本發(fā)明涉及阿帕替尼的新用途，特別涉及阿帕替尼作為治療包蟲(chóng)病藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

包蟲(chóng)病是由棘球絳蟲(chóng)寄生于人體或宿主動(dòng)物而引起的嚴(yán)重人獸共患寄生蟲(chóng)疾病。我國(guó)是世界最嚴(yán)重的同時(shí)有囊型和泡狀兩種類(lèi)型的包蟲(chóng)病高發(fā)區(qū)。目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗包蟲(chóng)病藥物是苯并咪唑類(lèi)藥物，包括阿苯達(dá)唑和甲苯咪唑，但由于該藥的腸道吸收率很低、服藥依從性差、作為抑蟲(chóng)劑而不是殺蟲(chóng)劑等原因，導(dǎo)致其只能抑制寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)而不能徹底有效殺滅寄生蟲(chóng)，致使大量患者必須長(zhǎng)期大量服用該藥物，但仍然具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。與此同時(shí)，大量的研究發(fā)現(xiàn)該藥可引起多系統(tǒng)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。因此，尋找或開(kāi)發(fā)療效顯著且副作用小的包蟲(chóng)病治療新藥物具有重大的意義。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑，也是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，明顯延長(zhǎng)生存期的單藥。同時(shí)，該藥是胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，可有效提高患者治療的依從性。其分子式為c25h27n5o4s，分子量為493.58。其結(jié)構(gòu)式如式（1）所示。該藥常用于治療轉(zhuǎn)移性腫瘤，但未見(jiàn)用阿帕替尼用于治療包蟲(chóng)病的報(bào)道。

式（1）。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的難題，提供了一種靶向藥物阿帕替尼新的應(yīng)用-作為治療包蟲(chóng)病藥物的應(yīng)用。

為解決現(xiàn)有技術(shù)和實(shí)際情況中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種阿帕替尼作為治療包蟲(chóng)病藥物的應(yīng)用。

優(yōu)選地，阿帕替尼體外殺死多房棘球蚴原頭節(jié)的方式抑制其活性。

vegf和血管的生成對(duì)于多房棘球蚴原頭節(jié)的生長(zhǎng)發(fā)育和轉(zhuǎn)移具有重要作用；阿帕替尼作為一種公認(rèn)的血管生成抑制劑，對(duì)于多房棘球蚴的生活史和轉(zhuǎn)移，vegf和血管生成起重要作用。

優(yōu)選地，將阿帕替尼和藥學(xué)上允許的任意一種輔料制成藥物組合物，或者與其他抗包蟲(chóng)病藥物制成藥物組合物。

優(yōu)選地，所述藥物組合物，制作為藥學(xué)上的任意一種劑型,包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服液、注射劑或脂質(zhì)體用于包蟲(chóng)病的治療。

一種治療包蟲(chóng)病藥物，其有效成分為阿帕替尼。

本發(fā)明首次公開(kāi)了首次公開(kāi)阿帕替尼在抗包蟲(chóng)病的應(yīng)用，拓展了阿帕替尼的應(yīng)用，同時(shí)開(kāi)發(fā)了一種新的治療包蟲(chóng)病的藥物。本發(fā)明進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、體外殺棘球蚴原頭節(jié)實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)證實(shí)vegf和血管生成對(duì)包蟲(chóng)組織塊生長(zhǎng)的重要性，實(shí)驗(yàn)研究表明阿帕替尼具有顯著的殺死棘球蚴原頭節(jié)的效果，可有效抑制棘球蚴的生長(zhǎng)，在有效的濃度內(nèi)無(wú)明顯的細(xì)胞毒性。

附圖說(shuō)明

圖1是阿帕替尼對(duì)多房棘球幼蟲(chóng)的影響的示意圖；

圖2是光鏡下阿帕替尼對(duì)多房棘球幼蟲(chóng)形態(tài)學(xué)的影響的示意圖；

圖3是掃描電鏡下阿帕替尼對(duì)多房棘球幼蟲(chóng)超微結(jié)構(gòu)的影響的示意圖；

圖4是促血管生成因子（vegf）對(duì)多房棘球蚴長(zhǎng)生和轉(zhuǎn)移的必要性的示意圖；

圖5是血管生成對(duì)多房棘球蚴生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要性的示意圖；

圖6是阿帕替尼對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的影響的示意圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明是一種以vegfr為靶點(diǎn)的抑制劑阿帕替尼治療包蟲(chóng)病領(lǐng)域的應(yīng)用。

實(shí)施例1：

本發(fā)明阿帕替尼片劑的制備：

取20克阿帕替尼，加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混均，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。

實(shí)施例2：

取20克阿帕替尼，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混均，裝膠囊制成1000粒。

下面對(duì)阿帕替尼在對(duì)泡狀棘球蚴的影響進(jìn)行了全面的實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)材料和方法

實(shí)驗(yàn)材料

阿帕替尼，純度>98%，（購(gòu)自美國(guó)sigma），用dmso溶液溶解，配成原液儲(chǔ)存，然后用0.22μm的濾器過(guò)濾，置于-20°c保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)用無(wú)菌水稀釋成所需濃度即可。

實(shí)驗(yàn)例1

阿帕替尼對(duì)多房棘球蚴的影響

目的和原理：通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)染色法和掃描電子顯微鏡在體外觀察原頭節(jié)藥物處理后的存活率，可以觀察藥物對(duì)多房棘球蚴的作用效果。正常的活細(xì)胞，胞膜結(jié)構(gòu)完整，能夠排斥臺(tái)盼藍(lán)，使之不能夠進(jìn)入胞內(nèi)；而喪失活性或細(xì)胞膜不完整的細(xì)胞，胞膜的通透性增加，可被臺(tái)盼藍(lán)染成藍(lán)色。通常認(rèn)為細(xì)胞膜完整性喪失，即可認(rèn)為已經(jīng)死亡。正常的原頭節(jié)有完整的頂突、小勾和角皮層等結(jié)構(gòu)；藥物作用后，原頭節(jié)頂突小勾缺失，角皮層脫落。

方法：24孔板中加入清洗好的多房棘球蚴原頭節(jié)，設(shè)置對(duì)照組和加藥組，對(duì)照組加入溶劑，加藥組加入含不同濃度的阿帕替尼，連續(xù)觀察7天。第二天，分別取各組原頭節(jié)進(jìn)行臺(tái)盼藍(lán)染色觀察，和2.5%戊二醛固定用于掃描電子顯微鏡觀察超微結(jié)構(gòu)，并記錄原頭節(jié)的存活率。

根據(jù)下式計(jì)算原頭節(jié)存活率：存活率=（實(shí)驗(yàn)組活原頭節(jié)數(shù)/實(shí)驗(yàn)組總原頭節(jié)數(shù)）×100%。

結(jié)果與評(píng)價(jià)：如圖1、圖2和圖3所示，與對(duì)照組相比，阿帕替尼作用后原頭節(jié)的存活率明顯下降，且超微結(jié)構(gòu)均發(fā)生較大變化，說(shuō)明原頭節(jié)能有效的殺死多房棘球蚴原頭節(jié)。

實(shí)驗(yàn)例2：

在小鼠體，vegf和血管生成對(duì)多房棘球蚴原頭節(jié)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要性。

目的和原理：通過(guò)稱(chēng)取給藥前后包蟲(chóng)組織塊的濕重的方法來(lái)觀察藥物的體內(nèi)抗包蟲(chóng)效果。

10只balb/c雌性小鼠接種多房棘球蚴原頭節(jié)作為模型組，另外未接種10只作為空白對(duì)照組，分別于感染后第80天（n=5）采取血清和第165天(n=5)采集血清以評(píng)估vegf水平，并取肝臟和模型組包囊于40%多聚甲醛固定，用免疫熒光分析血管密度。

結(jié)果與評(píng)價(jià)：如圖4和圖5所示，與空白組相比，模型組vegf和血管密度均有明顯的上調(diào)，說(shuō)明vegf和血管生成vegf和血管生成對(duì)多房棘球蚴原頭節(jié)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要性。

結(jié)果與評(píng)價(jià)：如圖4和圖5所示，與空白組相比，模型組vegf和血管密度均有明顯的上調(diào)，說(shuō)明vegf和血管生成vegf和血管生成對(duì)多房棘球蚴原頭節(jié)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要性

實(shí)驗(yàn)例3：

阿帕替尼對(duì)細(xì)胞的毒性的影響

目的和原理：細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)采用mttassay。mttassay是一種運(yùn)用比色法間接測(cè)量活細(xì)胞數(shù)量的測(cè)定方法。檢測(cè)原理為活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲臢并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。二甲基亞砜能溶解細(xì)胞中的甲臢，用酶標(biāo)儀在490nm波長(zhǎng)處測(cè)定其光吸收值，在一定細(xì)胞數(shù)范圍內(nèi)，mtt結(jié)晶形成的量與細(xì)胞數(shù)成正比。

方法：96孔板中加入hepg2和人張氏肝細(xì)胞，設(shè)置對(duì)照組和加藥組，對(duì)照組加入溶劑，加藥組加入含不同濃度的阿帕替尼，孵育48小時(shí)后，加入mtt，孵育4小時(shí)，用酶標(biāo)儀在490nm處檢測(cè)光吸收值。

結(jié)果與評(píng)價(jià)：如圖6所示，與對(duì)照組相比，hepg2和人張氏肝細(xì)胞的增殖沒(méi)有受到明顯的抑制，說(shuō)明在有效濃度內(nèi)，阿帕替尼對(duì)細(xì)胞無(wú)顯著毒性。

最后應(yīng)說(shuō)明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。