本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

呼吸系統(tǒng)疾病一般多表現(xiàn)為咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加劇、咳痰困難是慢性阻塞性肺病(copd)、支氣管哮喘、囊性肺纖維化(cf)等許多呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀，小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困難，輕則干擾到人們的日常生活，嚴(yán)重時甚至危及病人生命。同時，在胸、腹科手術(shù)情況下，往往患者會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難。痰液阻塞呼吸道導(dǎo)致吸入氣體在肺內(nèi)分布不均，通氣血流比例失調(diào)，加重缺氧，并且痰液又是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，其排出不暢可促使細(xì)菌的繁殖和生長，引起炎癥的發(fā)展和加重。痰液運(yùn)載系統(tǒng)粘液纖毛因此減弱或破壞。因此應(yīng)用祛痰藥物促進(jìn)氣道內(nèi)分泌物的盡快外排是治療氣道炎癥的重要輔助措施和必要治療手段。

鹽酸氨溴索，化學(xué)名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，分子式：c13h18br2n2o·hcl，分子量：414.57，是一種黏痰溶解藥，除祛痰效果明顯優(yōu)于其前體藥物溴已新外，還具有多種生物效應(yīng)，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物質(zhì)，使其發(fā)揮保護(hù)作用，很好地用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防。近年來，大量研究進(jìn)一步拓展了氨溴索的臨床治療領(lǐng)域，主要集中在對呼吸系統(tǒng)的保護(hù)作用—與減少炎性介質(zhì)的釋放、抗氧化作用、促進(jìn)肺泡和咽鼓管表面活性物質(zhì)的合成、對呼吸道平滑肌的作用、影響氣道壁離子轉(zhuǎn)動和電位差、與其他藥物的協(xié)同作用等方面有關(guān)，尤其是與抗生素聯(lián)用，可提高聯(lián)用抗生素在肺部濃度，提高抗菌療效。

鹽酸氨溴索的適應(yīng)人群廣，尤其對于幼兒、老人、孕婦，并沒有特殊的用藥禁忌。在多年的臨床運(yùn)用中，常見副作用表現(xiàn)為惡心、腹瀉、胃腸功能紊亂，但癥狀都很輕微，并且停藥后反應(yīng)立即消失，重復(fù)使用無藥物蓄積，可長期使用。

對于鹽酸氨溴索的研究，國內(nèi)外多集中于制劑劑型研究及臨床新適應(yīng)癥的開發(fā)，國內(nèi)已上市的劑型有片劑、顆粒劑、膠囊、糖漿、口服溶液、口腔崩解片、注射液、分散片、咀嚼片、粉針劑、緩釋膠囊、泡騰片、緩釋片、緩釋小丸、葡萄糖大容量注射液。

鹽酸氨溴索各種口服制劑適用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張，肺結(jié)核等引起的痰液粘稠，咳痰困難。鹽酸氨溴索口服制劑與注射劑相比，其適應(yīng)癥范圍小，無法滿足臨床急重病癥患者用藥以及不適合口服給藥患者的治療，因此鹽酸氨溴索注射劑較其口服劑型臨床應(yīng)用范圍更廣，需求量更大。

勃林格殷格翰公司的鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)其在2006年10月27日核準(zhǔn)的藥品說明書中記載“成分：鹽酸氨溴索、一水檸檬酸、二水磷酸氫二鈉、氯化鈉、注射用水、氮?dú)?，有效期?0個月，不能與ph大于6.3的溶液混合，因?yàn)閜h增加會導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)生氨溴索游離堿沉淀”。由此可知原研產(chǎn)品使用時存在藥液ph限制，同時原研產(chǎn)品采用氮?dú)獗Ｗo(hù)產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)時所充氮?dú)庑枰?jīng)過過濾除菌，增加了設(shè)備投入，在生產(chǎn)時會增加染菌風(fēng)險，同時產(chǎn)品注射時溶解在藥液中的氮?dú)鈺M(jìn)入血液，影響血液含氧量，人體內(nèi)血液含氮?dú)饬可邥r會引起焦燥不安、精神興奮，因此存在引起不良反應(yīng)的威脅。

此外，現(xiàn)有技術(shù)公開了諸多關(guān)于制備鹽酸氨溴索注射液的方法，例如，cn102225049b公開了一種ph值穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。為避免因滅菌導(dǎo)致ph值變化，從而影響鹽酸氨溴索注射液的ph值穩(wěn)定性和雜質(zhì)增加，該發(fā)明提供了一種ph穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。具體的：是通過添加緩沖體系確保溶液在滅菌前后ph值穩(wěn)定，避免滅菌前后ph值發(fā)生明顯變化，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，選用緩沖對作為溶液的ph穩(wěn)定劑，所采用的緩沖對為枸櫞酸-磷酸氫二鈉，枸櫞酸-枸櫞酸鈉中任意一對。并選擇由上述緩沖對配制的緩沖液的ph范圍在4.5～5.5之間。該發(fā)明制備方法的關(guān)鍵步驟是利用緩沖鹽體系保證溶液ph值穩(wěn)定，減少或避免鹽酸氨溴索降解生成雜質(zhì)b和雜質(zhì)e，有利于藥物發(fā)揮療效，以及避免因雜質(zhì)產(chǎn)生副作用。

cn102716076b公開了一種供注射用的鹽酸氨溴索藥物組合物，該鹽酸氨溴索注射液由鹽酸氨溴索、氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉組成，每支含有鹽酸氨溴索15-30mg，氯化鈉18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸鈉2.52-5.1g。其制備方法為：取處方量注射用水90％，溫度在55-65℃,加入處方量的、冰醋酸和醋酸鈉，攪拌溶解；加入處方量的鹽酸氨溴索，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的氯化鈉，攪拌至溶解完全；測得初始ph值，根據(jù)初始ph值，用10％冰醋酸溶液調(diào)節(jié)ph值范圍在3.5-4.5；向加入藥用炭0.05％，攪拌，放置30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121℃熱壓滅菌15分鐘；燈檢；入庫；即得鹽酸氨溴索注射液。該鹽酸氨溴索藥物組合物對光穩(wěn)定性好，該發(fā)明對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。

cn102988281a公開了一種鹽酸氨溴索的注射液及其制備方法，該注射液中含有鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸0.01-0.03重量份、聚乙二醇4002-20重量份、氯化鈉16-18重量份、注射用水2000重量份，優(yōu)選的鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸0.02重量份、聚乙二醇4005重量份、氯化鈉17重量份、注射用水2000重量份。該發(fā)明提供的鹽酸氨溴索的注射液可耐受121℃，15分鐘熱壓滅菌，并且能夠與ph高于10的藥品溶液配伍，穩(wěn)定性良好，能夠更好的保證人體用藥安全。

cn104840417a公開了一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。它是以鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體組成藥物組合物，制備成小容量的注射劑，避免了因口服帶來的胃腸道副反應(yīng)，增加了患者用藥的順應(yīng)性；同時適用于口服不方便的患者。另外，該發(fā)明還提供了該制劑的制備工藝，所述的鹽酸氨溴索注射液需嚴(yán)格按照該發(fā)明所述的方法進(jìn)行制備，方可制備出質(zhì)量優(yōu)、雜質(zhì)少、藥效可靠、長期穩(wěn)定的產(chǎn)品。該發(fā)明通過對其處方及工藝的不斷優(yōu)化，即節(jié)省了成本，又提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，增加其用藥安全性，降低用藥風(fēng)險；同時操作簡單，重現(xiàn)性良好，便于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。

目前，鹽酸氨溴索注射液的生產(chǎn)技術(shù)、穩(wěn)定性及質(zhì)量良莠不齊，并不能很好的保證臨床用藥安全，主要表現(xiàn)為，鹽酸氨溴索在溶液中對光、氧不穩(wěn)定，易發(fā)生降解破壞，穩(wěn)定性不高，影響藥品質(zhì)量和用藥安全，同時現(xiàn)有產(chǎn)品在使用時，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，與其他高ph(ph>7)藥液配劑時，鹽酸氨溴索會游離析出，發(fā)生渾濁，引發(fā)安全性問題，限制了聯(lián)合用藥，因此有必要對鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行研制使其更穩(wěn)定、適用性更廣。

綜上，目前的鹽酸氨溴索注射液主要通過添加穩(wěn)定劑、增溶劑，或是調(diào)節(jié)各成分之間的配比來保證鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性、ph值的穩(wěn)定性，以及注射液對光、熱的穩(wěn)定性，雖然這些現(xiàn)有技術(shù)也考慮到了鹽酸氨溴索在溶液中對氧也是不穩(wěn)定的，在有氧條件下易發(fā)生降解破壞，但該問題并未受到足夠重視。這些現(xiàn)有技術(shù)通常是在生產(chǎn)過程中充入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)，并且考慮到成本，大多數(shù)制備方法并未在藥液配置前期通入氮?dú)?，使得注射液的生產(chǎn)并不是全程處于無氧環(huán)境中的，導(dǎo)致鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性始終無法得到較大提高。此外，所充氮?dú)饨?jīng)過過濾除菌，會增加染菌風(fēng)險，同時產(chǎn)品注射時溶解在藥液中的氮?dú)鈺M(jìn)入血液，影響血液含氧量，人體內(nèi)血液含氮?dú)饬可邥r會引起焦燥不安、精神興奮，因此存在引起不良反應(yīng)的威脅。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法，該注射液采用抗壞血酸和磷酸氫二鈉作為ph緩沖對，而抗壞血酸本身就是抗氧化劑，同時添加谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉兩種抗氧化劑防止抗壞血酸氧化，使得鹽酸氨溴索受到雙重保護(hù)，保證鹽酸氨溴索注射液在整個生產(chǎn)過程中均處于無氧環(huán)境中，穩(wěn)定性得到顯著提高。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種鹽酸氨溴索注射液，所述鹽酸氨溴索注射液每支含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸2-4mg，磷酸氫二鈉7-10mg，氯化鈉15-30mg，谷胱甘肽1.5-3mg，焦亞硫酸鈉0.5-0.8mg，注射用水加至2ml。

進(jìn)一步地，鹽酸氨溴索注射液每支含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸2.5-3.8mg，磷酸氫二鈉8.5-9.5mg，氯化鈉15-20mg，谷胱甘肽1.8-2.5mg，焦亞硫酸鈉0.55-0.75mg，注射用水加至2ml。

進(jìn)一步地，鹽酸氨溴索注射液每支含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸3mg，磷酸氫二鈉9mg，氯化鈉18mg，谷胱甘肽2mg，焦亞硫酸鈉0.65mg，注射用水加至2ml。

研究表明，鹽酸氨溴索在氧化或堿性條件下不穩(wěn)定，極易分解出氨溴索，本發(fā)明使用抗壞血酸取代傳統(tǒng)的枸緣酸、醋酸等，與磷酸氫二鈉形成緩沖對，一方面保證鹽酸氨溴索穩(wěn)定存在所需的酸性環(huán)境，另一方面，抗壞血酸本身極易被氧化，可清除鹽酸氨溴索注射液中的氧以及周圍空氣中的氧，從而避免鹽酸氨溴索與氧接觸，而抗壞血酸氧化后生成的脫氫抗壞血酸在進(jìn)入人體后通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體聚集在線粒體中，在體內(nèi)氧化還原過程中發(fā)揮重要作用。同時，為保證鹽酸氨溴索注射液在整個生產(chǎn)過程中均處于無氧環(huán)境中，本發(fā)明還添加了谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉兩種抗氧化劑，用于保護(hù)抗壞血酸不被氧化。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合，含有巰基的的三肽，可清除氧自由基而具有抗氧化作用，廣泛存在于動、植物中，并能提高人體免疫力。半胱氨酸上的巰基為谷胱甘肽活性基團(tuán)，易與某些毒素(如鉛、汞、砷等重金屬)等結(jié)合，可有效避免抗壞血酸被鹽酸氨溴索注射液中的金屬離子氧化。焦亞硫酸鈉水溶液呈酸性，具有強(qiáng)烈的還原性，可保護(hù)抗壞血酸不被氧化，并對鹽酸氨溴索注射液的ph值起到輔助緩沖的作用。

在鹽酸氨溴索注射液的生產(chǎn)過程中，谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉首先起到抗氧化的作用，抗壞血酸和鹽酸氨溴索受到保護(hù)，避免抗壞血酸被氧化后影響注射液的ph值。當(dāng)谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉的抗氧化作用失效后，抗壞血酸被氧化，使得鹽酸氨溴索受到雙重保護(hù)，保證鹽酸氨溴索注射液在整個生產(chǎn)過程中均處于無氧環(huán)境中，穩(wěn)定性得到顯著提高。值得一提的是，在鹽酸氨溴索注射液的整個生產(chǎn)過程中，僅微量的抗壞血酸被氧化，注射液的ph值仍可保持穩(wěn)定，同時注射液也不會因抗壞血酸氧化而存在變色問題。

一種鹽酸氨溴索注射液的制備方法，步驟如下：

(1)取體積分?jǐn)?shù)為60-80％的注射用水加入至濃配罐中，向注射用水中通入二氧化碳至飽和；

(2)向濃配罐中依次加入處方量的焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽并攪拌，完全溶解后加入處方量的抗壞血酸，攪拌使抗壞血酸完全溶解后加入磷酸氫二鈉，然后依次加入處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉，完全溶解后得到濃配藥液，控制ph在4.6-5.4；

(3)向步驟(2)所述濃配藥液中加入針用活性炭，在70±5℃下攪拌吸附，然后經(jīng)除炭過濾器過濾脫碳后由管道送入稀配罐，管道殘留藥液通過氣體吹掃至稀配罐后，再用注射用水洗滌濃配罐，并使洗液經(jīng)除炭過濾器送入稀配罐，補(bǔ)足至處方全量，攪拌均勻得到鹽酸氨溴索注射液；

(4)將步驟(3)所述鹽酸氨溴索注射液經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行小循環(huán)5分鐘，取樣送檢合格后，經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行大循環(huán)10分鐘后進(jìn)行灌封；

(5)滅菌。

進(jìn)一步地，步驟(3)中，針用活性炭的質(zhì)量為濃配藥液體積的0.05％(w/v)。

進(jìn)一步地，步驟(3)中，攪拌吸附的時間為10-20min。

進(jìn)一步地，步驟(4)中，罐封前需取樣送檢，合格后進(jìn)行罐封操作，管道殘留藥液通過氣體吹掃至罐封。

進(jìn)一步地，氣體吹掃采用的氣體是二氧化碳。

進(jìn)一步地，滅菌是在溫度為121℃±1℃的條件下，滅菌15min。

本發(fā)明首先通過在注射用水中通入二氧化碳至飽和，形成一個酸性環(huán)境，再按照焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽、抗壞血酸、磷酸氫二鈉、鹽酸氨溴索、氯化鈉的順序加料，首先通過焦亞硫酸鈉和谷胱甘肽清除注射用水中的氧，然后再加入抗壞血酸，磷酸氫二鈉在抗壞血酸之后加入是為了防止磷酸氫二鈉造成堿性環(huán)境，避免抗壞血酸在堿性環(huán)境下水解，經(jīng)過上述加料后，注射用水已處于無氧環(huán)境，最后加入鹽酸氨溴索和氯化鈉，經(jīng)后續(xù)步驟配置成鹽酸氨溴索注射液，整個過程鹽酸氨溴索均不會與氧接觸。

綜上所述，由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：

1.本發(fā)明采用抗壞血酸和磷酸氫二鈉作為ph緩沖對，而抗壞血酸本身就是抗氧化劑，同時添加谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉兩種抗氧化劑防止抗壞血酸氧化，使得鹽酸氨溴索受到雙重保護(hù)，保證鹽酸氨溴索注射液在整個生產(chǎn)過程中均處于無氧環(huán)境中，穩(wěn)定性得到顯著提高；

2.本發(fā)明不需要充氮?dú)獗Ｗo(hù)，節(jié)約成本，并且降低染菌風(fēng)險，避免產(chǎn)品注射時，溶解在注射液中的氮?dú)膺M(jìn)入血液；

3.本發(fā)明中的抗壞血酸還可在注射時為人體補(bǔ)充營養(yǎng)元素，抗壞血酸氧化后生成的脫氫抗壞血酸在進(jìn)入人體后通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體聚集在線粒體中，在體內(nèi)氧化還原過程中發(fā)揮重要作用，安全無毒，提高人體免疫力；

4.本發(fā)明對鹽酸氨溴索注射液的制備方法進(jìn)行改進(jìn)，不再像傳統(tǒng)制備方法一樣，將鹽酸氨溴索、緩沖對、氯化鈉等一起加入注射用水中，而是設(shè)計新的加料順序，保證各成分均溶解完全，并確保注射用水中的氧被完全清除，提高注射液的穩(wěn)定性；

5.本發(fā)明采用抗壞血酸作為緩沖劑，并通過谷胱甘肽和焦亞硫酸鈉保護(hù)抗壞血酸不被氧化，相對于現(xiàn)有技術(shù)中，采用枸緣酸作為緩沖劑，枸緣酸易被氧化且不受保護(hù)，造成注射液的ph值不穩(wěn)定，使得鹽酸氨溴索降解生成雜質(zhì)，本發(fā)明有利于維持注射液的ph值穩(wěn)定；

6.本發(fā)明經(jīng)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，注射液對血管無刺激，無過敏和溶血現(xiàn)象，對人體無傷害，增大了用藥安全性，適于推廣應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

本說明書中公開的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。

實(shí)施例1

每支鹽酸氨溴索注射液含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸3mg，磷酸氫二鈉9mg，氯化鈉18mg，谷胱甘肽2mg，焦亞硫酸鈉0.65mg，注射用水加至2ml。

制備方法：(1)取體積分?jǐn)?shù)為70％的注射用水加入至濃配罐中，向注射用水中通入二氧化碳至飽和；(2)向濃配罐中依次加入處方量的焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽并攪拌，完全溶解后加入處方量的抗壞血酸，攪拌使抗壞血酸完全溶解后加入磷酸氫二鈉，然后依次加入處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉，完全溶解后得到濃配藥液，控制ph在4.6-5.4；(3)向步驟(2)所述濃配藥液中加入質(zhì)量為濃配藥液體積的0.05％(w/v)的針用活性炭，在70±5℃下攪拌吸附15min，然后經(jīng)除炭過濾器過濾脫碳后由管道送入稀配罐，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至稀配罐后，再用注射用水洗滌濃配罐，并使洗液經(jīng)除炭過濾器送入稀配罐，補(bǔ)足至處方全量，攪拌均勻得到鹽酸氨溴索注射液；(4)將步驟(3)所述鹽酸氨溴索注射液經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行小循環(huán)5分鐘，取樣送檢合格后，經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行大循環(huán)10分鐘后進(jìn)行灌封，罐封前再次取樣送檢，合格后進(jìn)行罐封操作，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至罐封；(5)滅菌：在溫度為121℃±1℃的條件下，滅菌15min。

實(shí)施例2

一種鹽酸氨溴索注射液，所述鹽酸氨溴索注射液每支含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸2mg，磷酸氫二鈉7mg，氯化鈉15mg，谷胱甘肽1.5mg，焦亞硫酸鈉0.5mg，注射用水加至2ml。

制備方法：(1)取體積分?jǐn)?shù)為60％的注射用水加入至濃配罐中，向注射用水中通入二氧化碳至飽和；(2)向濃配罐中依次加入處方量的焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽并攪拌，完全溶解后加入處方量的抗壞血酸，攪拌使抗壞血酸完全溶解后加入磷酸氫二鈉，然后依次加入處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉，完全溶解后得到濃配藥液，控制ph在4.6-5.4；(3)向步驟(2)所述濃配藥液中加入質(zhì)量為濃配藥液體積的0.05％(w/v)的針用活性炭，在70±5℃下攪拌吸附15min，然后經(jīng)除炭過濾器過濾脫碳后由管道送入稀配罐，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至稀配罐后，再用注射用水洗滌濃配罐，并使洗液經(jīng)除炭過濾器送入稀配罐，補(bǔ)足至處方全量，攪拌均勻得到鹽酸氨溴索注射液；(4)將步驟(3)所述鹽酸氨溴索注射液經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行小循環(huán)5分鐘，取樣送檢合格后，經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行大循環(huán)10分鐘后進(jìn)行灌封，罐封前再次取樣送檢，合格后進(jìn)行罐封操作，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至罐封；(5)滅菌：在溫度為121℃±1℃的條件下，滅菌15min。

實(shí)施例3

一種鹽酸氨溴索注射液，所述鹽酸氨溴索注射液每支含有：鹽酸氨溴索15mg，抗壞血酸4mg，磷酸氫二鈉10mg，氯化鈉30mg，谷胱甘肽3mg，焦亞硫酸鈉0.8mg，注射用水加至2ml。

制備方法：(1)取體積分?jǐn)?shù)為80％的注射用水加入至濃配罐中，向注射用水中通入二氧化碳至飽和；(2)向濃配罐中依次加入處方量的焦亞硫酸鈉、谷胱甘肽并攪拌，完全溶解后加入處方量的抗壞血酸，攪拌使抗壞血酸完全溶解后加入磷酸氫二鈉，然后依次加入處方量的鹽酸氨溴索、氯化鈉，完全溶解后得到濃配藥液，控制ph在4.6-5.4；(3)向步驟(2)所述濃配藥液中加入質(zhì)量為濃配藥液體積的0.05％(w/v)的針用活性炭，在70±5℃下攪拌吸附15min，然后經(jīng)除炭過濾器過濾脫碳后由管道送入稀配罐，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至稀配罐后，再用注射用水洗滌濃配罐，并使洗液經(jīng)除炭過濾器送入稀配罐，補(bǔ)足至處方全量，攪拌均勻得到鹽酸氨溴索注射液；(4)將步驟(3)所述鹽酸氨溴索注射液經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行小循環(huán)5分鐘，取樣送檢合格后，經(jīng)過0.45um、0.22um濾芯進(jìn)行大循環(huán)10分鐘后進(jìn)行灌封，罐封前再次取樣送檢，合格后進(jìn)行罐封操作，管道殘留藥液通過二氧化碳吹掃至罐封；(5)滅菌：在溫度為121℃±1℃的條件下，滅菌15min。

實(shí)驗(yàn)例1：穩(wěn)定性試驗(yàn)

1.高溫試驗(yàn)

取實(shí)施例1-3制備的鹽酸氨溴索注射液，置于密閉潔凈容器中，在38±2℃的溫度下放置10天，分別于第0天、第5天、第10天取樣，對其性狀、ph值和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，試驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1高溫對鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性影響

2.光照試驗(yàn)

取實(shí)施例1-3制備的鹽酸氨溴索注射液，置于4500lx±500lx的光照中72小時，分別于第0小時和第72小時取樣，對其性狀、ph值和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2光照對鹽酸氨溴索注射液穩(wěn)定性的影響

結(jié)果表明，由本發(fā)明制備得到的鹽酸氨溴索注射液，其穩(wěn)定性良好，在高溫及光照條件下，其性狀、ph值和有關(guān)物質(zhì)均能保持穩(wěn)定，且各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均符合規(guī)定。

實(shí)驗(yàn)例2：加速試驗(yàn)

按照實(shí)施例1的方法制備三批鹽酸氨溴索注射液，分別按照市售包裝，在40±2℃，rh80％±5％的條件下放置6個月，分別于第1、2、4、6個月取樣，對其性狀、ph值、有關(guān)物質(zhì)、可見異物和含量等進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3鹽酸氨溴索注射液加速試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，由本發(fā)明制備得到的鹽酸氨溴索注射液，經(jīng)長期試驗(yàn)后，其穩(wěn)定性良好，與0月相比，各項(xiàng)性能均無明顯差異。

實(shí)驗(yàn)例3：滅菌條件下，溫度對鹽酸氨溴索注射液含量的影響

本品為鹽酸氨溴索的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，在達(dá)到滅菌效果的同時，要保證不能破壞溶液中的有效成分，按照實(shí)施例1的處方配置好一定體積的鹽酸氨溴索溶液后，封裝于安瓿瓶中，分別于115℃15分鐘，121℃15分鐘，125℃15分鐘，121℃10分鐘，121℃20分鐘滅菌，檢測滅菌后溶液中主藥含量，結(jié)果見表4。

表4滅菌條件對鹽酸氨溴索溶液含量的影響

從上表可以看出，滅菌的溫度和時間對本發(fā)明的鹽酸氨溴索注射液影響不大，選擇121℃15分鐘，f0>12，即可達(dá)到滅菌效果。

如上所述即為本發(fā)明的實(shí)施例。本發(fā)明不局限于上述實(shí)施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下做出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。