專利名稱：：含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體的說，是一種含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑
背景技術(shù)：
：鹽酸氨溴索化學(xué)名為反式4-[(2-氨基-3,5二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌具有顯著的促進(jìn)作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動(dòng)的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強(qiáng)大的粘液溶解作用外，其最大特點(diǎn)在于它能刺激肺泡II型細(xì)胞，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強(qiáng)粘液轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)排痰。肺泡表面活性物質(zhì)的主要磷脂酰膽堿，其基本成份是軟脂酸。鹽酸氨溴索能促使軟脂酸攝人肺泡n型細(xì)胞，從而顯著增強(qiáng)肺泡表面活性物質(zhì)的合成及分泌。且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復(fù)使用無藥物蓄積。目前，已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊等等，適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管哮喘的祛痰治療。硫酸沙丁胺醇的主要成分是沙丁胺醇，其化學(xué)名為l-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。本品選擇性激動(dòng)支氣管平滑肌上的e2-受體，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對(duì)支氣管擴(kuò)張作用較強(qiáng)，而對(duì)心臟的Pl-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。目前已上市的有片劑、注射液、氣霧劑等。墨西哥上市了鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇的復(fù)方口服溶液劑，商品名為Flxol規(guī)格為每5ml含有鹽酸氨溴索7.5mg、硫酸沙丁胺醇2mg，適應(yīng)癥為緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。臨床資料證明鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇兩者在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面具有一定的協(xié)同作用。溶液劑具有容易吸收的優(yōu)點(diǎn)，但保存中也存在諸多缺點(diǎn)，特別是我國南北氣候差異很大，溶液劑在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易發(fā)霉變質(zhì)，見光分解。溶液劑還有攜帶不便、生產(chǎn)成本較高等不足。為了克服鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇的復(fù)方口服溶液劑的不足，本發(fā)明根據(jù)我國的國情，提供了鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇的口服固體制劑，具有放置穩(wěn)定、攜帶方便、生產(chǎn)成本低、更適用于大生產(chǎn)化等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)還保持了其容易吸收的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容考慮到鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇的協(xié)同作用，以及口服溶液劑的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明提供了具有放置穩(wěn)定，攜帶方便，生產(chǎn)成本降低，更適用于大生產(chǎn)化的含鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑。本發(fā)明技術(shù)的是通過以下內(nèi)容予以實(shí)施含鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與沙丁胺醇和藥用輔料組成?；钚猿煞蛀}酸氨溴索與沙丁胺醇重量份數(shù)比為2:1-10:1，優(yōu)選2:1-5:1最佳配比為3.75:1?；钚猿煞蛀}酸氨溴索與沙丁胺醇與藥用輔料的重量份數(shù)比為1:5-100，優(yōu)選1:5-1:50其中，優(yōu)選每單劑量載藥含量是7.5:2mg—30:12mg,優(yōu)選7.5:2mg-30:8最佳為7.5:2mg。本發(fā)明所述的每單劑量載藥含量指的是每一制劑所含藥的規(guī)格。本發(fā)明含鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑包括普通片劑、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、顆粒劑、腸溶膠囊等經(jīng)胃腸道作用的制劑。所述的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物。所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物。所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇(4Q00或6G00)、氫化植物油的一種或幾種的組合物。所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜等的一種或幾種的組合物。所述的芳香劑包括天然芳香劑如薄荷、橙皮酊、桂皮油等。人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精、檸檬香精等水性或油性香精。本發(fā)明所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制粒或干法制粒。其中所述的濕法制粒是將主藥與輔料分別過IOO目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加人粘合劑制軟材，20目篩制粒，55X:干燥，18目篩整粒。最后加人潤滑劑混合均勻壓片。其中所述的干法制粒是指將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機(jī)壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片或裝膠囊。本發(fā)明的組合物與復(fù)方口服溶液劑相比所具有的優(yōu)點(diǎn)如下(1)本發(fā)明的組合物放置穩(wěn)定、攜帶方便，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡(jiǎn)單。(2)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明本發(fā)明的組合物在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面與商品名為Flxol的復(fù)方口服溶液劑所公開的治療效果相當(dāng)，聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同作用。(3)本發(fā)明的組合物克服了溶液劑在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易發(fā)霉變質(zhì)，見光分解等等缺陷。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>圖l鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇分散片全溶出曲線;圖2鹽酸氨溴索與硫酸沙丁胺醇腸溶片釋放度曲線;具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)例如下實(shí)例l:(片劑)(IOO片量)鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇乳糖淀粉聚微酮羧甲基淀粉鈉8%淀粉漿硬脂酸鎂滑石粉將主藥與輔料分別過1QG目篩，再加入淀粉漿制軟材，20目篩制粒勻壓片。實(shí)例2(分散片)(1QG片量)鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇乳糖微晶纖維素羧甲基淀粉鈉阿斯巴甜橘子香精2%羥丙甲纖維素二氧化硅將主藥與輔料分別過1GQ目篩，再加人粘合劑制軟材，20目篩制粒，的羧甲淀粉鈉混合均勻壓片。實(shí)例3:(口崩片)(100片量)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味著1.5g0.2g8.0g2.0g1.0g1.0gqsqsqs充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。55'C干燥，18目篩整粒。最后加人潤滑劑混合均0.75g0.2g10.0g1.0g內(nèi)加1.0g外加0.5g0.lg0.lgqsqs充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。55'C干燥，18目篩整粒。最后加人潤滑劑和剩余微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂二氧化硅鹽酸氨溴索3.0g硫酸沙丁胺醇0.4g18.0g2.0g1.0gqsqs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機(jī)壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片。實(shí)例4:(泡騰片)(100片量)1.5g0.6g5.0g5.0g1.0g0.檸檬香精0.5g滑石粉qs制備工藝同實(shí)施例1.實(shí)例5:(咀嚼片)(100片量)鹽酸氨溴索1.5g硫酸沙丁胺醇0.4g甘露醇8.0g山梨醇3.0g5%聚乙二醇6000(50%乙醇)qs甜菊式0.5g橙皮酊0.5g硬脂酸qs制備工藝同實(shí)施例3.鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇酒石酸碳酸氫鈉甲基纖維素實(shí)例6:(膠囊)(IOO粒)鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇乳糖淀粉羥丙甲纖維素交聯(lián)聚微酮1%甲基纖維素硬脂酸鎂將主藥與輔料分別過IOO目篩，再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒膠囊。實(shí)例7:(顆粒劑1GQ袋)鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇乳糖甘露醇糖精鈉香精2%羥丙甲纖維素(水)將主藥與輔料分別過100目篩，再加人粘合劑制軟材，14目篩制粒,實(shí)例8:(腸溶片)(100片量)素片處方鹽酸氨溴索硫酸沙丁胺醇磷酸氫鈣預(yù)膠化淀粉羧甲基纖維素鈉羧甲基淀粉鈉2%羥丙甲纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1.1.5g0.4g8.0g3.0g1.0g1.0gqsqs充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。55。C干燥，18目篩整粒。加人潤滑劑混合均勻裝3,0g0.8g80g15g0.5g0.qs充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。55'C干燥，16目篩整粒，測(cè)定袋重包裝。0.75g0.2g8.0g2.0gl.Og1.0gqsqs包衣處方素片80g丙烯酸樹脂L100-558.Og滑石粉2.Og二氧化鈦1.6g檸檬酸三乙酯qs95%乙醇加至145ml包衣工藝a、將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95%的乙醇中，充分混勻。b、將處方量素片置于包衣鍋中，開動(dòng)鼓風(fēng)，使片溫為4(TC左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ral/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh,分裝即可。實(shí)施例9、取實(shí)例6的顆粒裝入腸溶膠囊或包腸溶衣后裝普通膠囊即可實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的含鹽酸氨溴索(A)與硫酸沙丁胺醇(B)活性成分的口服固體制劑分散片與腸溶片進(jìn)行了體外溶出度和釋放度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)施例10、用本發(fā)明方法制備的實(shí)施例2的分散片體外溶出度實(shí)驗(yàn)如下a.溶出度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于2、5、10、15、20、30、45分鐘取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長220nm<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>b.用本發(fā)明方法制備的實(shí)施例8腸溶片的體外釋放度試驗(yàn)如下釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于0.lmol/L的鹽酸溶液中運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)取樣測(cè)定，棄去上述酸液，立即加入磷酸鹽緩沖液運(yùn)轉(zhuǎn)60分鐘，在10、20、30、45、60分鐘取樣測(cè)定。測(cè)定方法采用HPLC法，檢測(cè)波長220nm測(cè)定結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、一種含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與沙丁胺醇和藥用輔料組成，活性成分鹽酸氨溴索與沙丁胺醇的重量份數(shù)比為2∶1-10∶1。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的活性成分與藥用輔料的重量份數(shù)比為1:5-100。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的每單劑量載藥含量是7.5:2mg30:12mg。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的制劑包括普通片劑、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、顆粒劑或腸溶膠囊。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的口服固體制劑，其特征在于所述的藥用輔料輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。6、根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的口服固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏！?、根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000的一種或幾種的組合物；所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖武、阿斯巴甜的一種或幾種的組合物；所述的芳香劑包括天然芳香劑、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或檸檬香精。全文摘要本發(fā)明公開了含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑，它是由活性成分鹽酸氨溴索與沙丁胺醇和輔料組成?；钚猿煞蛀}酸氨溴索與沙丁胺醇比例為2∶1-10∶1，前者與輔料重量比為1∶5-100，其中，優(yōu)選每單劑量載藥含量是7.5∶2mg-30∶12mg。本發(fā)明的含鹽酸氨溴索與沙丁胺醇活性成分的口服固體制劑具有放置穩(wěn)定，攜帶方便，生產(chǎn)成本降低，更適用于大生產(chǎn)化的特點(diǎn)。本發(fā)明的口服固體制劑在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面具有明顯的協(xié)同增效作用。文檔編號(hào)A61K9/48GK101099729SQ200610014579公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2006年7月3日發(fā)明者任曉文,孫歆慧,張彩霞,鄒美香,郭嘉林申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司