本發(fā)明涉及尼達尼布或其生理學(xué)上可接受的鹽治療銀屑病的新用途。
背景技術(shù)：
：銀屑病(psoriasis)俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，有易復(fù)發(fā)傾向，有的病例幾乎終生不愈。該病發(fā)病以青壯年為主，對患者的身體健康和精神狀況影響較大。臨床表現(xiàn)以紅斑，鱗屑為主，全身均可發(fā)病，以頭皮，四肢伸側(cè)較為常見，多在冬季加重。病理特點表現(xiàn)為表皮細(xì)胞增殖過快和角化不全。目前，銀屑病的藥物治療手段較多，藥物包括維a酸、蒽林、糖皮質(zhì)激素、維生素d3類似物、焦油類以及新型免疫抑制劑等，但由于以上藥物治療手段各自不同的副作用和作用靶環(huán)節(jié)的相對單一性，其治療效果及運用前景尚不能完全令人滿意。由于銀屑病作用機制復(fù)雜，以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、炎癥細(xì)胞浸潤、新生血管形成為其組織病理改變的三要素。新生血管生成為表皮增生提供支持，同時炎癥細(xì)胞通過高通透性的血管內(nèi)皮進入病變組織，且銀屑病的復(fù)發(fā)與皮損內(nèi)真皮乳頭內(nèi)皮細(xì)胞的過度表達亦有關(guān)。因此，對銀屑病血管生成的研究有助于揭示銀屑病的發(fā)病機制，并指導(dǎo)臨床治療。目前，有關(guān)銀屑病的血管生成，特別是一些血管生成相關(guān)因子(如血管內(nèi)皮生長因子vegf、成纖維細(xì)胞生長因子fgf、血小板衍生生長因子pdgf)以及應(yīng)用抗血管生成藥物治療銀屑病的研究正日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vegf)和單核細(xì)胞趨化因子-1均具有血管生成的作用，vegf是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強、最專一的直接促血管生成因子之一。vegf是特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一類糖蛋白，以同源二聚體的形式存在，是具高度生物學(xué)活性的促血管生成因子，有強烈的促上皮細(xì)胞增殖作用，能促進新血管的形成。vegf使血管通透性增加；內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞問相互粘連；改變細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)建新生血管生長環(huán)境，在血管生成中起誘導(dǎo)和基因調(diào)節(jié)作用。目前，已證實vegf是內(nèi)皮細(xì)胞選擇性有絲分裂原，除能增加內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)ca2+的濃度及使微血管對大分子物質(zhì)的通透性增高外，尚能從多種途徑使內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)呈細(xì)長狀并刺激其復(fù)制，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運入內(nèi)皮細(xì)胞，促使內(nèi)皮細(xì)胞、鼠單核細(xì)胞和胎牛成骨細(xì)胞移位，能改變內(nèi)皮細(xì)胞基因激活的模式，上調(diào)纖維蛋白溶解酶原激活劑及其抑制劑pai-1的表達，誘導(dǎo)其他內(nèi)皮細(xì)胞蛋白酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子的表達。成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)是一類具有廣泛生物學(xué)活性的肽類物質(zhì)組成的龐大的蛋白質(zhì)多膚家族，有很強的促血管壁細(xì)胞增生的作用，能促使內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂并增強其分化。目前，已發(fā)現(xiàn)fgf家族有24名成員。fgf-1(又稱為酸性成纖維細(xì)胞生長因子，afgf)，fgf-2(又稱為堿性成纖維細(xì)胞生長因子，bfgf)，屬于擁有廣泛地促細(xì)胞分裂作用的fgf家族的一員。其參與一系列的生理過程包括胚胎發(fā)育、細(xì)胞增生、組織修復(fù)、腫瘤生長和浸潤。fgf-2具有廣譜的核分裂、血管生長和神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用。二種結(jié)構(gòu)的生物學(xué)活性范圍相同，并通過作用于同樣的細(xì)胞表面受體群發(fā)揮作用。研究結(jié)果表明，fgf-1在尋常型銀屑病皮損中高表達，與對照皮膚相比，尋常型銀屑病皮損中fgf-1蛋白和mrna表達均明顯上調(diào)，推測fgf-1可能參與了銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和真皮乳頭層血管異常新生的過程。血小板衍生生長因子(pdgf)是由多種細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于組織細(xì)胞在組織修復(fù)、胚胎發(fā)育、免疫及多種常見疾病中起重要的作用。pdgf通過作用于細(xì)胞膜的專一受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。pdgf受體是分子量為180-190kd的糖蛋白，實驗發(fā)現(xiàn)血管平滑礬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腔質(zhì)細(xì)胞均有pdgf受體。pdgf對成纖維細(xì)胞有重要的調(diào)控作用，近來研究認(rèn)為真皮中異常的成纖維細(xì)胞可能是銀屑病發(fā)病的始動因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，pdgf及其受體系統(tǒng)在銀屑病皮損中高表達提示pdgf通過調(diào)控成纖維細(xì)胞的功能在銀屑病發(fā)病機制中起一定的作用。尼達尼布(nintedanib)，化學(xué)名(3z)-2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亞甲基]-2-氧代-1h-吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸鹽，是一種小分子化學(xué)合成藥，為vegf、fgf、pdgf受體選擇性拮抗劑。2014年10月美國fda批準(zhǔn)上市用于特發(fā)性肺纖維化的治療，2014年11月歐洲上市用于非小細(xì)胞肺癌的治療。但未見尼達尼布用于銀屑病治療的活性和用途的報道。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的為尼達尼布或其生理學(xué)上可接受的鹽在用于治療銀屑病的外用制劑藥物中的用途。上述用途中所述的尼達尼布或其生理學(xué)上可接受的鹽在用于治療銀屑病時采用外用制劑局部施用的方式。局部施用時，尼達尼布或其生理學(xué)上可接受的鹽可以為含有尼達尼布或其生理學(xué)上可接受的鹽以及至少一種生理學(xué)上可接受的賦形劑和/或佐劑的半固體或液體制劑的形式，這樣的制劑可以是軟膏劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、混懸劑或噴霧劑。這類半固體或液體制劑特別適合于治療銀屑病的所有臨床表現(xiàn)，包括尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病與紅皮病型銀屑病。將要局部施用的這類半固體或液體制劑可以具有質(zhì)量濃度為0.1％至20％，更優(yōu)選0.5％至15％，最優(yōu)選1％至9％的尼達尼布濃度。它們特別適合于通過直接應(yīng)用在皮膚病變上來治療皮膚銀屑病。可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備藥物組合物，所述藥物組合物可以含有藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑和/或載體，并且還可以包含(聯(lián)合)一種或多種活性成分，所述活性成分具有補充的或無論如何是有用的活性。能夠被用于與本發(fā)明的尼達尼布聯(lián)合的活性劑包括但不限于：免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類、維生素類、抗菌素類、免疫調(diào)節(jié)劑、焦油制劑、地蒽酚、生物制劑類；這樣的活性成分可與尼達尼布一起施用，或者它們可以與尼達尼布分開施用或時間接近的方式直接在皮膚或指甲病變上施用。免疫抑制劑的例子包括甲氨蝶呤、乙亞胺、羥基脲、新山地明克莫司、匹美莫司。維生素類包括維生素卡泊三醇、他卡西醇、阿維a酯、阿維a、芳香維a酸乙酯?？咕愃幬锇ㄇ嗝顾亍㈩^孢菌素類、氯霉素、紅霉素、甲硝唑、甲砜霉素。免疫調(diào)節(jié)劑包括胸腺因子d、左旋咪唑。生物制劑包括依那西普、英利昔單抗、阿達利姆單抗、阿法賽特、依法利珠單抗。根據(jù)本發(fā)明制備的組合物的例子包括：用于局部施用的霜劑、凝膠劑、軟膏劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑。實驗表明，尼達尼布在治療銀屑病方面具有積極的作用，能明顯抑制上皮細(xì)胞的有絲分裂、促進鼠尾鱗片表皮顆粒層的形成。現(xiàn)將通過以下實施例來更充分地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)當(dāng)注意這些實施例是以說明的方式給出而非限制。具體實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步描述。實施例1將尼達尼布與適宜的基質(zhì)制成膏狀外用軟膏劑：尼達尼布1g，白凡士林83g，司盤6g，丙二醇10g，混合后得到尼達尼布質(zhì)量含量為1％的外用乳膏。其性狀及外觀質(zhì)地均勻、外觀細(xì)膩、質(zhì)量穩(wěn)定，涂于皮膚上無明顯急性毒性反應(yīng)、無刺激性、不產(chǎn)生局部及全身過敏反應(yīng)。實施例2尼達尼布3g，白凡士林81g，司盤6g，丙二醇10g，混合后得到尼達尼布質(zhì)量含量為3％的外用乳膏。其性狀及外觀質(zhì)地均勻、外觀細(xì)膩、質(zhì)量穩(wěn)定，涂于皮膚上無明顯急性毒性反應(yīng)、無刺激性、不產(chǎn)生局部及全身過敏反應(yīng)。實施例3尼達尼布9g，白凡士林75g，司盤6g，丙二醇10g，混合后得到尼達尼布質(zhì)量含量為9％的外用乳膏。其性狀及外觀質(zhì)地均勻、外觀細(xì)膩、質(zhì)量穩(wěn)定，涂于皮膚上無明顯急性毒性反應(yīng)、無刺激性、不產(chǎn)生局部及全身過敏反應(yīng)。實施例4取雌性昆明種小鼠60只，體重20±2g。給小鼠腹腔注射已烯雌酚，0.2mg/只，每日一次，連續(xù)3天，使其處于雌激素生理周期。第4天將小鼠隨機分為6組，每組10只，分別為生理鹽水組、軟膏基質(zhì)組、實施例1組、實施例2組、實施例3組與牛皮癬軟膏組(南陽市濟生醫(yī)藥保健品有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：(豫)衛(wèi)消證字(2013)第0024號)。每日1次，涂藥劑量70mg/只，連續(xù)涂藥7天。末次給藥后1小時腹腔注射秋水仙堿以終止細(xì)胞分裂，每只2mg/kg。6小時后殺死小鼠。切取小鼠陰道組織，用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，he染色。在光學(xué)顯微鏡下計數(shù)400個小鼠陰道基底細(xì)胞中所出現(xiàn)的有絲分裂細(xì)胞數(shù)，折算每100個基底細(xì)胞中的有絲分裂數(shù)(有絲分裂指數(shù))。實驗結(jié)果見表1，它顯示不同含量的尼達尼布具有明顯抑制小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的作用。表1不同含量尼達尼布對小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響組別劑量(mg/只)動物數(shù)(只)有絲分裂指數(shù)生理鹽水組1017.28±2.25軟膏基質(zhì)組701015.87±2.08實施例1組70106.99±2.17實施例2組70105.89±2.15實施例3組70105.18±2.01牛皮癬軟膏組70106.07±2.13由表1能夠看出，尼達尼布具有明顯抑制小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的作用，尼達尼布的含量越高，抑制作用愈加明顯。實施例5取小鼠60只，體重20±2g，雌雄各半，隨機分成6組，分別為生理鹽水組、軟膏基質(zhì)組、實施例1組、實施例2組、實施例3組和牛皮癬軟膏組(南陽市濟生醫(yī)藥保健品有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：(豫)衛(wèi)消證字(2013)第0024號)，每組10只。分別將軟膏基質(zhì)、實施例1組、實施例2組、實施例3組與牛皮癬軟膏直接涂于小鼠尾部，每天3次，每次45mg，連涂15天后處死小鼠。從距離鼠尾根部2cm處切取約1.5cm尾部皮膚，用10％福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，he染色。在光學(xué)顯微鏡下觀察小鼠尾部皮膚的鱗片，計數(shù)每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)。實驗結(jié)果見表2。表2尼達尼布對鼠尾鱗片顆粒層的影響組別劑量(mg/只)動物數(shù)(只)有顆粒鱗片數(shù)/100個鱗片生理鹽水組107.12±1.88軟膏基質(zhì)組45107.75±2.01實施例1組451013.58±3.48實施例2組451014.72±3.14實施例3組451015.56±3.37牛皮癬軟膏組451014.99±3.31由表2能夠看出，尼達尼布能明顯促進鼠尾鱗片表皮顆粒層的形成，且隨尼達尼布含量的增大，促進作用愈加明顯。當(dāng)前第1頁12