本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及以熔融沉積成型(fused deposition modeling,FDM)3D打印技術(shù)制備胃漂浮制劑。

背景技術(shù)：

3D打印，又稱為增材制造(additive manufacturing，AM)，是一系列以計算機輔助設(shè)計(computer-aided design，CAD)模型為基礎(chǔ)，將材料逐層堆積制造出實體物品的自動化工藝過程。3D打印技術(shù)在生物醫(yī)療、汽車制造、航空航天、文化創(chuàng)意等領(lǐng)域廣泛應用。目前，已研發(fā)出的3D打印技術(shù)主要包括：熔融沉積成型(fused deposition modeling，F(xiàn)DM)、三維打印成型(three dimensional printing，3DP)、光固化成型(stereolithography apparatus，SLA)、選區(qū)激光熔融(selective laser melting，SLM)、分層實體制造(laminated object manufacturing，LOM)等。其中，熔融沉積成型3D打印技術(shù)，是采用帶有加熱腔的擠出頭不斷輸送熔融狀態(tài)的物料，按預定加工軌跡逐層堆疊、固化，從而打印出三維實體。熔融沉積成型3D打印機可以用物料粉末作為耗材，也可以用物料長絲作為耗材(直徑通常為1.75mm或3mm)。

3D打印技術(shù)也能夠用于藥物制劑的制備。以3DP技術(shù)制備的Spritam速溶片(左乙拉西坦，治療癲癇)已于2015年7月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，該片比傳統(tǒng)速溶片的崩解更加迅速。與傳統(tǒng)制備方法相比，以3D打印技術(shù)制備的藥物制劑，具有滿足患者個性化給藥需要的優(yōu)勢。所謂個性化給藥是為不同患者量身設(shè)計定制所需藥物制劑。個性化藥物治療可以針對特定的患者，例如：由于其生理和代謝功能變化需要調(diào)整用藥方案的老年患者；由于用藥劑量受個體體重影響較大的兒童患者；由于并發(fā)癥需要同時服用多種藥物制劑的患者，使用復方制劑可提高其依從性。個性化給藥不僅可以減少不良反應的發(fā)生，避免治療指數(shù)狹窄的藥物劑量過量，提高藥物遞送效率，還可以提供一對一的臨床治療以改善患者對藥物的依從性，因此，3D打印技術(shù)順應了未來藥物劑型發(fā)展的趨勢。

3D打印技術(shù)主要通過以下方法實現(xiàn)個性化給藥：調(diào)控制劑中的藥物含量；打印具有復雜外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的制劑，從而精確控制藥物的釋放行為；配備裝載不同藥物和輔料的多個打印頭，從而打印出具有不同藥物成分和釋藥速度的復方制劑等。

近幾十年來，胃漂浮制劑一直是國內(nèi)外藥劑學研究的熱點之一。胃漂浮制劑的密度小于胃液密度，從而漂浮在胃液上，延長了藥物的胃內(nèi)滯留時間。其主要用于在小腸上部吸收的藥物，如環(huán)丙沙星、左旋多巴、核黃素等；在胃和小腸上部專屬性治療的藥物，如馬來酸氯苯那敏、醋羥胺酸等；在腸道內(nèi)不穩(wěn)定或酸性條件下溶解度大的藥物，如卡托普利、地西泮等。胃漂浮制劑可明顯提高上述藥物的生物利用度、改善治療效果；減少藥物損失；增加局部作用于胃和十二指腸藥物的療效；減少血藥濃度波動等。胃漂浮制劑在傳統(tǒng)的制備過程中還存在許多問題：如處方成分多；添加了泡騰劑(如檸檬酸、碳酸氫鈉)的制劑在儲存時需要防潮，并且泡騰劑產(chǎn)生氣體需要時間，因制劑不能立即漂浮可能被胃排出；有些漂浮制劑的制備工藝復雜(如壓制后包衣)等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種3D打印胃漂浮制劑，本發(fā)明利用熔融沉積成型3D打印技術(shù)，以藥物和輔料為物料制備密度小于胃液，適于胃內(nèi)漂浮的制劑。

本發(fā)明的進一步目的是提供3D打印胃漂浮制劑的設(shè)計和制備方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供3D打印胃漂浮制劑的應用。

本發(fā)明所述的藥物，可以選自：酒石酸美托洛爾、呋塞米、核黃素、核黃素磷酸鈉、鹽酸環(huán)丙沙星、左旋多巴、頭孢氨芐、甲硝唑、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、氧氟沙星、驅(qū)蛔萜、氨茶堿、撲爾敏、曲昔匹特、鹽酸維拉帕米、卡托普利、尼莫地平、利福平、格列吡嗪、馬來酸羅格列酮、鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑、5-氟尿嘧啶、吡羅昔康、蘭索拉唑、鹽酸普萘洛爾、鹽酸芐絲肼、地西泮、米索前列醇、氯苯氨丁酸、醋酸潑尼松龍、鹽酸地爾硫卓、鹽酸尼卡地平、吲哚美辛、阿司匹林、灰黃霉素、雙氯芬酸鈉、鹽酸二甲雙胍、賴諾普利、馬來酸氯苯那敏、醋羥胺酸等。

本發(fā)明所述的輔料，可以選自：填充劑和增塑劑。

本發(fā)明所述的填充劑，可以選自：聚氧乙烯(PEO)、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64)、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物(例如)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如IR)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、微晶纖維素(MCC)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物(例如RS/RL)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯-丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物(例如E)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物(例如S100/L100)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物(例如L100-55)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、淀粉、殼聚糖、黃原膠、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、滑石粉、磷酸三鈣、乳糖等。

本發(fā)明所述的增塑劑，可以選自：檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、硬脂酸丁酯、甘油單硬脂酸酯、十六醇、十八醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、丙二醇、D-α-維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、三乙酸甘油酯、礦物油、蓖麻油、三乙醇胺、二甲基亞砜、檸檬酸、甘油等中的一種或多種。

以上組分按重量配比加入量分別為：藥物5％～50％，填充劑47.5％～85.3％，增塑劑0％～15％。

本發(fā)明所述的制劑設(shè)計是指：設(shè)計制劑的外部形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、填充率和打印軌跡等，并輸入到3D打印軟件中。制劑的設(shè)計不僅要提供較大浮力同時要兼顧制劑的強度，外部形狀可以選自：圓柱形、橢圓柱形、膠囊形、半球形等；內(nèi)部結(jié)構(gòu)可以選自：空心、蜂窩狀等；填充率的范圍在0～100％。

本發(fā)明所述的制備方法是指：采用FDM 3D打印機，通過設(shè)置打印溫度、平臺溫度和打印速度等參數(shù)，按照制劑所設(shè)計的軟件程序進行打印。其中，打印溫度的范圍在110～200℃；平臺溫度的范圍在20～110℃；打印速度的范圍在10～90mm/s；藥物和輔料的投放可根據(jù)打印機的要求，采用一步法或兩步法，一步法是把藥物和輔料的粉末或顆粒直接放入3D打印機，兩步法包括以下幾種方法：(1)把藥物和輔料直接制備成含藥的絲材，再放入3D打印機；(2)先把輔料制備成絲材(或購買市售的不含藥的絲材)隨后浸泡到藥物溶液中將藥物載入到絲材中，再放入3D打印機；(3)先把輔料制備成絲材(或購買市售的不含藥的絲材)隨后將其粉碎并與藥物混合制備成含藥的絲材，再放入3D打印機。

本發(fā)明還提供了上述胃漂浮制劑在治療疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明設(shè)計的3D打印條件打印得到的胃漂浮制劑與傳統(tǒng)方法制備得到的胃漂浮制劑相比，具有浮力大、密度小、立即漂浮的優(yōu)點，而現(xiàn)有技術(shù)在調(diào)節(jié)上述指標上難度極大，特別是達到本發(fā)明實施例1的指標基本無可能。

以下通過對比實驗說明本發(fā)明的有益效果：

上述實驗指標表明，本發(fā)明方法得到的胃漂浮制劑在技術(shù)效果上優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的胃漂浮制劑，其他實施例的效果也基本相同。

本發(fā)明采用計算機輔助設(shè)計和3D打印的方式制備胃漂浮制劑，具有以下的有益效果：

1、實現(xiàn)個性化治療

本發(fā)明能夠根據(jù)患者的不同需要，打印具有不同藥物含量、不同藥物釋放行為、不同藥物組成的制劑，從而實現(xiàn)個性化治療。

2、精準控制藥物的釋放

本發(fā)明能夠制備出傳統(tǒng)方式無法實現(xiàn)的具有各種外部形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及輔料與藥物呈復雜空間分布的制劑，從而精確控制制劑中藥物的釋放行為。

3、提高胃漂浮制劑的質(zhì)量

本發(fā)明能夠設(shè)計并打印出具有浮力大、密度小、服用后即刻漂浮且適于常規(guī)條件儲存的胃漂浮制劑。

4、提高藥物的療效

本發(fā)明通過精確控制藥物的釋放和提高制劑的漂浮力，能夠延長藥物在胃內(nèi)滯留時間，增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度、提高藥物的生物利用度、減少藥物損失等，因而提高藥物的療效。

5、優(yōu)良的性價比

本發(fā)明所使用的設(shè)備小型化、成本低，適于制備個性化治療的制劑。

附圖說明

圖1顯示了本發(fā)明實施例5制備的呋塞米胃漂浮制劑在人工胃液中的漂浮照片；

圖2顯示了本發(fā)明實施例6制備的鹽酸尼卡地平胃漂浮制劑的釋放曲線；

圖3顯示了本發(fā)明實施例7制備的鹽酸維拉帕米胃漂浮制劑的釋放曲線。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是示例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。

實施例1：一步法制備氨茶堿胃漂浮制劑

稱取藥物氨茶堿、填充劑羥丙基纖維素(HPC)和增塑劑三乙酸甘油酯，按12.5:80.5:7的重量比混合均勻，加入到3D打印機中，根據(jù)設(shè)計打印胃內(nèi)漂浮制劑。制劑的填充率為0％，打印溫度為160℃，平臺溫度為60℃，打印速度為40mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在275nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點氨茶堿的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為8h，釋放完全需要9h。

實施例2：一步法制備核黃素胃漂浮制劑

稱取藥物核黃素、填充劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石粉和增塑劑檸檬酸三乙酯，按10:50:27.5:12.5的重量比混合均勻，加入到3D打印機中，根據(jù)設(shè)計打印胃內(nèi)漂浮制劑。制劑的填充率為60％，打印溫度為110℃，平臺溫度為60℃，打印速度為45mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在444nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點核黃素的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為4h，釋放完全需要5h。

實施例3：一步法制備酒石酸美托洛爾胃漂浮制劑

稱取藥物酒石酸美托洛爾、填充劑聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、磷酸三鈣和增塑劑檸檬酸三乙酯，按20:42:35:3的重量比混合均勻，加入到3D打印機中，根據(jù)設(shè)計打印胃內(nèi)漂浮制劑。制劑的填充率為50％，打印溫度為135℃，平臺溫度為60℃，打印速度為40mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在274nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點酒石酸美托洛爾的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為10h，釋放完全需要11h。

實施例4：一步法制備鹽酸普萘洛爾和鹽酸二甲雙胍胃漂浮復方制劑

稱取藥物鹽酸普萘洛爾、填充劑丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物(RL)和增塑劑檸檬酸三乙酯，按15:80.75:4.25的重量比混合均勻，加入到3D打印機的一個進料口中；再稱取鹽酸二甲雙胍、RL和檸檬酸三乙酯，按15:80.75:4.25的重量比混合均勻，加入到3D打印機的另一個進料口中，根據(jù)設(shè)計打印(用雙打印頭)含兩種藥物的胃內(nèi)漂浮復方制劑。制劑的填充率為15％，打印溫度為170℃，平臺溫度為90℃，打印速度為20mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在290nm和233nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸普萘洛爾和鹽酸二甲雙胍的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為8h，釋放完全需要10h。

實施例5：兩步法制備呋塞米胃漂浮制劑

首先制備載呋塞米絲材：稱取藥物呋塞米、填充劑聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(IR)和增塑劑甘油、丙二醇，按5:85.3:6:3.7的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為160℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

隨后采用3D打印機進行打印。制劑的填充率為40％，打印溫度為180℃，平臺溫度為20℃，打印速度為90mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在271nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點呋塞米的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為3h，釋放完全需要4h。

實施例6：兩步法制備鹽酸尼卡地平胃漂浮制劑

首先制備載鹽酸尼卡地平絲材：稱取藥物鹽酸尼卡地平、填充劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物和增塑劑PEG 400，按30：63:7的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為120℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

隨后采用3D打印機進行打印。制劑的填充率為70％，打印溫度為200℃，平臺溫度為90℃，打印速度為15mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在236nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸尼卡地平的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為11h，釋放完全需要12h。

實施例7：兩步法制備鹽酸維拉帕米胃漂浮制劑

首先制備載鹽酸維拉帕米絲材：稱取藥物鹽酸維拉帕米、填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油，按10:76.5:13.5的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

隨后采用3D打印機進行打印。制劑的填充率為0％，打印溫度為185℃，平臺溫度為110℃，打印速度為10mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在229nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸維拉帕米的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為3.5h，釋放完全需要4h。

實施例8：兩步法制備鹽酸維拉帕米復合結(jié)構(gòu)胃漂浮制劑

首先制備空白絲材：稱取填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油，按85：15的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。隨后制備載鹽酸維拉帕米絲材：稱取藥物鹽酸維拉帕米、填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油。按10:76.5:13.5的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

最后采用具有兩個打印頭的3D打印機打印內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)的制劑，以空白絲打印不含藥的外殼，以載藥絲打印含藥的內(nèi)芯。制劑的填充率為100％，打印溫度為185℃，平臺溫度為110℃，打印速度為10mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在229nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸維拉帕米的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為7h，釋放完全需要8h。

實施例9：兩步法制備鹽酸雷尼替丁和格列吡嗪復方胃漂浮制劑

首先制備載鹽酸雷尼替丁絲材：稱取藥物鹽酸雷尼替丁和填充劑聚氧乙烯(PEO)，按35:65的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為65℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。隨后制備載格列吡嗪絲材：稱取藥物格列吡嗪和填充劑聚氧乙烯(PEO)，按35:65的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為65℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

最后采用具有兩個打印頭的3D打印機打印含兩種藥物的復方制劑。制劑的填充率為90％，打印溫度為160℃，平臺溫度為20℃，打印速度為90mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在314nm和222nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸雷尼替丁和格列吡嗪的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為14h，釋放完全需要16h。

實施例10：兩步法制備鹽酸地爾硫卓復合結(jié)構(gòu)胃漂浮制劑

首先制備空白PVA絲材：稱取填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油，按85:15的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。隨后制備載鹽酸地爾硫卓絲材：稱取藥物鹽酸地爾硫卓、填充劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)和增塑劑PEG 400，按50:47.5:2.5的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為160℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

最后采用具有兩個打印頭的3D打印機打印內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)的制劑，以空白PVA絲打印不含藥的外殼，以載藥絲打印含藥的內(nèi)芯。制劑的填充率為80％，打印溫度為200℃，平臺溫度為80℃，打印速度為20mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在240nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸地爾硫卓的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為21h，釋放完全需要24h。

實施例11：兩步法制備鹽酸維拉帕米胃漂浮制劑

首先制備不含藥的聚乙烯醇(PVA)絲材：稱取填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油，按85:15的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

其次制備含鹽酸維拉帕米的聚乙烯醇(PVA)絲材：將不含藥的聚乙烯醇(PVA)絲材浸泡到鹽酸維拉帕米的乙醇溶液中，載藥完成后干燥絲材。

進一步采用3D打印機進行打印。制劑的填充率為0％，打印溫度為185℃，平臺溫度為110℃，打印速度為10mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在229nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸維拉帕米的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為3.5h，釋放完全需要4h。

實施例12：兩步法制備鹽酸維拉帕米胃漂浮制劑

首先制備不含藥的聚乙烯醇(PVA)絲材：稱取填充劑聚乙烯醇(PVA)和增塑劑甘油，按85:15的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

其次制備含鹽酸維拉帕米的聚乙烯醇(PVA)絲材：將不含藥的聚乙烯醇(PVA)絲材粉碎，分別稱取粉碎的絲材和藥物鹽酸維拉帕米，按9：1的重量比混合均勻，加入到熱熔擠出機中，擠出溫度為138℃，擠出直徑為1.75mm的絲材。

進一步采用3D打印機進行打印。制劑的填充率為0％，打印溫度為185℃，平臺溫度為110℃，打印速度為10mm/s。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在229nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點鹽酸維拉帕米的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為3.5h，釋放完全需要4h。

對比例1：采用現(xiàn)有技術(shù)制備氨茶堿胃漂浮制劑

稱取藥物氨茶堿、填充劑羥丙基纖維素(HPC)和增塑劑三乙酸甘油酯，按12.5:80.5:7的重量比混合均勻，以粉末直接壓片的方法制備胃內(nèi)漂浮制劑。隨后進行體外漂浮和釋放度的測定實驗：

(1)將制劑放入37℃人工胃液中，測定漂浮時間。

(2)參照《中國藥典》2015版溶出度測定法(第一法籃法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37.0±0.5℃，在特定時間，吸取溶液10ml，并同時補充同溫、同體積的釋放介質(zhì)，經(jīng)微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液并適當稀釋，在275nm下測定吸光度，按吸光度和已知藥物濃度的標準曲線計算出各時間點氨茶堿的累積釋放百分率，并繪制釋放曲線。

實驗結(jié)果表明，該制劑的體外漂浮時間為4h，釋放完全需要4h。