本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，且特別涉及一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

過(guò)敏性鼻炎，也稱變應(yīng)性鼻炎(allergicrhinitis，ar)是指特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后主要由ige介導(dǎo)的介質(zhì)(主要是組胺)釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病，臨床出現(xiàn)打噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等，可伴有眼癢、結(jié)膜充血等眼部癥狀，體征常見(jiàn)鼻黏膜蒼白、水腫、鼻腔水樣分泌物，根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度，以及是否影響生活質(zhì)量(包括睡眠、日常生活、工作和學(xué)習(xí))，將ar分為輕度和中重度。ar發(fā)病率居高不下，特別是在城市或發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高，考慮與居住環(huán)境過(guò)于清潔和外部生活環(huán)境日益污染有關(guān)。

近年來(lái)，丙酸氟替卡松噴霧劑被廣泛應(yīng)用于治療ar。丙酸氟替卡松雖然是雄甾烷類化合物，但是它對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有高度的選擇性而且其雄激素活性可以忽略。同時(shí)，丙酸氟替卡松具有高親脂性，其半衰期長(zhǎng)達(dá)8～12小時(shí)，屬于長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素抗炎藥物。丙酸氟替卡松經(jīng)系統(tǒng)吸收的傾向很小，且代謝物對(duì)甾體受體不具有活性。

另外，鼻噴劑是鼻腔給藥系統(tǒng)的一種，是不含拋射劑、僅通過(guò)霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動(dòng)力使藥液霧化并噴出的一種劑型。鼻腔噴霧劑給藥時(shí)藥液直接均勻地分布到鼻腔黏膜上，藥物的彌散度和分散面積較廣泛，不像滴鼻劑那樣需依液滴的流動(dòng)逐漸分布到黏膜上去，故可減少藥液的用量并不需頭部后仰。因此不僅給藥方便，而且不會(huì)出現(xiàn)藥液流至咽喉部產(chǎn)生苦味(此對(duì)幼兒用藥尤為重要)或藥液吸人氣管帶來(lái)并發(fā)癥。

由于丙酸氟替卡松的溶解性所限，生物利用度低，現(xiàn)有技術(shù)所涉鼻噴霧劑大多含較多有機(jī)輔料，導(dǎo)致副作用大，而且其制備工藝復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其有機(jī)輔料含量少，副作用小。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題是采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明提出一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其主要由以下原料制成，按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)，原料包括：

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，所選用的丙酸氟替卡松中，至少90％的丙酸氟替卡松的粒徑在5μm以下，其余的丙酸氟替卡松的粒徑在8μm以下。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，懸浮劑包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉中的至少一種。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，原料還包括0.1％～0.5％的苯乙醇。

本發(fā)明提出一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的制備方法，其包括以下步驟：

按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)，稱取1％～1.5％的懸浮劑、0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松、0.001％～0.005％的吐溫80和40％～60％的注射用水，進(jìn)行多次攪拌剪切，得到混懸液；

稱取0.01％～0.04％的苯扎氯銨、3％～8％的葡萄糖，加入到15％～25％的注射用水中，攪拌至完全溶解，得到溶液；

將溶液通過(guò)0.2～0.25μm濾芯進(jìn)行至少兩次過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切20～30分鐘，冷卻至35℃以下，調(diào)節(jié)ph至5.0～6.5。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，配制混懸液的方法是：將懸浮劑，加注射用水，攪拌剪切得到第一懸浮液，將丙酸氟替卡松、吐溫80，加注射用水，攪拌剪切得到的第二懸浮液，將第一懸浮液和第二懸浮液混合均勻。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，配制混懸液的具體方法是：

將懸浮劑，加入到50℃以下的注射用水中，攪拌剪切40～60分鐘，得到第一懸浮液；

將丙酸氟替卡松，加入到吐溫80中，攪拌至潤(rùn)濕，再加入注射用水，于90～100℃剪切分散20～30分鐘，冷卻至50℃以下，得到第二懸浮液；

將第二懸浮液加入到第一懸浮液中，攪拌30～40分鐘。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，配制混懸液的方法是：將丙酸氟替卡松、吐溫80，加注射用水，攪拌剪切得到第三懸浮液，在第三懸浮液中加入懸浮劑，攪拌剪切。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，配制混懸液的具體方法是：

將吐溫80加入到90～100℃的注射用水中，攪拌溶解后，再加入丙酸氟替卡松，循環(huán)攪拌剪切20～30分鐘，冷卻至50℃以下，得到第三懸浮液；

在第三懸浮液中加入懸浮劑，循環(huán)攪拌剪切40～60分鐘。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，過(guò)濾是通過(guò)聚醚砜濾芯進(jìn)行的。

本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑及其制備方法的有益效果是：本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)主要由以下原料制得：0.03％～0.1％丙酸氟替卡松；3％～8％葡萄糖；1％～1.5％懸浮劑；0.01％～0.04％苯扎氯銨；0.001％～0.005％吐溫80；余量為注射用水，該丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，的有機(jī)輔料含量少，副作用小。本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的制備方法是將懸浮劑、丙酸氟替卡松、吐溫80和注射用水，進(jìn)行多次攪拌剪切，得到混懸液；將苯扎氯銨、葡萄糖，加入到注射用水中，攪拌至完全溶解，得到溶液；將溶液過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切20～30分鐘，冷卻至35℃以下，調(diào)節(jié)ph至5.0～6.5，即得，該制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑及其制備方法進(jìn)行具體說(shuō)明。

本發(fā)明實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其主要由以下原料制成，按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)，原料包括：0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松；3％～8％的葡萄糖；1％～1.5％的懸浮劑；0.01％～0.04％的苯扎氯銨；以及0.001％～0.005％的吐溫80，還可以包括0.1％～0.5％的苯乙醇，余量為注射用水。丙酸氟替卡松鼻噴霧劑多用原料中的有機(jī)輔料含量少，副作用小。

其中，丙酸氟替卡松作為主藥，含量?jī)?yōu)選為0.05％，所選用的丙酸氟替卡松中，至少90％的丙酸氟替卡松的粒徑在5μm以下，其余的丙酸氟替卡松的粒徑在8μm以下；葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其含量?jī)?yōu)選為5％；懸浮劑包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉中的至少一種；苯乙醇和苯扎氯銨均作為抑菌劑，苯乙醇的含量?jī)?yōu)選為0.25％，苯扎氯銨的含量?jī)?yōu)選為0.02％；吐溫80(又稱聚山梨酯80)作為表面活性劑。

本發(fā)明實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的制備方法，其包括以下步驟：

s1、按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)，稱取1％～1.5％的懸浮劑、0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松、0.001％～0.005％的吐溫80和40％～60％的注射用水，進(jìn)行多次攪拌剪切，得到混懸液。

s2、稱取0.01％～0.04％的苯扎氯銨、3％～8％葡萄糖，優(yōu)選還有0.1％～0.5％的苯乙醇，加入到15％～25％的注射用水中，攪拌混合20～30分鐘，直至完全溶解，得到溶液。

s3、將溶液通過(guò)0.2～0.25μm濾芯進(jìn)行至少兩次過(guò)濾，優(yōu)選通過(guò)聚醚砜濾芯進(jìn)行過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切20～30分鐘，直至混合均勻，再使藥液冷卻至35℃以下，調(diào)節(jié)ph至5.0～6.5，即得丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。

本實(shí)施例中的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑可制作成鼻噴霧劑產(chǎn)品，具體制作方法是：

在丙酸氟替卡松鼻噴霧劑中取樣，檢測(cè)中間體性狀、ph、含量，各項(xiàng)指標(biāo)為：中間體藥液性狀為白色混懸液；中間體ph為5.0～6.5；中間體藥液含量為標(biāo)示量的97％～105％。

將合格的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑灌裝于已洗凈、滅菌的玻璃瓶中，每瓶裝量不少于7g。

上噴霧泵，扎蓋，上推鈕，即得鼻噴霧劑產(chǎn)品。

本實(shí)施例中，混懸液的配制方式有兩種：

(1)其中一種混懸液的配制方法是：將懸浮劑，加注射用水，攪拌剪切得到第一懸浮液，將丙酸氟替卡松、吐溫80，加注射用水，攪拌剪切得到的第二懸浮液，將第一懸浮液和第二懸浮液混合均勻。

配制混懸液的具體方法是：

a、按處方量準(zhǔn)確懸浮劑，加入到50℃以下的部分注射用水中，攪拌剪切40～60分鐘，得到第一懸浮液。由于高于50℃的溫度會(huì)破壞懸浮劑(微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉)的觸變性特性，因此控制處理溫度在50℃以下。

b、按處方量準(zhǔn)確稱取丙酸氟替卡松，加入到處方量吐溫80中，攪拌至潤(rùn)濕，再加入適量注射用水，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)約5％的溶液，于90～100℃剪切分散20～30分鐘，冷卻至50℃以下，得到第二懸浮液。控制處理溫度為90～100℃，有助于除去原料中的部分微生物，保證成品制劑的微生物限度合格。

c、將第二懸浮液加入到第一懸浮液中，攪拌30～40分鐘，至混合均勻，得到混懸液。

(2)另一種混懸液的配制方法是：將丙酸氟替卡松、吐溫80，加注射用水，攪拌剪切得到第三懸浮液，在第三懸浮液中加入懸浮劑，攪拌剪切。

配制混懸液的具體方法是：

a、按處方量準(zhǔn)確注射用水，升溫至90～100℃，加入處方量的吐溫80，攪拌溶解后，再加入處方量丙酸氟替卡松，循環(huán)攪拌剪切20～30分鐘，冷卻至50℃以下，得到第三懸浮液。

b、在第三懸浮液中加入處方量的懸浮劑，循環(huán)攪拌剪切40～60分鐘，得到混懸液。

上述混懸液在一個(gè)反應(yīng)罐內(nèi)即可配制，設(shè)備加單；還可以利用注射用水的溫度對(duì)丙酸氟替卡松進(jìn)行殺菌。

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其采用以下制備方法制得：

準(zhǔn)確稱取、準(zhǔn)備原料：0.05kg的丙酸氟替卡松；5kg的葡萄糖；1.2kg的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(懸浮劑)；0.02kg的苯扎氯銨；0.003kg的吐溫80；以及93.727kg的注射用水。

將1.2kg的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，加入到45℃的49kg注射用水中，攪拌剪切50分鐘，得到第一懸浮液。將0.05kg的丙酸氟替卡松，加入到0.003kg的吐溫80中，攪拌至潤(rùn)濕，再加入1kg的注射用水，于95℃剪切分散25分鐘，冷卻至45℃，得到第二懸浮液。將第二懸浮液加入到第一懸浮液中，攪拌35分鐘，至混合均勻，得到混懸液。

將0.02kg的苯扎氯銨、5kg的葡萄糖，加入到20kg的注射用水中，攪拌混合25分鐘，直至完全溶解，得到溶液。

將溶液通過(guò)兩級(jí)0.22μm聚醚砜(pes)濾芯過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切25分鐘，直至混合均勻，再使藥液冷卻至30℃，調(diào)節(jié)ph至6.0，即得丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其采用以下制備方法制得：

準(zhǔn)確稱取、準(zhǔn)備原料：0.03kg的丙酸氟替卡松；8kg的葡萄糖；1kg的微晶纖維素(懸浮劑)；0.04kg的苯扎氯銨；0.001kg的吐溫80；以及90.929的注射用水。

將1kg的微晶纖維素，加入到49℃的60kg注射用水中，攪拌剪切40分鐘，得到第一懸浮液。將0.03kg的丙酸氟替卡松，加入到0.001kg的吐溫80中，攪拌至潤(rùn)濕，再加入1kg的注射用水，于100℃剪切分散20分鐘，冷卻至49℃，得到第二懸浮液。將第二懸浮液加入到第一懸浮液中，攪拌40分鐘，至混合均勻，得到混懸液。

將0.04kg的苯扎氯銨、8kg的葡萄糖，加入到25kg的注射用水中，攪拌混合30分鐘，直至完全溶解，得到溶液。

將溶液通過(guò)兩級(jí)0.2μm聚醚砜濾芯過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切30分鐘，直至混合均勻，再使藥液冷卻至35℃，調(diào)節(jié)ph至6.5。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其采用以下制備方法制得：

準(zhǔn)確稱取、準(zhǔn)備原料：0.05kg的丙酸氟替卡松；5kg的葡萄糖；1.2kg的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(懸浮劑)；0.02kg的苯扎氯銨；0.25kg的苯乙醇；0.003kg的吐溫80；以及93.477kg的注射用水。

取50kg的注射用水，升溫至95℃，加入0.003kg的吐溫80，攪拌溶解后，再加入0.05kg的丙酸氟替卡松，循環(huán)攪拌剪切25分鐘，冷卻至45℃，得到第三懸浮液。在第三懸浮液中加入1.2kg的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，循環(huán)攪拌剪切45分鐘，得到混懸液。

將0.02kg的苯扎氯銨、0.25kg的苯乙醇、5kg的葡萄糖，加入到20kg的注射用水中，攪拌混合25分鐘，直至完全溶解，得到溶液。將溶液通過(guò)兩級(jí)0.22μm聚醚砜(pes)濾芯過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切25分鐘，直至混合均勻，再使藥液冷卻至30℃，調(diào)節(jié)ph至6.0，即得丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其采用以下制備方法制得：

準(zhǔn)確稱取、準(zhǔn)備原料：0.1kg的丙酸氟替卡松；3kg的葡萄糖；1.5kg的羧甲基纖維素鈉(懸浮劑)；0.01kg的苯扎氯銨；0.5kg的苯乙醇；0.005kg的吐溫80；以及94.885kg的注射用水。

取40kg的注射用水，升溫至90℃，加入0.005kg的吐溫80，攪拌溶解后，再加入0.1kg的丙酸氟替卡松，循環(huán)攪拌剪切30分鐘，冷卻至40℃，得到第三懸浮液。在第三懸浮液中加入1.5kg的羧甲基纖維素鈉，循環(huán)攪拌剪切40分鐘，得到混懸液。

將0.01kg的苯扎氯銨、0.5kg的苯乙醇、3kg的葡萄糖，加入到15kg的注射用水中，攪拌混合20分鐘，直至完全溶解，得到溶液。

將溶液通過(guò)兩級(jí)0.25μm聚醚砜濾芯過(guò)濾，并將過(guò)濾后的溶液轉(zhuǎn)移至混懸液中，加注射用水至全量，攪拌剪切20分鐘，直至混合均勻，再使藥液冷卻至33℃以下，調(diào)節(jié)ph至5.0。

以下結(jié)合臨床試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的效果作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

一、分別將實(shí)施例1～3中的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑可制作成鼻噴霧劑產(chǎn)品，具體制作方法是：

在丙酸氟替卡松鼻噴霧劑中取樣，檢測(cè)中間體性狀、ph、含量，各項(xiàng)指標(biāo)為：中間體藥液性狀為白色混懸液；中間體ph為5.0～6.5；中間體藥液含量為標(biāo)示量的97％～105％。

將合格的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑灌裝于已洗凈、滅菌的玻璃瓶中，每瓶裝量10g。

上噴霧泵，扎蓋，上推鈕，分別對(duì)應(yīng)得到鼻噴霧劑產(chǎn)品1、鼻噴霧劑產(chǎn)品2、鼻噴霧劑產(chǎn)品3和鼻噴霧劑產(chǎn)品4。

二、選取40名過(guò)敏性鼻炎患者，每10名患者分為一組，共分成4組，依次編號(hào)為患者1組、患者2組、患者3組和患者4組。

患者1組的患者每天使用鼻噴霧劑產(chǎn)品1向鼻腔內(nèi)噴射兩次，每次持續(xù)噴射2～3s(每次的用藥量約為25mg)；患者2組的患者每天使用鼻噴霧劑產(chǎn)品2向鼻腔內(nèi)噴射兩次，每次持續(xù)噴射2～3s(每次的用藥量約為25mg)；患者3組的患者每天使用鼻噴霧劑產(chǎn)品3向鼻腔內(nèi)噴射兩次，每次持續(xù)噴射2～3s(每次的用藥量約為25mg)；患者4組的患者每天使用鼻噴霧劑產(chǎn)品4向鼻腔內(nèi)噴射兩次，每次持續(xù)噴射2～3s(每次的用藥量約為25mg)。

所有患者在使用本實(shí)施例的鼻噴霧劑產(chǎn)品進(jìn)行約1年治療后，患者的鼻炎癥狀得到有效緩解，生活不再受到影響；而且通過(guò)患者的健康檢查結(jié)果可以看出，該鼻噴霧劑產(chǎn)品對(duì)患者的身體幾乎沒(méi)有副作用。

綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的有機(jī)輔料含量少，副作用??；本發(fā)明實(shí)施例的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的制備方法的制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

以上所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí)施例的詳細(xì)描述并非旨在限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍，而是僅僅表示本發(fā)明的選定實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。