專利名稱:制備新的雌三醇酯方法
本發(fā)明是關于新的雌三醇酯，它的制備方法及制備含有此新的雌三醇酯的醫(yī)用藥物。本發(fā)明所述的新的雌三醇酯為通式(Ⅰ)的化合物。
其中R在各個情況下為2至10個碳原子的單羧酸的基。
用化學號1、3、5(10)-雌三烯-3、16α、17β-三醇表示的雌三醇是一種重要的自然界的奧斯特魯根(OEtrogen)激素。
在奧斯特魯根(Oestrogen)出現減少時，雌三醇在制劑中作為有效成份代奧斯特魯根(Oestrogen)，例如在婦女閉經期。
因為雌三醇在身體中很快被排出，所以必須在很短的間隔(每日1至3次)就得給藥。
在文獻也已描述幾種雌三醇的酯，例如雌三醇-三酯，16，17-二酯和16-單酯在化學學報，11(1963)510-514頁中有報導，此外，3-醋酸酯，3、16-二醋酸酯和16、17-二醋酸酯在堪地那維亞的ACTA化字22(1968)254頁也報導過。
雌三醇丁二酸酯例外，該酯必須一日三次給藥，再沒有雌三醇的酯類在醫(yī)療上用過。
至今沒有被公開的2至10個碳原子單羧酸雌三醇的3、17β-二酯，在奧斯特魯根激素作用的強度和持續(xù)時間方面，勝過雌三醇。
在通式Ⅰ中的酯基R主要是相同的，來自脂肪族的，環(huán)烷-脂肪族的或芳香族的單羧酸。優(yōu)先選用的酯基R是醋酸基，丙酸基，丁酸基，異丁酸基，新戊酸基，戊酸基，己酸基，庚酸基，辛酸基和癸酸基，此外，β-環(huán)戊基丙酸基和安息香酸基。更為優(yōu)先的化合物其化學式如下3，17β-二醋酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二丙酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二異丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二己酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二新戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二癸酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二苯甲酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇這些化合的制備方法將通過本發(fā)明的實例進行敘述。
奧斯特魯根的活性和新的雌三醇酯的長效性能與雌三醇酯相比，按照魯賓改良的子宮增長試驗對卵巢切除的老鼠進行了測定(內分泌學49(1951)429-439頁。)成年的已切除卵巢的老鼠，重量約為150g，每試驗組6只老鼠，一次用各自的試驗物質或相關物質(雌三醇)給藥的當日做為試驗的第一天(d1)。將藥物溶于一由苯甲酸芐酯和蓖麻油組成的比例為4∶6的混合物中。日劑量為0.2毫升皮下給藥。對于對照組只給0.2毫升不含藥物的苯甲酸芐酯和蓖麻油混合物。
起作用的奧斯特魯根，對于切除卵巢的老鼠的陰道上皮引起獨特的改變，出現了極度的陰道上皮增生和表面細胞層角質化，每日作一次陰道涂片，并對涂片做細胞學的判斷。
循環(huán)狀態(tài)區(qū)分如下1＝間動情期(白血球，有核上皮細胞)。
2＝動情前期(有核上皮細胞)。
3＝動情期(無核角質塊)。
4＝動情后期(無核角質塊，白血球，上皮細胞)。
為了測定奧斯特魯根在陰道的持續(xù)時間，以日來確定時間，在這些日子里一直保持動情期。
由表1得出，在服用雌三醇后，老鼠有一天時間處在動情期，在服用等克分子數量的雌三醇-二丙醇酯，雌三醇-二丁醇酯，雌三醇-二異丁醇酯，雌三醇-二戊醇酯和雌三醇-二己醇酯以后，動情期持續(xù)8、16、23、28、或27天。
表1對切除卵巢的老鼠，用等克分子劑量，一次注射(S、C)雌三醇(E3)或每次一次注射不同的3、17-二酯以后，奧斯特魯根對陰道作用的接觸時間。
化合物 動情期雌三醇(E3) 1天100μgs.c.
E3-二丙酸酯 8天139μgs.c.
E3-二丁酸酯 16天149μgs.c.
E3-二異丁酸酯 23天149μgs.c.
E3-二戊酸酯 28天158μgs.c.
E3-二己酸酯 27天168μgs.c.
在表2中指出了，對切除卵巢的老鼠，在一次注射(s.c)雌三醇(E3)和每次一次注射(s′.c)不同的E-3.17-二酯以后，雌三醇(E3)-血清濃度在時間上的進程，以p mcL/L表示。
為了利用RIA(放射免疫測定法)測定血清-E-濃度，在第一天注射前2小時，及第5、10、15、20、25和30天注射后，抽取老鼠血液。
由表2表明，在使用了雌三醇-3、17-二酯后，放射免疫測定的E3-濃度，比使用等克分子的雌三醇(E3)后，高出5-15倍。
對于二酯來說，一直延至30天都能觀察到增高的雌三醇濃度，而對雌三醇只有8天時間。
由老鼠的試驗結果看出，通過雌三醇的酯化，不僅作用效果加強，而且作用持續(xù)時間也提高了。
通過雌三醇在3、17-位置上的酯化，得到一種自然奧斯特魯根的代謝作用-穩(wěn)定的型體，它可用于醫(yī)療的各個方面，盡管這種新的酯也能口服，但主要是使用胃腸外的用藥方法。因為，只有這樣才能顯示出新酯的全部優(yōu)點。通過胃腸外用藥才能避免肝通道，以及由此而產生的快速代謝作用。此外，通過胃腸外用藥避免了有害肝臟的奧斯特魯根作用。例如像凝血因素的增高，激素轉移旦白增高，血管擴張素增加和脂蛋白的平衡轉動。
新的雌三醇酯的主要應用領域是在婦女閉經期取代奧斯特魯根，這種婦女在更年期患有機能衰退，如頭部充血、熱感、骨質疏松，皮膚和生殖機能萎縮，此外對婦女來說，還有節(jié)制生育力和其他一些婦科指征，例如陰道萎縮、外陰部干皺等等。
服用新的雌三醇酯的劑量可在很大范圍內變動，可包括各種有效劑量，與要治療的情況，與服藥的類型和經常性有關，數量大致可以是1至100mg(毫克)。
這種新的酯作為雌三醇的前驅藥物用于制造可以注射的或植入卵巢的長效制劑特別合適。它與口服的制劑相比也有優(yōu)點，只注射一次就夠一個月或數個月。舉例來說，藥片必須每天口服，長效作用的時間與酯的鏈長和數量有關，與放出有效成分的載體物質類別有關。
一些在生理上可以相溶的溶劑適合作載體物質，在這種溶劑中有效物能夠溶解或懸浮。適合作稀釋劑的有例如帶或不帶電解鹽或增稠劑添加物的水。因此，儲存方式可以是一種水的微晶體懸浮液。
作為稀釋劑也常常使用帶或不帶添加物的油劑，此種添加物是溶液促進劑，表面活化物質，懸浮液或乳化劑，例如油劑有橄欖油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油、芝麻油。例如溶液促進劑，主要的是苯甲醇和苯甲酸芐酯。一種優(yōu)先選用的混合物是由6重量部分的蓖麻油和4重量部分苯甲酸芐酯所組成。
在使用新的雌三醇作為長效避孕劑時，這種新酯可以與一種長效促孕素或一種口服促孕素結合起來，這種結合使用可以同時或交替進行。因此，舉例來說，可將通式Ⅰ的長效奧斯特魯根和一種長效促孕素結合一月注射一次。一種油劑的長效促孕素，炔諾酮庚酸鹽是適宜的，作為一種微晶懸浮液長效促孕素，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮是適宜的。
根據所要求的作用持續(xù)期的情況，大約可將3至100毫克新的長效奧斯特魯根與30至300毫克的長效促孕素結合使用。
也可以注射本發(fā)明的長效奧斯特魯根及每日口服一種通用的促孕素，如炔諾酮、炔諾孕酮(Norgestrel)左炔諾孕酮(Levonorgestrel)或環(huán)丙孕酮。
植入子宮的制劑可以含有帶惰性物的有效物質，例如生物可分解的聚合物，也可將有效物質與硅橡膠加工成植入劑。
，
(其中R如前定義)，是由通式(Ⅱ)的雌三醇-16-甲硅烷基醚
(其中R1，R2，R3可相同或不相同，各自為含1至5碳原子的烷基、苯基或苯甲基)在3-和17β-位置上的氫氧基酯化，所述酯化是用已知的傳統(tǒng)方法，在一種堿存在的情況下，與相應的單羧酸RCOOH或一種衍生物，尤其是與酸酐單羧酸的氯化物完成的。作為堿主要考慮叔胺，如吡啶，4-二甲胺基吡啶，可力丁，三乙基胺或這些胺的混合物。
接著進行甲硅烷基醚裂解，同樣也是按已知的傳統(tǒng)方法進行的，一種優(yōu)選的方法是在室溫下用無水四氫呋喃中的四丁基銨氟化物進行裂解。
作為原料化合物使用的通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚，是在溶于甲酰胺中的咪唑存在情況下，通過雌三醇與相應甲硅烷基氯化物的轉化制造出來的。甲硅烷基可以考慮如特-丁基二甲基甲硅烷基氯化物，二甲基-2-(3-甲基-丁基)-甲硅烷基氯化物，三甲基-甲硅烷基氯化物和三苯甲基甲硅烷基氯化物。
原料化合物的制造16α-(特丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1，3，5，(10)-雌三烯-3、17β-二醇向冷至-20℃的溶于200毫升二甲基甲酰胺的11、52克1、3、5(10)-雌三烯-3、16α、17β-三醇溶液，在加入6.52克咪唑以后，滴入溶于100毫升二甲基酰胺的13.24克的特-丁基-二甲基甲硅烷基氯化物溶液。此種反應混合物在繼續(xù)冷卻的情況下攪拌一小時，然后接著倒入冰水之中，將產生的沉淀過濾，用水洗滌，使之溶于二氯甲烷溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物在硅膠上進行色層分離。
產率11.30克16α-1特-丁基-二甲基甲硅烷基氧-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇。熔點194℃。
例1、a)溶于3毫升吡啶中的750毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇溶液，加入1.5毫升乙酸酐。在20℃反應20小時以后，將溶液倒入冰水中，沉降出的沉淀物進行過濾，用水洗滌并干燥，得到950毫克3，17β-二乙酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯。
b)將950毫克3，17β-二乙酸基-16α-(特-丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯溶入9.5毫升無水的四氧呋喃中，向溶液中加入950毫克四丁基胺氟化物，并在20℃攪拌2.5小時，向反應混合物再加入二乙基醚，用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用戍烷-二乙基醚-梯度液0-20%二乙基醚進行色層分離。
產率310毫克3、17β-二乙酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔點132℃(二異丙基醚)
D＝+96°(在三氯甲烷中)例2、a)向溶于2毫升吡啶的500毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇溶液，加入1.0毫升的丙酸酐。并在室溫下放置48小時，反應液用二乙基醚沖稀，用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物用戍烷-二乙基醚-梯度液(0-20%二乙基醚)進行色層分離。
產率660毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)660毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三烯。如例1b)所描述的，用四丁基銨氟化物轉化。在相應的處理以后，得到220毫克3，17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三醇-16α-醇。
熔點為105℃(二異丙基醚)
22D＝+90°(在三氯甲烷中)例3a)溶于4毫升吡啶和2毫升丁酸酐的1.0克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)雌三烯-3、17β-二醇溶液，在加入100毫克4-二甲基胺基吡啶情況下，在室溫放置20小時，按例2a)進行處理，得到1.4克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)按例1、b)所描述的方法，將1.4克的16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3-17β-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯進行轉化，在進行相應處理后，作為油得到900毫克3、17-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
22D＝+84°(在三氯甲烷中)例4a)1.0克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，在例3a)所描述的反應條件下，與異丁酸酐進行轉化，得到1.3克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二異丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)由1.3克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二異丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯，在例1b)，所描述的條件下，得到830毫克溶點為114℃的3、17β-二異丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
＝+86°(在三氯甲烷中)。
例5a)由1.0克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用戍酸酐，在例3a)，所描述的條件下得1.37克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二戍酸基1、3、5(10)雌三烯。
b)在例1a)，所描述的條件下由1.37克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二戍酸基-1、3、5、(10)-雌三烯，作為油可得到760毫克3、17β-二戍酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
＝+79°(在三氯甲烷中)例6a)由750毫克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用己酸酐，在例3a)所描述的反應條件下，得到1.08克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二己酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)在例1b)，所描述的條件下，由1.08克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二己酸基-1、3、5(10)-雌三烯，作為油得到580毫克3、17β-二乙酸基-1、3、5、(10)雌三烯-16α-醇。
22D＝+75°(在三氯甲烷中)例7a)由1.0克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用三甲基乙酰氯，在例3a)，所描述的條件下，得到1.38克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二新戍酸基-1、3、5(10)雌三烯。
b)1.38克，16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二新戍酸基-1、3、5(10)-雌三烯。在例1b)，規(guī)定的反應條件下，轉化為1.10克3、17β-二新戍酸基-1、3、5、(10)-雌三烯-16α-醇。
熔點164℃
22D＝+83°(在三氯甲烷中)例8a)由750毫克16α-(特-丁基-二甲苯甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用癸酰氯化物，在例3a)，所描述的條件下得到1.10克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二癸酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)1.10克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二癸酸基-1、3、5、(10)-雌三烯，在例1b)，規(guī)定的條件下，轉化成580毫克3、17β-二癸酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔點64℃
＝+63℃(在三氯甲烷中)例9a)由1克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5、(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用苯酰氯，在例3a)，所描述的條件下，得1.34克3、17β-二苯甲酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯。
b)由1.34克3、17β-二苯甲酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯，在例1b)，所規(guī)定的條件下，轉化成765毫克3、17β-二苯甲酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
權利要求
1.制備通式(I)的新的雌三醇酯方法
式中R在各種情況下為2至10碳原子單羧酸的基，其制備方法包括用通用的方法使通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚在3和17一位置酯化，然后裂解其甲硅烷基。
(II)式中R1，R2，R3，相同或不相同，并且分別為1至5個碳原子的烷基苯基或苯甲基。
2.根據權利要求
1制備通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法，特征在于上述R分別是醋酸基，丙酸基，異丁酸基，戊酸基，己酸基，新戊酸基，癸酸基，苯甲酸基，丁酸基。
3.根據權利要求
1和2，制備通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法特征在于具有上述R的新的雌三醇酯化合物分別是下列的3，17β-二醋酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二丙酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二異丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二己酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二新戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二癸酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二苯甲酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，并且用它們作長郊避孕劑。
專利摘要
本發(fā)明是有關制備通式I的雌三醇酯方法，其中R為2至10個碳原子單羧酸的各個基。新的雌三醇酯激素作用強度上和持續(xù)時間上都勝過雌三醇。
文檔編號C07J51/00GK85103839SQ85103839
公開日1986年12月24日 申請日期1985年5月11日
發(fā)明者亨利·勞倫特, 迪特爾·比特勒, 西比爾·貝勒, 沃爾特·埃爾勒 申請人:施林股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan