試驗(yàn)。計(jì)算平均±S.e.m，并比較了學(xué)生試驗(yàn)與相應(yīng)的葡聚糖凝膠對(duì)比標(biāo)樣的結(jié)果。
比較試驗(yàn)結(jié)果得表1，對(duì)比了新化合物與下列化合物的藥理特性，這些化合物是丁烯羥酸內(nèi)酯(選作通常的糖皮質(zhì)激素作皮下試驗(yàn)時(shí)有一些局部活性)，丁烯羥酸內(nèi)酯-21-戊酸酯，地塞米松-21-棕櫚酸酯，膚輕松-丙酮化合物-21-棕櫚酸酯，氫化可以松-21-棕櫚酸酯(代表本發(fā)明以外的化合物)，丁烯羥酸內(nèi)酯、丁烯羥酸內(nèi)酯-21-戊酸酯和氫化可的松-21-棕櫚酸酯不能滿足高局部活性的要求(左肺僅降低水腫38%)，地塞米松-21-棕櫚酸酯、膚輕松-21-棕櫚酸酯完全阻止了左肺水腫，而且在另外一半肺也有高活性，能明顯降低體重和脾重(表1)，選擇糖皮質(zhì)激素在肺上使用時(shí)，沒有試驗(yàn)制劑在本發(fā)明的范圍以外。
本發(fā)明的新化合物制劑使用在肺部時(shí)有很高的選擇活性，全部近乎完全阻左肺水腫(倍氯米松-21-棕櫚酸酯-17-丙酸酯最小也有87%。值得驚奇的是，對(duì)導(dǎo)外的肺，僅有一定的防護(hù)活性(最大約45%)。同時(shí)不顯著地降低體重和脾重。
勘誤表
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勘誤表
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權(quán)利要求
1.一種主要應(yīng)用于呼吸道的藥物組合物的制備方法，其特征在于其所含的脂質(zhì)體和分子式(I)的化合物相組合。
R1是含11至19個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或帶支鏈的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，-CO(CH2)2CH3，或-CO(CH2)3CH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的組合物的制備方法，其特征在于分子式(Ⅰ)的化合物是
這種化合物以立體異構(gòu)混合物存在，考慮到在位置22碳原子上取代基的取向，這種化合物也可以R或S型差向異構(gòu)體形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的組合物的制備方法，其特征是包括凍干脂質(zhì)體制劑的制備，而其中含有化合物(Ⅰ)。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1藥物組合物的制備方法，其特征在于a)將分子式(Ⅰ)化合物(如權(quán)利要求
1所定義的)和卵磷脂溶解在有機(jī)溶劑里，b)直接在水汽氣氛下蒸發(fā)溶劑可得到脂質(zhì)體，c)蒸發(fā)溶劑后，將類脂化合物層分散在含水(有或沒有乳糖)的介質(zhì)里，d)搖動(dòng)或用聲波處理可以得到懸浮液，或e)干燥脂質(zhì)體懸浮液。
5.分子式為
的化合物的制備方法，其特征在于分子式(Ⅰ)中Q是
R1是11到19個(gè)碳原子的飽和或不飽和，直鏈或帶支鏈的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，-CO(CH2)2CH3，或-CO(CH2)3CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的化合物(Ⅰ)的制備方法，特征在于分子式(Ⅰ)的化合物是
這種化合物以立體異構(gòu)混合物存在，考慮到在位置22碳原子上取代基的取向，這種化合物也可以R或S型差向異構(gòu)體形式存在。
7.分子式(Ⅰ)化合物的制備方法，
這里Q和R1的含義與權(quán)利要求
5相同，其特征在于a)分子式為Q-OH的化合物和分子式為R1COOH的化合物反應(yīng)生成分子式(Ⅰ)的化合物，這里Q和R1定義與前述相同，或b)分子式為Q-OH的化合物和分子式為R1CO-X的化合物反應(yīng)生成分子式(Ⅰ)的化合物，這里Q和R1的定義與前述相同，X是鹵素原子或
的基團(tuán)，R2的定義與R1相同，或c)分子式為Q-X1的化合物和分子式為R1COO
A
的化合物反應(yīng)生成分子式(Ⅰ)的化合物，這里Q和R1的定義與前述相同，X1是離去基團(tuán)，A
是陽離子。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6的化合物的制備方法，其特征在于制備方法如權(quán)利要求
7所述。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1制備的組合物的用途，其特征是有效數(shù)量的組合物用于治療和控制哺乳類動(dòng)物(包括人)炎癥。
10.權(quán)利要求
5-6中的化合物的用途，其特征是它們可作為藥物。
專利摘要
本發(fā)明有關(guān)制備治療和控制呼吸道發(fā)炎的主要藥物組成物的方法是脂質(zhì)體和分子式(I)的化合物結(jié)合。式中Q和R
文檔編號(hào)A61K31/56GK85105713SQ85105713
公開日1987年1月28日 申請(qǐng)日期1985年7月27日
發(fā)明者B·I·阿克塞爾森, R·I·布拉特桑德, C·M·O達(dá)爾巴克, L·A·卡爾斯特羅姆, J·W·特羅法斯特 申請(qǐng)人:德拉科公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan