本發(fā)明涉及中藥，具體涉及中藥制劑的制備方法，尤其涉及一種含黃芪的中藥顆粒劑(葛芪顆粒劑)的制備方法。
背景技術(shù)：
：“葛芪”顆粒的配方源于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的臨床經(jīng)驗(yàn)方,配方：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g。用于治療動脈粥樣硬化。本方以黃芪為君藥，補(bǔ)脾益氣，使脾氣散精，升清降濁，配以葛根榮養(yǎng)清竅，麥冬益胃生津清熱，川芎活血行氣解郁，黃芩清肝瀉火，共奏益氣養(yǎng)陰，清熱活血之功效。動脈粥樣硬化屬于中醫(yī)“痰凝”、“血瘀”范疇，可通過活血通脈、益氣養(yǎng)心的方法改善癥狀。在本院的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，使用本方聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療動脈粥樣硬化的6個月后，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(imt)減小，動脈粥樣斑塊面積縮小，較單獨(dú)使用阿托伐他汀鈣，在imt、斑塊面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p〈0.05)，說明長期聯(lián)合用藥可以達(dá)到較好的穩(wěn)定和消退斑塊的作用，值得在臨床推廣使用。葛芪配方：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g。長期以來，葛芪配方以傳統(tǒng)水煎湯劑入藥，臨床效果最佳，但湯劑在制備和使用上有諸多不便，故研究設(shè)計(jì)與湯劑相應(yīng)的新的口服劑型，以適應(yīng)臨床需要。本發(fā)明人曾將其試制成口服液，但口服液制劑會產(chǎn)生嚴(yán)重沉淀，影響使用。本發(fā)明人又制成膠囊劑或片劑，但是服用量較大，為此，改進(jìn)制劑有重要意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)服用方便、操作簡單，適于臨床應(yīng)用的含黃芪的中藥顆粒劑。本發(fā)明提供了含黃芪的中藥顆粒劑(葛芪顆粒劑)的制備方法。本發(fā)明所述含黃芪的中藥顆粒劑由作為活性成分的中藥原料與藥用輔料制成。所述活性成分由下列重量配比的中藥原料組成：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g。制成1000袋本發(fā)明所述藥用輔料為填充劑劑、粘合劑或潤滑劑。所述填充劑選自乳糖、糊精、蔗糖或甘露醇,優(yōu)選乳糖或糊精；粘合劑選自淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、蔗糖或羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素；潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石粉的一種或多種。本發(fā)明提供了含黃芪的中藥顆粒劑的制備方法，該方法包括下列步驟：(1)提?。狐S芪、川芎、麥冬、葛根、黃芩五味中藥原料，加水煎煮提取1-4次，每次1-2小時，每次加水量為中藥原料總重量的6-16倍量，濾過，合并濾液，濾過；(2)濃縮：濾液減壓薄膜濃縮,真空度-0.08～-0.09mpa,濃縮至相對密度為1.10～1.20(60～70℃)，得濃縮液，放冷至10～30℃；(3)醇沉：加入1～3倍體積量的70％-99％乙醇，至醇沉液含醇量為50～80％，攪勻，靜置8～16小時，濾過；(4)制備浸膏：濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.2～1.40(50～80℃)的清膏，干燥，得干浸膏；所述濃縮方法選自減壓薄膜濃縮、直接加熱敞口濃縮、單效濃縮器或雙效濃縮器濃縮；所述干燥方法選自熱風(fēng)循環(huán)干燥、真空干燥、流化床沸騰干燥、噴霧干燥或微波干燥。(5)制粒：干浸膏打粉，加入1％-60％填充劑，0.01％-1％潤滑劑，用0.1-15％粘合劑配制成溶液，制粒，經(jīng)干燥40～100℃，0.5～10小時，整粒，依次過10目和40目篩，制成顆粒，即得。本發(fā)明方法所述步驟(3)濃縮方法選自減壓薄膜濃縮、直接加熱敞口濃縮、單效濃縮器或雙效濃縮器濃縮；所述干燥方法選自熱風(fēng)循環(huán)干燥、真空干燥或流化床沸騰干燥。本發(fā)明的效果：本發(fā)明方法操作簡單，條件易于控制，適于普通設(shè)備，本方法制備的含黃芪的中藥顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定，劑型便于患者服用，克服了原有湯劑的不足，有良好的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明方法安全有效，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例中藥原料與藥用輔料市售得到。乳糖meggle中國藥典2015年版糊精安徽山河中國藥典2015年版羥丙甲纖維素陶氏化學(xué)中國藥典2015年版。實(shí)施例1制備含黃芪的中藥顆粒劑(葛芪顆粒)配方：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g制成1000袋。制備：(1)提取：黃芪、川芎、麥冬、葛根、黃芩五味中藥原料，加水提取3次，每次1小時，第一次加水39kg，后兩次加水，每次26kg，合并煎液，濾過；(2)濃縮：濾液減壓濃縮，真空度-0.08mpa，濃縮至相對密度為1.10(60℃)，得濃縮液，放冷至25℃；(3)醇沉：加入20kg，醇沉液含醇量為60％，攪勻，靜置16小時，濾過；(4)制備浸膏：濾液回收乙醇，減壓濃縮，真空度-0.08mpa，濃縮至相對密度1.30(65℃)的清膏，60℃真空干燥，得干浸膏；(5)制粒：干浸膏打粉，加入305g糊精、214g乳糖和用16g羥丙甲纖維素配成的水溶液，制粒，經(jīng)流化床55℃沸騰干燥1小時，整粒，依次過10目和40目篩，制成顆粒，分裝成1000袋(12g/袋)。即得。實(shí)施例2制備含黃芪的中藥顆粒劑(葛芪顆粒)配方：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g制備：(1)提取：黃芪、川芎、麥冬、葛根、黃芩五味中藥原料，加水提取2次，每次2小時，第一次加水32.5kg，第二次加水26kg，合并煎液，濾過；(2)濃縮：濾液敞口濃縮，濃縮至相對密度為1.20(60℃)，得濃縮液，放冷至20℃；(3)醇沉：加入7kg95％乙醇，醇沉液含醇量為50％，攪勻，靜置12小時，濾過；(4)制備浸膏：濾液回收乙醇，敞口濃縮，濃縮至相對密度1.30(60℃)的清膏，60℃沸騰干燥，得干浸膏粉；(5)制粒：干浸膏粉，加入250g蔗糖、272g乳糖、5g微粉硅膠，用8g聚維酮配成粘合劑溶液，制粒，經(jīng)流化床55℃沸騰干燥0.5小時，整粒，依次過10目和40目篩，制成顆粒，分裝成1000袋(12g/袋)。即得。實(shí)施例3：制備含黃芪的中藥顆粒劑(葛芪顆粒)配方：黃芪750g、川芎750g、麥冬750g、葛根500g、黃芩500g制備：(1)提?。狐S芪、川芎、麥冬、葛根、黃芩五味中藥原料，加水提取4次，每次1小時，第一次加水26kg，后三次每次加水19.5kg，濾過，合并濾液；(2)濃縮：濾液單效濃縮(蒸汽壓力0.10-0.25mpa，真空度0.04-0.08mpa)，濃縮至相對密度為1.15(70℃)，得濃縮液，放冷至15℃(3)醇沉：加入24kg95％乙醇，醇沉液含醇量約為75％，攪勻，靜置8小時，濾過；(4)制備浸膏：濾液回收乙醇，減壓濃縮，真空度-0.08mpa，濃縮至相對密度1.35(65℃)的清膏，60℃熱風(fēng)循環(huán)干燥，得干浸膏；(5)制粒：干浸膏打粉，加入495g甘露醇、5g硬脂酸鎂和35g羧甲基纖維素鈉配成的水溶液，制粒，經(jīng)流化床50℃沸騰干燥1小時，整粒，依次過10目和40目篩，制成顆粒，分裝成1000袋(12g/袋)。即得。本發(fā)明的用量和規(guī)格處方中藥材總量為3250g，制成1000g顆粒。根據(jù)工藝考察結(jié)果可知，干浸膏收率約為500g，加輔料量在500g左右。按照葛芪顆粒用量(口服，12g/包，每日一次)，每日服用干浸膏量6g，折合生藥量約為39g。顆粒劑較之片劑、膠囊劑，最大的優(yōu)勢在于載藥量大，不受給藥量制約；與口服液相比，易于攜帶且穩(wěn)定性好，儲存時間長。實(shí)施例4本發(fā)明制劑穩(wěn)定性研究本發(fā)明實(shí)施例1制得的產(chǎn)品用于下列試驗(yàn)。葛芪顆粒長期試驗(yàn)葛芪顆粒加速試驗(yàn)批號：20150501葛芪顆粒加速試驗(yàn)批號：20150502葛芪顆粒在18個月的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期間，顆粒性狀、水分和含量等各方面都沒有發(fā)生變化，表明其穩(wěn)定性良好。實(shí)施例5(一)本發(fā)明提取工藝的優(yōu)化試驗(yàn)本發(fā)明人采用水煎煮中藥原料時，在提取出方中藥物的有效成分，同時也溶出不少淀粉、粘液質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂鞣制等無效成分。這些成分若不除去，顆粒的不溶物及溶化性檢查結(jié)果就較差。醇沉法可去除這些雜質(zhì)。本發(fā)明采用水提醇沉法的中藥制劑比較常用的提取方法，但是對加水量、提取時間、提取次數(shù)等工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化；醇沉對乙醇加入量、浸膏相對密度和靜置時間等工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，分別以浸膏得率和黃芪甲苷含量為評價指標(biāo)，按l9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)方案及實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表。表1試驗(yàn)因素水平表表2水提取正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果綜合考慮上述兩種方差分析結(jié)果，考慮大生產(chǎn)節(jié)約成本和能源的因素，確定了水提取工藝。表3醇沉工藝因素水平表表4醇沉工藝正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果結(jié)果顯示，以浸膏得率和黃芪甲苷含量為指標(biāo)為指標(biāo)進(jìn)行方差分析，選擇確定了工藝參數(shù)，表5驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果(二)本發(fā)明制劑工藝研究(1)配方篩選顆粒劑常用的輔料有糖粉、糊精、乳糖、甘露醇等。葛芪方臨床用于動脈粥樣硬化(as)，在as患者中糖耐量減低為常見臨床表現(xiàn)，因此蔗糖粉不適用于本顆粒；甘露醇吸濕性較高，不適用于中藥顆粒劑。本實(shí)驗(yàn)擬將干浸膏粉與一定比例的糊精或乳糖混合，以1.5％羥丙甲纖維素溶液作為粘合劑，制成軟材，過篩，干燥，以顆粒流動性、細(xì)粉率和吸濕性等為考察指標(biāo)，篩選最佳的輔料比例。表5不同輔料與浸膏粉的處方篩選表6配方篩選結(jié)果通過以上試驗(yàn)獲得本發(fā)明配方。(2)制粒工藝以配方3作為基本配方，對高速攪拌制粒的工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。將干浸膏、糊精和乳糖分別投入高速攪拌制粒機(jī)種，低速攪拌均勻，注入1.5％羥丙甲纖維素溶液高速剪切制粒，至軟材中有明顯顆粒時，停止攪拌。表7不同制粒時間在上述試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定了本發(fā)明制粒工藝。(3)干燥工藝篩選顆粒干燥常用工藝有熱風(fēng)循環(huán)(烘箱)干燥和沸騰干燥，兩者各具優(yōu)缺點(diǎn)。熱風(fēng)循環(huán)干燥工藝簡單，但是存在時間長、效率低的缺點(diǎn)；而沸騰干燥是動態(tài)的過程，因此效率高，但同時也可能因?yàn)轭w粒之間的碰撞影響到顆粒性狀。本實(shí)驗(yàn)擬對兩種干燥方式進(jìn)行比較，從而選擇合適的工藝。按照干浸膏粉：糊精：乳糖：hpmc＝10：5.7：4：0.3的比例，取干浸膏粉500g和糊精285g，乳糖200g，混勻，加入1.5％羥丙甲纖維素溶液，制成軟材，過14目篩，分別以熱風(fēng)循環(huán)干燥箱和沸騰干燥制粒機(jī)進(jìn)行顆粒干燥。以細(xì)粉率和水分作為考察指標(biāo)。表8干燥方法序號干燥方法干燥時間樣品1沸騰干燥制粒機(jī)30分鐘樣品2沸騰干燥制粒機(jī)30分鐘樣品3熱風(fēng)循環(huán)烘箱2小時樣品4熱風(fēng)循環(huán)烘箱2小時表9不同干燥方法結(jié)果比較比較上述結(jié)果，選擇沸騰干燥作為顆粒干燥的工藝。(三)、中試研究情況為進(jìn)一步考察工藝穩(wěn)定性和工業(yè)生產(chǎn)的可行性，進(jìn)行中試生產(chǎn)，共制備3批浸膏，生產(chǎn)結(jié)果見表10。表10中試情況匯總*注：浸膏相對密度1.30～1.35三批中試浸膏的得率和黃芪甲苷的含量較為穩(wěn)定，成品得率平均95％以上。表11中試檢驗(yàn)結(jié)果匯總結(jié)果說明本方法制備的含黃芪的中藥顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定。實(shí)施例6本發(fā)明的中藥顆粒劑療效觀察。本發(fā)明人選取在2012-2015年瑞金醫(yī)院中醫(yī)科及內(nèi)分泌科門診就診的患者80例進(jìn)行觀察，分為兩組，每組各40例，其中對照組予以西藥二甲雙胍治療，治療組在西藥治療的基礎(chǔ)上加用葛芪顆粒(實(shí)施例1制得產(chǎn)品)，每日兩次。觀察治療前后兩組空腹血糖，餐后血糖，糖化血紅蛋白，體重指數(shù)，肝功能，腎功能，血脂，crp，胰島素等方面的變化。兩組治療前后空腹血糖比較自身治療后與前次比較(▲p〈0.05，▲▲p〈0.01)兩組間比較(*p〈0.05，**p〈0.01)治療前，兩組空腹血糖指標(biāo)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后第14天、第28天，兩組空腹血糖均逐步降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第42天、第56天兩組空腹血糖均逐步降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。治療后第70天，治療組空腹血糖比前次降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；對照組空腹血糖均比前次降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)。治療后第84天，治療組空腹血糖比前次降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；對照組空腹血糖均比前次降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。說明治療組空腹血糖呈持續(xù)下降，對照組在第70天起下降速度放緩。其中，在治療第42天后兩組差異逐漸凸顯，治療組空腹血糖下降明顯優(yōu)于對照組，效果更好。兩組治療前后餐后2h血糖比較自身治療后與前次比較(▲p〈0.05，▲▲p〈0.01)兩組間比較(*p〈0.05，**p〈0.01)治療前，兩組餐后2h血糖指標(biāo)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后第14天，兩組餐后2h血糖較治療前明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第28天，兩組餐后2h血糖均較前稍有降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第42天、第56天，治療組餐后2h血糖較前次稍有降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；對照組餐后2h血糖均較前次降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第70天，治療組餐后2h血糖比前次降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；對照組餐后2h血糖比前次降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第84天，治療組餐后2h血糖比前次降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；對照組餐后2h血糖比前次稍有升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)。說明經(jīng)治療14天后，兩組餐后2h血糖均較前有明顯下降，而后治療組餐后2h血糖下降趨于穩(wěn)定，而對照組下降速度優(yōu)于治療組，但第70天后，治療組餐后2h血糖持續(xù)性下降，明顯優(yōu)于對照組。兩組治療前后糖化血紅蛋白比較自身治療后與前次比較(▲p〈0.05，▲▲p〈0.01)兩組間比較(*p〈0.05，**p〈0.01)治療前，兩組糖化血紅蛋白指標(biāo)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后，兩組糖化血紅蛋白較治療前明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；兩組間比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)。說明經(jīng)中西藥物治療后，兩組糖化血紅蛋白均有所降低，兩藥物治療有效。兩組治療體重指數(shù)比較自身治療后與前次比較(▲p〈0.05，▲▲p〈0.01)兩組間比較(*p〈0.05，**p〈0.01)治療前，兩組體重指數(shù)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后第14天，；兩組體重指數(shù)降低，較治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第28天，治療組體重指數(shù)降低，較前次比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；對照組體重指數(shù)稍有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第42、56天體重指數(shù)降低，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第70天，治療組體重指數(shù)降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；對照組體重指數(shù)稍有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。治療后第84天，治療組體重指數(shù)降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；對照組體重指數(shù)無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。胰島素自身治療后與前次比較(▲p〈0.05，▲▲p〈0.01)兩組間比較(*p〈0.05，**p〈0.01)治療前，兩組胰島素相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)；治療后，兩組胰島素較治療前明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；兩組間比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)。當(dāng)前第1頁12