本發(fā)明申請(qǐng)是pct專利申請(qǐng)pct/jp2012/061004，申請(qǐng)日為2012年4月18日、發(fā)明名稱為“用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，母案進(jìn)入中國的申請(qǐng)?zhí)枮?01280030108.4。
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性的方法。本發(fā)明還涉及用于免疫調(diào)節(jié)的方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞因子和趨化因子是細(xì)胞活化后分泌的蛋白，其調(diào)節(jié)活體內(nèi)多種細(xì)胞的存活、增殖、分化和功能。它們?cè)诩?xì)胞通訊和調(diào)節(jié)對(duì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)或生物防御性的應(yīng)答中是重要的。細(xì)胞因子是由各種類型的細(xì)胞(諸如t細(xì)胞)產(chǎn)生的信號(hào)傳遞分子的一般類別，其引導(dǎo)免疫應(yīng)答，而趨化因子是引導(dǎo)白血細(xì)胞向受感染或受損傷的組織遷移的特定類別的細(xì)胞因子。細(xì)胞因子和趨化因子兩者都使用化學(xué)信號(hào)來誘導(dǎo)其他細(xì)胞中的變化，但后者專門引起細(xì)胞移動(dòng)。
細(xì)胞因子包括，例如，白介素(il)，包括超過30種類型諸如il-1α、il-1β、il-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11至-37；干擾素(ifn)諸如ifn-α、ifn-β和ifn-γ；腫瘤壞死因子(tnf)諸如tnf-α和tnf-β；轉(zhuǎn)化生長因子(tgf)諸如tgf-α和tgf-β；集落刺激因子(csf)諸如粒細(xì)胞集落剌激因子(g-csf)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(m-csf)、紅細(xì)胞生成素(epo)、干細(xì)胞因子(scf)和單核細(xì)胞趨化和活化因子(mcaf)；生長因子(gf)諸如表皮生長因子(egf)、成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)、胰島素樣生長因子(igf)、神經(jīng)生長因子(ngf)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)、血小板衍生生長因子(pdgf)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vegf)、肝細(xì)胞生長因子(hgf)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(kgf)、血小板生成素(tpo)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bmp)；和其他多肽因子包括lif、kit配體(kl)、mpo(髓過氧化物酶)和crp(c-反應(yīng)蛋白)；cox(環(huán)氧酶)諸如cox-1、cox-2和cox-3、nos(一氧化氮合成酶)諸如nos-1、nos-2和nos-3；socs(細(xì)胞因子信號(hào)傳遞抑制因子)諸如cis、socs-1、-2、-3、-4、-5、-6和-7等等。
存在兩種主要類別的趨化因子，cxc和cc。cxc趨化因子，諸如嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(nap-2)和黑色素瘤生長刺激活性蛋白(mgsa)主要趨化嗜中性粒細(xì)胞和τ淋巴細(xì)胞，而cc趨化因子諸如rantes、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(mip)包括mip-lα和mip-lβ、角質(zhì)形成細(xì)胞衍生趨化因子(kc)、單核細(xì)胞趨化蛋白(mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-4、和mcp-5)和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(-1和-2)則趨化巨噬細(xì)胞、τ淋巴細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞等其他細(xì)胞類型。還存在趨化因子淋巴細(xì)胞趨化因子-1、淋巴細(xì)胞趨化因子-2(兩者都是c趨化因子)和fractalkine趨化因子(cx3c趨化因子)，其不屬于任一主要趨化因子亞家族。
盡管已經(jīng)更好地理解了這些信號(hào)傳遞途徑的活化，但是對(duì)這些途徑的調(diào)節(jié)(包括使用負(fù)或正反饋回路)知之甚少。這是重要的，因?yàn)橐坏┘?xì)胞已經(jīng)開始對(duì)刺激作出應(yīng)答，調(diào)節(jié)應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間和關(guān)閉信號(hào)傳導(dǎo)是關(guān)鍵的。同樣期望隨情況需要全身地或甚至局部地增加應(yīng)答強(qiáng)度。
脂肪酸衍生物，是有機(jī)羧酸類的成員，其包含在人或其他哺乳動(dòng)物的組織或器官中，并且表現(xiàn)出寬范圍的生理活性。一些自然界中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸衍生物通常具有式(a)中顯示的前列腺烷酸骨架：
另一方面，一些合成前列腺素(pg)類似物具有修飾的骨架?；?primary)pg類根據(jù)5元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)分類為pga類、pgb類、pgc類、pgd類、pge類、pgf類、pgg類、pgh類、pgi類和pgj類，并通過碳鏈部分的不飽和鍵的數(shù)目和位置進(jìn)一步分類為下列3種類型:
下標(biāo)1：13,14-不飽和-15-oh
下標(biāo)2：5,6-和13,14-二不飽和-15-oh
下標(biāo)3：5,6-、13,14-和17,18-三不飽和-15-oh。
進(jìn)一步，根據(jù)9-位的羥基的構(gòu)型，pgf類分類為α型(羥基是α-構(gòu)型的)和β型(羥基是β-構(gòu)型的)。
已知pg類具有各種藥理和生理學(xué)活性，例如血管舒張，誘導(dǎo)炎癥，血小板聚集，刺激子宮肌肉，刺激腸肌肉，抗-潰瘍效果等。
前列酮類(prostones)，其在前列腺酸骨架的15位具有氧代基(15-酮型)和在13位與14位之間具有單鍵且在15位具有氧代基(13,14-二氫-15-酮型)，是脂肪酸衍生物，其已知為由基本pg類的代謝期間的酶促作用而自然產(chǎn)生的物質(zhì)，并且具有一些治療效果。前列酮類已經(jīng)公開于美國專利號(hào)5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,0625,380,7095,886,0346,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161中，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容以參考的方式引入本文中。
然而，并不知道脂肪酸衍生物如何作用于細(xì)胞因子活性和其表達(dá)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物個(gè)體中細(xì)胞因子活性的方法，其包括將有效量的式(i)表示的脂肪酸衍生物施用于需要其的個(gè)體：
其中l(wèi)、m和n是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；趸蜓醮渲衛(wèi)和m中的至少一個(gè)是非氫的基團(tuán)，并且5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；
a是–ch3、或-ch2oh、-coch2oh、-cooh或其官能衍生物；
b是單鍵、-ch2-ch2-、-ch=ch-、-c≡c-、-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch-、-c≡c-ch2-或-ch2-c≡c-；
z是
其中r4和r5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中r4和r5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；
r1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代；并且
ra是飽和或不飽和的低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰基氧基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰基氧基；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代。
本發(fā)明還涉及用于哺乳動(dòng)物個(gè)體中免疫調(diào)節(jié)的方法，其包括將有效量的式(i)表示的脂肪酸衍生物施用于需要其的個(gè)體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于哺乳動(dòng)物個(gè)體中治療食道炎的方法，其包括將有效量的式(i)表示的脂肪酸衍生物施用于需要其的個(gè)體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎的藥物組合物或組合物，其包含有效量的式(i)表示的脂肪酸衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(i)表示的脂肪酸衍生物用于制備藥物的用途，所述藥物用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(i)表示的脂肪酸衍生物在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性、免疫調(diào)節(jié)或治療食道炎中的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的細(xì)胞因子活性的調(diào)節(jié)或免疫調(diào)節(jié)可用于治療受益于免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或病況。
附圖說明
圖1顯示化合物b對(duì)socs-1基因表達(dá)的影響。
具體實(shí)施方式
本文使用的脂肪酸衍生物的命名法基于上式(a)中表示的前列腺烷酸的編號(hào)系統(tǒng)。
式(a)顯示c-20脂肪酸衍生物的基本骨架，但本發(fā)明不限于具有相同數(shù)目碳原子的那些。在式(a)中，構(gòu)成脂肪酸衍生物基本骨架的碳原子編號(hào)起始于羧酸(編號(hào)1)，并且α-鏈中的碳原子朝向5元環(huán)編號(hào)為2至7，環(huán)中的碳原子是8至12，并且ω-鏈中的碳原子是13至20。當(dāng)α-鏈中碳原子數(shù)目降低時(shí)，從2位開始取消順次編號(hào)；并且當(dāng)α-鏈中碳原子數(shù)目增加時(shí)，化合物命名為在2位具有代替羧基(c-1)的各取代基的取代化合物。類似地，當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目降低時(shí)，從20位開始取消順次編號(hào)；并且當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目增加時(shí)，將21位或以后的碳原子命名為20位的取代基。化合物的立體化學(xué)與上式(a)的立體化學(xué)相同，除非另外指定。
通常，pgd、pge和pgf各自表示在9位和/或11位具有羥基的脂肪酸衍生物，但在本說明書中，它們也包括在9位和/或11位具有并非羥基的取代基的那些。將這種化合物稱為9-脫氧-9-取代的-脂肪酸衍生物或11-脫氧-11-取代的-脂肪酸衍生物。具有氫代替羥基的脂肪酸衍生物簡單地命名為9-或11-脫氧-脂肪酸衍生物。
如上所述，脂肪酸衍生物的命名法基于前列腺烷酸骨架。在化合物具有與基本pg類似的部分結(jié)構(gòu)的情況下，可應(yīng)用縮寫"pg"。因此，將α-鏈延長2個(gè)碳原子、即α-鏈中具有9個(gè)碳原子的脂肪酸衍生物命名為2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-pg化合物。類似地，將α-鏈中具有11個(gè)碳原子的脂肪酸衍生物命名為2-脫羧-2-(4-羧基丁基)-pg化合物。進(jìn)一步，將ω-鏈延長2個(gè)碳原子、即ω-鏈中具有10個(gè)碳原子的脂肪酸衍生物命名為20-乙基-pg化合物。但是，這些化合物可也根據(jù)iupac命名法命名。
類似物（包括上述脂肪酸衍生物的取代化合物或衍生物）的實(shí)例包括α-鏈末端羧基酯化的脂肪酸衍生物；α-鏈延長的脂肪酸衍生物、其生理上可接受的鹽；2位和3位之間具有雙鍵或5位和6位之間具有三鍵的脂肪酸衍生物；在3位、5位、6位、16位、17位、18位、19位和/或20位的一個(gè)或多個(gè)碳原子上具有一個(gè)或多個(gè)取代基的脂肪酸衍生物；和在9位和/或11位具有低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基代替羥基的脂肪酸衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，在3位、17位、18位和/或19位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括具有1-4個(gè)碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在16位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括低級(jí)烷基諸如甲基和乙基、羥基、鹵素原子諸如氯和氟、以及芳基氧基諸如三氟甲基苯氧基。在17位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括低級(jí)烷基諸如甲基和乙基、羥基、鹵素原子諸如氯和氟、以及芳基氧基諸如三氟甲基苯氧基。在20位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括飽和或不飽和的低級(jí)烷基諸如c1-4烷基、低級(jí)烷氧基諸如c1-4烷氧基、以及低級(jí)烷氧基烷基諸如c1-4烷氧基-c1-4烷基。在5位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括鹵素原子諸如氯和氟。在6位碳原子上的優(yōu)選的取代基包括形成羰基的氧代基團(tuán)。在9位和11位碳原子上具有羥基、低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基取代基的pg類的立體化學(xué)可為α、β或其混合物。
進(jìn)一步地，上述類似物或衍生物可具有短于基本pg類的ω-鏈的ω-鏈和在截短的ω-鏈末端具有取代基諸如烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、苯氧基和苯基。
本發(fā)明中使用的脂肪酸衍生物由式(i)表示:
其中l(wèi)、m和n是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；趸蜓醮?，其中l(wèi)和m中的至少一個(gè)是非氫的基團(tuán)，并且5元環(huán)可具有至少一個(gè)雙鍵；
a是–ch3、或-ch2oh、-coch2oh、-cooh或其官能衍生物；
b是單鍵、-ch2-ch2-、-ch=ch-、-c≡c-、-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch-、-c≡c-ch2-或-ch2-c≡c-；
z是
其中r4和r5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中r4和r5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；
r1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代；并且
ra是飽和或不飽和的低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸?、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸?；環(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選的化合物由式(ii)表示:
其中l(wèi)和m是氫原子、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰基氧基或氧代，其中l(wèi)和m中的至少一個(gè)是非氫的基團(tuán)，并且5元環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；
a是–ch3、或-ch2oh、-coch2oh、-cooh或其官能衍生物；
b是單鍵、-ch2-ch2-、-ch=ch-、-c≡c-、-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch-、-c≡c-ch2-或-ch2-c≡c-；
z是
其中r4和r5是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中r4和r5不同時(shí)是羥基和低級(jí)烷氧基；
x1和x2是氫、低級(jí)烷基或鹵素；
r1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代；
r2是單鍵或低級(jí)亞烷基；并且
r3是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸h(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代。
在上式中，用于r1和ra定義中的術(shù)語"不飽和"意圖包括單獨(dú)地、分開地或連續(xù)地存在于主和/或側(cè)鏈的碳原子之間的至少一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵。根據(jù)通常的命名法，兩個(gè)連續(xù)位置間的不飽和鍵通過表明兩個(gè)位置中的較低編號(hào)表示，并且兩個(gè)不連續(xù)(distal)位置之間的不飽和鍵通過同時(shí)表明兩個(gè)這位置表示。
術(shù)語"低級(jí)或中級(jí)脂族烴"指具有1至14個(gè)碳原子(對(duì)于側(cè)鏈優(yōu)選1至3個(gè)碳原子)和優(yōu)選地1至10、尤其是1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語"鹵素原子"涵蓋氟、氯、溴和碘。
整個(gè)說明書中的術(shù)語"低級(jí)"意圖包括具有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非另外指定。
術(shù)語"低級(jí)烷基"指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，且包括例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和已基。
術(shù)語"低級(jí)亞烷基"指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和烴基，且包括例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基和亞已基。
術(shù)語"低級(jí)烷氧基"指低級(jí)烷基-o-基團(tuán)，其中低級(jí)烷基如上定義。
術(shù)語"羥基(低級(jí))烷基"指被至少一個(gè)羥基取代的如上定義的低級(jí)烷基，如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基。
術(shù)語"低級(jí)烷?；趸?指由式rco-o-表示的基團(tuán)，其中rco-是如上定義的低級(jí)烷基的氧化形成的?；?，諸如乙酰基。
術(shù)語"環(huán)(低級(jí))烷基"指通過如上定義但含有三個(gè)或更多個(gè)碳原子的低級(jí)烷基的環(huán)化形成的環(huán)基團(tuán)，并且包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)已基。
術(shù)語"環(huán)(低級(jí))烷基氧基"指環(huán)(低級(jí))烷基-o-基團(tuán)，其中環(huán)(低級(jí))烷基如上定義。
術(shù)語"芳基"可包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(優(yōu)選地單環(huán)基團(tuán))，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實(shí)例是鹵素原子和鹵代(低級(jí))烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基如上定義。
術(shù)語"芳基氧基"指由式aro-表示的基團(tuán)，其中ar是如上定義的芳基。
術(shù)語"雜環(huán)基"可包括單環(huán)至三環(huán)，優(yōu)選地單環(huán)雜環(huán)基，其為5至14、優(yōu)選地5至10元環(huán)，具有任選地取代的碳原子和1至4、優(yōu)選地1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的1或2種雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
術(shù)語"雜環(huán)-氧基"意味著由式hco-表示的基團(tuán)，其中hc是如上所述的雜環(huán)基。
術(shù)語a的"官能衍生物"包括鹽(優(yōu)選地藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
適當(dāng)?shù)?藥學(xué)上可接受的鹽"包括常規(guī)應(yīng)用的無毒性鹽，例如與無機(jī)堿的鹽諸如堿金屬鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(諸如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機(jī)堿的鹽，例如胺鹽(諸如甲胺鹽，二甲胺鹽，環(huán)已胺鹽，芐胺鹽，哌啶鹽，乙二胺鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥基甲基氨基)乙烷鹽，單甲基-單乙醇胺鹽，普魯卡因鹽和咖啡因鹽)，堿性氨基酸鹽(諸如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)，四烷基銨鹽等。這些鹽可通過常規(guī)方法，例如由對(duì)應(yīng)的酸和堿或通過鹽交換制備。
醚的實(shí)例包括烷基醚，例如，低級(jí)烷基醚諸如甲醚，乙醚，丙醚，異丙醚，丁醚，異丁醚，叔丁醚，戊醚和1-環(huán)丙基乙基醚；和中級(jí)或高級(jí)烷基醚諸如辛醚，二乙基已基醚，月桂醚和鯨蠟醚；不飽和醚如油醚和亞麻醚；低級(jí)烯基醚諸如乙烯醚，烯丙醚；低級(jí)炔基醚諸如乙炔醚和丙炔醚；羥基(低級(jí))烷基醚諸如羥基乙基醚和羥基異丙基醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚諸如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選地取代的芳基醚諸如苯基醚，甲苯磺?；?，叔丁基苯醚，水楊基醚，3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低級(jí))烷基醚諸如芐醚，三苯甲醚和二苯甲醚。
酯的實(shí)例包括脂族酯，例如，低級(jí)烷基酯諸如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級(jí)烯基酯諸如乙烯酯和烯丙酯；低級(jí)炔基酯諸如乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級(jí))烷基酯諸如羥基乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯諸如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選地取代的芳基酯如，例如，苯酯，甲苯酯，叔丁基苯基酯，水楊基(salicyl)酯，3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰胺基苯基酯；和芳基(低級(jí))烷基酯諸如芐酯，三苯甲基酯和二苯甲基酯。
a的酰胺是指由式–conr'r"表示的基團(tuán)，其中r'和r"各自是氫、低級(jí)烷基、芳基、烷基-或芳基-磺?；⒌图?jí)烯基和低級(jí)炔基，并且包括例如低級(jí)烷基酰胺諸如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺諸如n-某酰苯胺和和n-某酰基；和烷基-或芳基-磺酰基酰胺諸如甲磺?；０?、乙磺酰基-酰胺和甲苯磺?；０?。
l和m的優(yōu)選的實(shí)例包括氫、羥基和氧代，并且尤其地，l和m都是羥基或l是氧代且m是氫或羥基。
a的優(yōu)選的實(shí)例是–cooh，其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或酰胺。
x1和x2的優(yōu)選的實(shí)例都是鹵素原子，并且更優(yōu)選地，氟原子，即所謂的16，16-二氟類型。
優(yōu)選的r1是含有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選地6-10個(gè)碳原子的烴殘基。進(jìn)一步地，脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代。
r1的實(shí)例包括，例如，下列基團(tuán):
優(yōu)選的ra是含有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的烴。ra可具有一個(gè)或兩個(gè)具有一個(gè)碳原子的側(cè)鏈。進(jìn)一步，脂族烴中至少一個(gè)碳原子任選被氧、氮或硫替代。
式(i)或(ii)的化合物的實(shí)例包括式(i)化合物，其中ra被鹵素取代和/或z是c=o；
式(ii)化合物，其中x1和x2之一被鹵素取代和/或ζ為c=o；
式(ii)化合物，其中l(wèi)為=o或-oh，μ為h或oh，α為cooh或其官能衍生物，β為-ch2-ch2-，ζ為c=o，x1為鹵素(例如，x1為cl、br、i或f)或氫，χ2為鹵素(例如，χ2為cl、br、i或f)或氫，r1為飽和或不飽和的二價(jià)直鏈c6脂族烴殘基，r2為單鍵，并且r3為任選被氧、氮或硫替代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基(例如，c4-6烷基)；
式(ii)化合物，其中l(wèi)為=o，μ為oh，α為cooh或其官能衍生物，β為-ch2-ch2-，ζ為c=o，x1為鹵素(例如，x1為cl、br、i或f)或氫，χ2為鹵素(例如，χ2為cl、br、i或f)或氫，r1為飽和或不飽和的二價(jià)直鏈c6脂族烴殘基，r2為單鍵，并且r3為任選被氧、氮或硫替代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基；
式(ii)化合物，其中l(wèi)為=o，μ為oh，α為cooh或其官能衍生物，β為-ch2-ch2-，ζ為c=o，x1和x2為鹵素原子(例如，x1和x2為cl、br、i或f)，r1為飽和或不飽和的二價(jià)直鏈c6脂族烴殘基，r2為單鍵，并且r3為直鏈或支鏈低級(jí)烷基(例如，c4烷基或c5烷基)；
式(ii)化合物，其中l(wèi)為=o，μ為oh，α為cooh或其官能衍生物，β為-ch2-ch2-，ζ為c=o，x1和x2為氟原子，r1為飽和或不飽和的二價(jià)直鏈c6脂族烴殘基，r2為單鍵，并且r3為直鏈或支鏈低級(jí)烷基(例如，c4烷基或c5烷基)；以及
式(ii)化合物，其中l(wèi)為=o，μ為h或oh，α為cooh或其官能衍生物，β為-ch2-ch2-，ζ為c=o，x1和x2為鹵素原子(例如，x1和x2為cl、br、i或f)，r1為飽和或不飽和的二價(jià)直鏈c6脂族烴殘基，r2為單鍵，并且r3為-ch2-ch2-ch2-ch3或-ch2-ch(ch3)-ch2-ch3。式(i)或(ii)化合物的上述實(shí)例的互變異構(gòu)體也用于本發(fā)明。
優(yōu)選的實(shí)施方案的實(shí)例是(-)-7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸(魯比前列酮(lubiprostone))、(-)-7-{(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸(考比前列酮(cobiprostone))、(+)-(z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙酯(異丙基烏諾前列酮)和(-)-7-[(1r,2r)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸，其互變異構(gòu)體或其官能衍生物。
上式(i)和(ii)中的環(huán)和α-和/或ω鏈的構(gòu)型可與基本pg類相同或不同。但是，本發(fā)明也包括具有基本型構(gòu)型的化合物和非基本型構(gòu)型的化合物的混合物。
在本發(fā)明中，二氫位于13和14之間和酮基(=o)位于15位的脂肪酸衍生物可通過11位的羥基和15位的酮基之間形成半縮醛而處于酮基-半縮醛平衡。
例如，已揭示當(dāng)x1和x2都是鹵素原子、尤其是氟原子時(shí)，化合物含有互變異構(gòu)體，為雙環(huán)化合物。
如果上文所述的這種互變異構(gòu)體存在，兩種互變異構(gòu)體的比例隨分子其余部分的結(jié)構(gòu)或存在的取代基的種類而改變。有時(shí)一種異構(gòu)體可相比于另一異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)地存在。但是，應(yīng)理解本發(fā)明包括這兩種異構(gòu)體。
進(jìn)一步地，本發(fā)明中使用的脂肪酸衍生物包括雙環(huán)化合物和其類似物或衍生物。
雙環(huán)化合物由式(iii)表示
其中，a是–ch3、或-ch2oh、-coch2oh、-cooh或其官能衍生物；
x1'和x2'是氫、低級(jí)烷基或鹵素；
y是
其中r4'和r5'是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基(低級(jí))烷基，其中r4'和r5'不同時(shí)為羥基和低級(jí)烷氧基。
r1是飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代；并且
r2'是飽和或不飽和的低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，所述低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基是未取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸?、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；趸画h(huán)(低級(jí))烷基；環(huán)(低級(jí))烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，并且脂族烴中的至少一個(gè)碳原子任選地被氧、氮或硫替代。
r3'是氫、低級(jí)烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基。
而且，雖然本發(fā)明中使用的化合物不論存在或不存在異構(gòu)體都可通過基于酮基-類型的式或名稱表示，應(yīng)指出這種結(jié)構(gòu)或名稱并不意在排除半縮醛型化合物。
在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體諸如各個(gè)互變異構(gòu)體、其混合物、或光學(xué)異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物和其他立體異構(gòu)體都可用于相同目的。
本發(fā)明中使用的一些化合物可通過美國專利號(hào)5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485(這些引用的文獻(xiàn)以參考的方式引入本文中)中公開的方法制備。
哺乳動(dòng)物個(gè)體可以是任何哺乳動(dòng)物個(gè)體，包括人。化合物可全身性或局部應(yīng)用。通常，化合物可通過口服施用、鼻內(nèi)施用、吸入施用、靜脈內(nèi)注射(包括輸注)、皮下注射、眼局部施用、直腸內(nèi)施用、陰道內(nèi)施用、透皮施用等施用。
劑量可以根據(jù)動(dòng)物的品系、年齡、體重、待治療的癥狀、期望的治療效果、施用途徑、治療期等而變化。令人滿意的效果可以通過每天1-4次的全身性施用，或者以0.00001-500mg/kg/天的量，更優(yōu)選0.0001-100mg/kg的量連續(xù)施用來獲得。
該化合物可以優(yōu)選配制成適于以常規(guī)方式施用的藥物組合物。該組合物可以是適于口服施用、鼻內(nèi)施用、眼局部施用、吸入施用、注射或者灌注的那些，并且它可以是外用藥劑、栓劑或者陰道栓劑(pessary)。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步含有生理學(xué)上可接受的添加劑。所述添加劑可以包括與本化合物一起使用的成分諸如賦形劑、稀釋劑、填料、溶劑、潤滑劑、輔助劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、膠囊化劑、軟膏基劑、栓劑基劑、氣溶化劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、張度劑(tonicityagent)、緩沖劑、鎮(zhèn)靜劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、香料、著色劑、功能材料諸如環(huán)糊精和生物可降解的聚合物、穩(wěn)定劑。添加劑是本領(lǐng)域眾所周知的，并且可以選自藥學(xué)一般文獻(xiàn)書籍中所述的那些。
上文定義的化合物在本發(fā)明的組合物中的量可以根據(jù)該組合物的制劑而變化，并且通常可以是0.000001-10.0%，更優(yōu)選0.00001-5.0%，最優(yōu)選0.0001-1%。
用于口服施用的固體組合物的實(shí)例包括片劑、錠劑、舌下片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑等。該固體組合物可以通過將一種或多種活性成分和至少一種非活性稀釋劑混合來制備。該組合物可以進(jìn)一步含有除了非活性稀釋劑以外的添加劑，例如潤滑劑、崩解劑和穩(wěn)定劑。如果需要，片劑和丸劑可以用腸膜或者胃腸膜來包衣。它們可以用兩層或更多層來覆蓋。它們還可以被吸附到緩釋材料，或者進(jìn)行微膠囊化。另外，該組合物可以借助易于降解的材料諸如明膠來膠囊化。它們可以進(jìn)一步溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲T如脂肪酸或其甘油單酯、甘油二酯或者甘油三酯中來成為軟膠囊。舌下片劑可以用于需要快速作用特性的情況。
用于口服施用的液體組合物的實(shí)例包括乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑等。所述組合物可以進(jìn)一步包含常規(guī)使用的非活性稀釋劑例如純化水或乙醇。該組合物可以含有除了該非活性稀釋劑以外的添加劑諸如輔助劑，例如濕潤劑和懸浮劑、增甜劑、香料、香味劑和防腐劑。
本發(fā)明的組合物可以是噴霧組合物的形式，其含有一種或多種活性成分并可以根據(jù)已知的方法來制備。
鼻內(nèi)制劑的實(shí)例可以是包含一種或多種活性成分的水性或油性溶液、懸浮液或乳液。對(duì)于通過吸入施用活性成分而言，本發(fā)明的組合物可處于可以提供氣溶膠的懸浮液、溶液或乳液形式，或處于適于干粉吸入的粉劑形式。用于吸入施用的組合物可進(jìn)一步包括常規(guī)應(yīng)用的推進(jìn)劑。
用于腸胃外施用的本發(fā)明的可注射組合物的實(shí)例包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。用于水性溶液或懸浮液的稀釋劑可包括，例如，注射用蒸餾水、生理鹽水和林格氏溶液。
用于溶液和懸浮液的非水性稀釋劑可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油諸如橄欖油、醇如乙醇和聚山梨醇酯。所述組合物可進(jìn)一步包括添加劑諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等。它們可如下滅菌：通過例如細(xì)菌保留濾器過濾，與滅菌劑配混，或借助氣體或放射性同位素照射滅菌。可注射的組合物可也作為滅菌粉末組合物提供，其在使用前溶解于滅菌溶劑中待用于注射。
本發(fā)明的外用藥劑包括皮膚病學(xué)和耳鼻喉學(xué)領(lǐng)域中使用的所有外用制劑，其包括軟膏劑、乳膏劑、洗劑和噴霧劑。
本發(fā)明的另一種形式是栓劑或陰道栓劑，其可通過將活性成分混合入常用基劑如在體溫下軟化的可可脂而制備，并且具有適當(dāng)軟化溫度的非離子型表面活性劑可用于改進(jìn)吸收性。
在本發(fā)明中，可以將脂肪酸衍生物配制成眼用組合物并且局部施用于患者眼睛。本發(fā)明的眼用組合物包括用于眼科領(lǐng)域的眼局部施用的任何劑型，諸如眼用溶液、滴眼劑和眼用軟膏。眼用組合物可以根據(jù)相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中已知的常規(guī)方式進(jìn)行制備。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的脂肪酸衍生物可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性。
如本文所使用，術(shù)語“調(diào)節(jié)”的各種形式旨在包括刺激(例如，增加或上調(diào)特定應(yīng)答或活性)和抑制(如，降低或下調(diào)特定應(yīng)答或活性)。
如本文所使用，術(shù)語“細(xì)胞因子”是指影響細(xì)胞功能的任何多肽或蛋白，并且是在免疫、炎性、造血、神經(jīng)、應(yīng)激或傷口愈合應(yīng)答方面調(diào)節(jié)細(xì)胞之間相互作用的分子。細(xì)胞因子的實(shí)例包括，但不限于，白介素(il)，包括超過30種類型諸如il-1α、il-1β、il-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11至-37；干擾素(ifn)諸如ifn-α、ifn-β和ifn-γ；腫瘤壞死因子(tnf)諸如tnf-α和tnf-β；轉(zhuǎn)化生長因子(tgf)諸如tgf-α和tgf-β；集落刺激因子(csf)諸如粒細(xì)胞集落剌激因子(g-csf)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(m-csf)、紅細(xì)胞生成素(epo)、干細(xì)胞因子(scf)和單核細(xì)胞趨化和活化因子(mcaf)；生長因子(gf)諸如表皮生長因子(egf)、成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)、胰島素樣生長因子(igf)、神經(jīng)生長因子(ngf)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)、血小板衍生生長因子(pdgf)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vegf)、肝細(xì)胞生長因子(hgf)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(kgf)、血小板生成素(tpo)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bmp)；和其他多肽因子包括lif、kit配體(kl)、mpo(髓過氧化物酶)和crp(c-反應(yīng)蛋白)；cox(環(huán)氧酶)諸如cox-1、cox-2和cox-3、nos(一氧化氮合成酶)諸如nos-1、nos-2和nos-3；socs(細(xì)胞因子信號(hào)傳遞抑制因子)諸如cis、socs-1、-2、-3、-4、-5、-6和-7等等。
細(xì)胞因子還包括趨化因子，其為誘導(dǎo)趨化性的細(xì)胞因子。存在兩種主要類別的趨化因子，cxc和cc。cxc趨化因子，諸如嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(nap-2)和黑色素瘤生長刺激活性蛋白(mgsa)主要趨化嗜中性粒細(xì)胞和τ淋巴細(xì)胞，而cc趨化因子諸如rantes、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(mip)包括mip-lα和mip-lβ、角質(zhì)形成細(xì)胞衍生趨化因子(kc)、單核細(xì)胞趨化蛋白(mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-4、和mcp-5)和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(-1和-2)則趨化巨噬細(xì)胞、τ淋巴細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞等其他細(xì)胞類型。還存在趨化因子淋巴細(xì)胞趨化因子-1、淋巴細(xì)胞趨化因子-2(兩者都是c趨化因子)和fractalkine趨化因子(cx3c趨化因子)，其不屬于任一主要趨化因子亞家族。
本發(fā)明的脂肪酸衍生物尤其可用于調(diào)節(jié)il-1β、il-6、il-12、tnf-α、ifn-γ、cox2、mpo、kc和socs-1。
如本文所使用，“細(xì)胞因子活性”包括細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)傳遞和細(xì)胞因子表達(dá)。分子的“活性”可以描述或指該分子與配體或與受體的結(jié)合、催化活性；刺激基因表達(dá)或細(xì)胞信號(hào)傳遞、分化或成熟的能力；抗原活性、對(duì)其他分子活性的調(diào)節(jié)等。分子的“活性”也可以指調(diào)節(jié)或維持細(xì)胞與細(xì)胞相互作用(例如粘附)的活性，或維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)(例如細(xì)胞膜或細(xì)胞骨架)的活性?！盎钚浴边€可以指比活性，例如[催化活性]/[mg蛋白]或[免疫活性]/[mg蛋白]、生物區(qū)室(biologicalcompartment)中的濃度等?！霸鲋郴钚浴卑ù龠M(jìn)以下、對(duì)以下是必要的、或特別與以下相關(guān)的活性：例如正常細(xì)胞分裂、以及癌癥、腫瘤、發(fā)育不良、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移和血管生成。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂肪酸衍生物可用于抑制腸或結(jié)腸中細(xì)胞因子的表達(dá)(例如il-12、il-1β、il-6、tnf-α的基因或蛋白表達(dá))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂肪酸衍生物可用于調(diào)節(jié)腸或結(jié)腸中細(xì)胞因子信號(hào)傳遞的抑制因子的表達(dá)(如，socs的基因或蛋白表達(dá))。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的脂肪酸衍生物可用于免疫調(diào)節(jié)。所述免疫調(diào)節(jié)尤其用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病諸如自身免疫性疾病、神經(jīng)疾病、炎性疾病、血管生成相關(guān)疾病包括腫瘤。
如本文所使用，受益于免疫調(diào)節(jié)的病況包括，例如，但不限于，流產(chǎn)(abortushabitualis)、胃酸缺乏癥、自身免疫活性慢性肝炎、急性播散性腦脊髓炎(adem)、急性壞死性出血性白質(zhì)腦炎、急性和慢性腎功能衰竭、阿狄森氏病、腎上腺功能不全、無丙球蛋白血癥、過敏性鼻炎、過敏性血管炎和肉芽腫、斑禿、淀粉樣變性病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als，lougehrig氏病)、血管生成、強(qiáng)直性脊柱炎、抗gbm腎炎或抗tbm腎炎、抗磷脂綜合癥(aps)、再生障礙性貧血、關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性過敏癥、特應(yīng)性皮炎、動(dòng)脈粥狀硬化、再生障礙性貧血、大皰性??類天皰瘡、心肌癥、慢性疲勞綜合癥、皮肌炎、自主神經(jīng)障礙、癲癇、腎小球腎炎、溶血性貧血、肝炎、高血脂癥、免疫缺陷、自身免疫性內(nèi)耳癥(aied)、自身免疫性淋巴增生綜合癥(alps)、心肌炎、卵巢炎、胰腺炎、自體免疫嗜中性粒細(xì)胞減少(autoimmuneneutrogena)、天皰瘡(pemphigus)/類天皰瘡(pemphigoid)、惡性貧血、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritisnodosa)、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis)、視網(wǎng)膜病變、肉狀瘤病、自體免疫血小板減少性紫癜(atp)、甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、白癜風(fēng)、軸變和神經(jīng)元神經(jīng)病、balo病、berger氏病、behchet氏病、大皰性類天皰瘡、心肌癥、castleman病、celiac病(coeliac病)、小腦退化、chagas病、慢性哮喘性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性疲勞免疫功能障礙綜合癥(cfids)、慢性疲勞綜合癥、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(cidp)、慢性阻塞性肺病(copd)、具有單克隆丙球蛋白病的慢性神經(jīng)病變(chronicneuropathywithmonoclonalgammopathy)、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmultifocalostomyelitis)(crmo)、許爾-斯特勞斯綜合癥、瘢痕性類天皰瘡/良性粘膜性類天皰瘡、典型結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎、cogans綜合癥、冷凝集素病、結(jié)腸炎、先天性腎上腺增生癥、先天性心肌梗死、柯薩奇病毒性心肌炎、顱動(dòng)脈炎、crest綜合癥、低溫導(dǎo)致的疾病(cryopathies)、crohn氏病、cushing氏綜合癥、dego氏病、脫髓鞘性神經(jīng)病、皮炎、皰疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(視神經(jīng)脊髓炎)、1型糖尿病、2型糖尿病、盤狀紅斑狼瘡、dressler氏綜合癥、伊頓-蘭伯特肌無力綜合癥(eaton-lambertmyasthenicsyndrome)、濕疹、肺氣腫、子宮內(nèi)膜異位、腦脊髓炎、嗜酸性筋膜炎、獲得性大皰性表皮松解癥(epidermolysisbullosaacquisita)、結(jié)節(jié)性紅斑、食道炎或食道損傷包括食道潰瘍、原發(fā)性混合冷沉球蛋白血癥(essentialmixedcryoglobulinemia)、evans綜合癥、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、纖維性肌痛、纖維性肌炎、纖維性肺泡炎、胃炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)、腎小球性腎炎、谷蛋白敏感性腸病(gluten-sensitiveenteropathy)、goodpasture氏綜合癥、格雷夫氏病、格林巴利綜合癥、hashimoto氏病(橋本氏甲狀腺炎)、丙型肝炎病毒、溶血性貧血、過敏性紫癜、肝炎、妊娠皰疹、化膿性汗腺炎、hughes綜合癥、hiv腦病變、甲狀腺功能亢進(jìn)、低丙種球蛋白血癥、特發(fā)性腎上腺萎縮、特發(fā)性血色素沉著癥、特發(fā)性膜性腎小球腎炎、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、iga腎病(iga腎炎)、igg4相關(guān)的硬化病、免疫調(diào)節(jié)性脂蛋白、包涵體肌炎、炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病變、間質(zhì)性膀胱炎、腸易激綜合癥、分離的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、issacs氏綜合癥、青少年關(guān)節(jié)炎、青少年糖尿病、川崎病、lambert-eaton綜合癥、白細(xì)胞破裂性脈管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚(ichensclerosus)、木樣結(jié)膜炎、線性iga病(lad)、lougehrig氏病、類狼瘡性肝炎、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(sle)、狼瘡性腎炎、萊姆病、慢性萊姆病、膜性增生性腎小球腎炎(membranoproliferativeglomerulonephriti)、meniere氏病、顯微性多血管炎、微小變化腎病、其他血管炎(miscellaneousvasculitides)、混合結(jié)締組織病(mctd)、mooren氏潰瘍、局部硬皮癥、mucha-habermann病、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變(multifocalmoterneuropathywithconductionblock)、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、肌炎、嗜睡癥、腎病綜合癥、視神經(jīng)脊髓炎(devic氏病)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直（neuromytonia）、嗜中性白血球減少癥、眼瘢痕性類天皰瘡、視神經(jīng)炎、眼球陣攣-肌陣攣綜合癥(opsoclonus-myoclonussyndrome)、骨質(zhì)疏松癥、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、pandas(鏈球菌相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙)、副腫瘤性小腦退化、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(pnh)、帕金森氏病、parryromberg綜合癥、扁平部睫狀體炎(外周葡萄膜炎)、parsonnage-turner綜合癥、小兒自身免疫性神經(jīng)精神障礙、類天皰瘡、天皰瘡、尋常型天皰瘡、外周神經(jīng)病、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血、poems綜合癥、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多腺體自身免疫綜合癥、風(fēng)濕性多肌痛(pmr)、多肌炎、感染后關(guān)節(jié)炎、心肌梗死后綜合癥、心包切開術(shù)后綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、純紅細(xì)胞再生障礙、壞疽性膿皮癥、雷諾氏現(xiàn)象、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、reiter綜合癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、不寧腿綜合癥、視網(wǎng)膜病變、腹膜后纖維化、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、schmidt綜合癥、硬化性膽管炎、鞏膜炎、硬皮癥、sjogren氏綜合癥、精子與睪丸自身免疫、粘血綜合癥、僵體綜合癥、still氏病、亞急性甲狀腺炎、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(sbe)、susac氏綜合癥、sydenham舞蹈癥、交感性眼炎、并咽喉炎性腎小球腎炎(synpharyngiticglomerulonephritis)、全身性紅斑狼瘡(sle)、全身壞死性血管炎、全身性硬化癥、高安氏動(dòng)脈炎、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少性紫癜(ttp)、tolosa-hunt綜合癥、橫貫性脊髓炎、i、ii和iii型自身免疫性多腺體綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎、未分化結(jié)締組織病(uctd)、葡萄膜炎、血管炎、水皰性皮炎、白癜風(fēng)、wegener氏肉芽腫、wilson氏病、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、闌尾癌、大腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、脾臟癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和甲狀腺癌。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了食道炎或食道損傷的治療。
本文使用的術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括預(yù)防性和治療性治療，以及任何方式的控制諸如預(yù)防、護(hù)理、狀況緩解、狀況減輕和進(jìn)展停滯等。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有單一活性成分或兩種或更多種活性成分的組合，只要它們不與本發(fā)明的目的相悖。例如，可以使用細(xì)胞因子包括趨化因子、細(xì)胞因子抗體諸如抗tnf抗體(例如，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab))、抗-vegf抗體(例如，貝伐單抗(bevacizumab)和雷珠單抗(ranibizumab))、細(xì)胞因子受體拮抗劑諸如抗her2抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab))、抗egf受體抗體(例如，西妥昔單抗(cetuximab))、抗vegf適配體(例如，哌加他尼(pegaptanib))和免疫調(diào)節(jié)劑諸如環(huán)孢素、他克莫司(tacrolimus)、烏苯美司(ubenimex)用于聯(lián)合治療。
在多種活性成分組合時(shí)，它們各自的含量可以考慮其治療效果和安全性適當(dāng)增加或減少。
本文使用的術(shù)語“組合"是指將兩種或更多種活性成分以單一實(shí)體或劑量形式同時(shí)地施用于患者，或是將兩者作為單獨(dú)實(shí)體同時(shí)地或相繼地施用給患者而無特定的時(shí)間限制，其中這種施用在體內(nèi)優(yōu)選同時(shí)提供兩種組分的治療有效水平。
本發(fā)明將參照以下實(shí)施例作詳細(xì)描述，但是這些實(shí)施例并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
給予雄性lew/ssn大鼠自由獲得飲用水中3%葡聚糖硫酸鈉(dss)以誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎。將(-)-7-{(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸(化合物a)口服施用于動(dòng)物，一天兩次，持續(xù)10天。將相同量的媒介物施用于對(duì)照動(dòng)物。開始飲用3%dss后10天，處死動(dòng)物并且切下腸道組織。通過實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)測(cè)量腸道組織中il-12、il-1β、il-6和tnf-α的mrna表達(dá)。
在對(duì)照動(dòng)物中，飲用dss增加了il-12、il-1β、il-6和tnf-α的表達(dá)?；衔铴两档土薲ss-誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型動(dòng)物中增加的il-12、il-1β、il-6和tnf-α的表達(dá)。
表1化合物a對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的影響
各值相對(duì)于參考基因(gapdh)水平。數(shù)據(jù)表示為3至4只動(dòng)物的平均值(任意單位)。
結(jié)果表明本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)。
實(shí)施例2
將服用nsaid類藥物的患者隨機(jī)分配到四個(gè)治療組之一。所有患者接受500mg萘普生(naproxen)，一天兩次。一組接受安慰劑而其他三組分別接受18、36或54mcg的化合物α，持續(xù)12周。對(duì)于分別接受18、36或54mcg化合物α的組，食道炎的發(fā)病率分別為10.0%、6.5%或6.5%，而對(duì)于接受安慰劑的組則為20.0%。
結(jié)果表明本發(fā)明化合物抑制食道炎的發(fā)病率。
實(shí)施例3
化合物β對(duì)dss-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠中的socs-1表達(dá)的影響
方法
實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪褂胏57/b6j小鼠(7-8周大)。通過持續(xù)7天施用在飲用水中的2%葡聚糖硫酸鈉(dss)而誘導(dǎo)結(jié)腸炎。從開始dss處理當(dāng)天開始，每天一次口服施用十(10)μm的化合物b((-)-7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸)的溶液，持續(xù)7天。
最后施用后一天，處死動(dòng)物并且切除結(jié)腸。從結(jié)腸組織提取mrna后，用管家基因gapdh作為參考進(jìn)行socs-1的實(shí)時(shí)pcr分析。
結(jié)果
在2%dss治療的動(dòng)物中，與正常動(dòng)物相比，觀察到socs-1基因的過表達(dá)?；衔铴轮委熃档土嗽撨^表達(dá)(參見圖1)。