本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿德福韋酯晶I型晶V型片劑的制備方法。

背景技術(shù)：

乙型病毒性肝炎(乙肝)是一種常見的傳染性疾病，據(jù)1979-1980年全國血清流行病學(xué)調(diào)查，我國人群HbsAg檢出率為10.3%，有些地區(qū)超過20%。即使保守估計(jì)，我國也有上億人遭受著病毒的折磨,乙肝不但直接導(dǎo)致患者肝功能障礙，還是肝硬化、肝癌的主要誘發(fā)因素。

病毒性肝炎的治療包括保肝、對癥治療和抗病毒治療。清除體內(nèi)病毒是臨床治療的最終目的，也是測定防止病毒復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。但由于病毒DNA進(jìn)入人體后，整合在宿主DNA鏈內(nèi)，一般均難以徹底清除。目前的抗病毒治療包括激活自身免疫系統(tǒng)，比較有效的藥物是干擾素治療，以及抗病毒藥物治療。拉米呋定是目前唯一批準(zhǔn)用于乙肝治療的抗病毒藥物。

α -干擾素在抑制病毒復(fù)制，HBeAg陰轉(zhuǎn)等方面具有確切療效，但由于必須通過長期的注射給藥，給患者帶來極大的痛苦和不便。另外，在我國以及大多數(shù)發(fā)展中國家，由于患者多在兒童時(shí)期感染乙肝病毒，患者自身免疫系統(tǒng)大多對病毒產(chǎn)生了耐受，導(dǎo)致干擾素的治療效果明顯低于發(fā)達(dá)國家的水平。尤其重要的是，慢性肝炎大多會對肝功能造成進(jìn)行性損害，當(dāng)肝功能損害進(jìn)入失代償期，應(yīng)用干擾素可能引發(fā)疾病活動(dòng)，引起肝功能迅速惡化，甚至可能致死，因此對于肝功能失代償?shù)穆愿窝谆颊?，干擾素屬禁忌。對于肝移植后乙型肝炎，干擾素療效也較差。

拉米呋定是胞嘧啶核苷類似物，是RNA逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑，通過競爭性作用抑制了病毒DNA多聚酶活性，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。拉米呋定作為一種新的抗HBV藥物，在很多方面均較干擾素有了明顯改進(jìn)。該藥口服，一天一次，使用方便性有了明顯改善；拉米呋定，在HBV DNA陰轉(zhuǎn)，降低轉(zhuǎn)氨酶，抑制肝臟纖維化進(jìn)程等方面，均達(dá)到或超過了α -干擾素，臨床使用安全性高，副作用輕微。對于干擾素禁忌的肝功能失代償患者及干擾素?zé)o效的肝移植術(shù)后HBV感染或復(fù)發(fā)，拉米呋定均具有肯定療效。但是，拉米呋定主要的缺陷是容易誘發(fā)HBV突變，尤其是DNA聚合酶YMDD區(qū)域的變異，一般在治療半年以后就開始出現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長，耐藥病毒出現(xiàn)的頻率逐漸增加，用藥I年后，即有16-32%患者出現(xiàn)YMDD的突變，這對于需要長期用藥維持療效的病毒性肝炎的治療構(gòu)成了巨大的威脅。另外，拉米呋定雖然能快速抑制HBV DNA的復(fù)制，但不能清除肝細(xì)胞內(nèi)及肝外組織細(xì)胞內(nèi)的cccDNA，因此停止用藥后，血清HBV DNA又迅速恢復(fù)至治療前水平，甚至出現(xiàn)反跳性急劇升高。

開發(fā)更多 抗病毒藥物，尤其是能減少耐藥性產(chǎn)生的抗病毒藥物一直是近年來乙肝治療的研究方向。

阿德福韋酯 (Adefovir dipivoxi l)是一種新的抗乙型肝炎病毒（HBV)藥物， 也是繼拉 米夫定后的另一種口服抗 HBV藥。阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競爭性抑制 HBV多聚酶， 并中止 HBV DNA鏈的延長。 該藥已于 2002年 9月FDA批準(zhǔn)在美國上市。

吉利德原研專利US 6451340 B1(CN 200510089773)中描述阿德福韋酯片劑的制備方法:含形態(tài)1的AD的片劑的制備方法是將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉和乳糖一水合物在制粒機(jī)中摻合。加入水，將內(nèi)容物在制粒機(jī)中混合直至形成合適的濕顆粒。將濕顆粒磨碎，在干燥器中干燥，使水分含量為干燥損失不超過3％，使干顆粒通過磨機(jī)。將磨細(xì)的顆粒與顆粒外賦形劑、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和滑石粉混合，在摻合機(jī)中摻合，得到粉末摻合物。加入硬脂酸鎂，在摻合機(jī)中摻合，壓成片劑。將片劑與聚酯纖維包裝材料一起裝入高密度聚乙烯或玻璃瓶中(視需要，還可放入硅膠干燥劑)。

但是作為阿德福韋酯制劑 在制備過程中存在如下的難點(diǎn)：

（1）所有晶型的原料藥對濕和熱敏感，原料藥容易發(fā)生水解， 在高溫、 高濕條件下有關(guān)物質(zhì)會增加。

(2)直接接觸阿德福韋酯原料對皮膚表面有刺激和損傷，對生產(chǎn)人員的保護(hù)有一定 的困難。

目前阿德福韋酯制劑的制備方法主要有：第一種是常規(guī)濕法制粒壓片的方法， 缺點(diǎn)為因制粒經(jīng)過高溫高濕,有關(guān)物質(zhì)會明顯增加；第二種是干法制粒壓片法；第三種是原料藥和輔料混合直接壓片的方法。

因?yàn)槠瑒┑囊?guī)格為10mg,屬于小規(guī)格制劑,原料藥的顆粒屬性對于整個(gè)片劑的制劑過程的影響有限,所以我們選擇直接壓片 。

眾所周知：對于片劑，控制所有的原輔料水分是有極限的，無水狀態(tài)是不可能制備成片劑的。我們在試驗(yàn)過程中驚奇地發(fā)現(xiàn)，對于阿德福韋酯的穩(wěn)定性，其中預(yù)膠化淀粉有良好的保護(hù)作用，現(xiàn)對于片劑片重，其中10%-60%含量的預(yù)膠化淀粉均呈現(xiàn)一定的保護(hù)作用，而且隨著比例的增加，保護(hù)作用增強(qiáng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供了一種阿德福韋酯片劑的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案:

一種晶I型晶V型阿德福韋酯片劑的制備方法如下：

取阿德福韋酯晶I型或V型1kg，通過100目篩，與乳糖3kg-11.3kg，微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉0.75kg-9kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.5-0.9kg，加入三維混合機(jī)中混合5-15min，再加入滑石粉0.3-0.9kg，混合1-2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15-0.3kg，混合0.5-2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，即得。

阿德福韋酯屬于多晶型藥物,已經(jīng)上市的產(chǎn)品中,使用最多的是晶I型和晶V型,國外SIGMAPHARM 公司采用無定形制成制劑，其處方中使用填充劑的主要輔料是乳糖和微晶纖維素,原研賀維力片劑填充劑采用的是乳糖和預(yù)膠化淀粉，依據(jù)原研專利US6451340B1的描述，結(jié)合Emea上描述的乳糖用量，推測上市品賀維力（阿德福韋酯片劑）可能的處方為：主藥10mg，處方中輔料乳糖為113mg，預(yù)膠化淀粉5%計(jì)7.5mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為6%計(jì)9mg，滑石粉6%計(jì)9mg，硬脂酸鎂1%計(jì)1.5mg。

本發(fā)明采用的壓片用主要填充劑為：乳糖（Meggle，F(xiàn)low100），預(yù)膠化淀粉（Starch 1500），微晶纖維素（Avicel，PH102）。

阿德福韋酯晶I型：通過100目篩。

阿德福韋酯晶V型：通過100目篩。

設(shè)計(jì)考察的處方如下：

所述處方的片劑制備過程如下：

處方X1（賀維力）（參照原研的濕法制粒工藝）:取阿德福韋酯1kg，乳糖10kg，預(yù)膠化淀粉0.75kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.45kg，置濕法混合制粒機(jī)中，加入適量的水，制軟材，用18目篩制粒，濕顆粒經(jīng)過流化床干燥（控制進(jìn)風(fēng)溫度約為45℃），使得顆粒的水分不超過3%。經(jīng)過干燥后的顆粒，加入剩余的乳糖1.3kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.45kg，再加入滑石粉0.9kg，用24目篩整粒三遍，再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

處方X2（賀維力）：取阿德福韋酯1kg，乳糖11.3kg，預(yù)膠化淀粉0.75kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.9kg，加入三維混合機(jī)中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

處方1：取阿德福韋酯1kg，乳糖11.3kg，微晶纖維素0.75kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.9kg，加入三維混合機(jī)中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

處方2，3，4：取阿德福韋酯，乳糖，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加入三維混合機(jī)中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

同時(shí)我們針對晶V型，設(shè)計(jì)處方如下：

所述處方的片劑制備過程如下：

賀維力處方Y(jié)：參照賀維力處方X2制備

處方5：參照處方1；

處方6、7、8參照2、3、4制備。

對所有處方制備得到的片劑，進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：溶出度、有關(guān)物質(zhì)評價(jià)。

質(zhì)量評價(jià)：

1、溶出：

1）溶出曲線方法：在FDA：Dissolution Methods Database中查得賀維力溶出

測定方法如下：

方法：UV

波長：260nm

介質(zhì)體積：600ml

溶出介質(zhì)：pH 2的HCl

取樣時(shí)間點(diǎn)：5、10、20、30、45、60min

2）溶出結(jié)果：賀維力在15min溶出大于85%，我們所有處方在15min以內(nèi)溶出均大于85%。 結(jié)果見圖1、圖2。

2、有關(guān)物質(zhì)

1） 測定方法（中國藥典2015版）：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為0.025mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，流動(dòng)相B為乙腈，按下表進(jìn)行梯度洗脫，檢測波長為260nm：

2)將所有處方的片劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的測定，并所得到的片劑分別在溫度為40℃/濕度RH 75%、溫度為25℃/濕度RH 60%的條件下敞口放置1個(gè)月，測定其有關(guān)物質(zhì)的變化。

測定結(jié)果如下：

本發(fā)明公開的阿德福韋酯晶I型晶V型片劑的制備方法與現(xiàn)有及時(shí)相比所具有的積極效果在于:

1、所有直接壓片的片劑相對于賀維力原研片劑工藝有更好的穩(wěn)定性。

2、所有直接壓片的片劑，溶出在15min均達(dá)到85%以上，與原研上市品賀維力的溶出一致。

3、無論是穩(wěn)定的晶I型，還是亞穩(wěn)定的晶V型，預(yù)膠化淀粉均存在增加穩(wěn)定性的作用。

總之，直接壓片的方法，在體外溶出的一致狀態(tài)下，更加簡化工藝步驟，節(jié)約成本，降低阿德福韋酯對生產(chǎn)人員的傷害，同時(shí)增強(qiáng)片劑穩(wěn)定性，更適合于大生產(chǎn)的實(shí)施，對于阿德福韋酯片劑的產(chǎn)業(yè)化有重要意義。

附圖說明

圖1為晶I型不同處方片溶出曲線結(jié)果比較

圖2為晶X型不同處方片溶出結(jié)果結(jié)果比較。

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實(shí)施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，對這些實(shí)施方案中的物料成分和用量進(jìn)行的各種改變或改動(dòng)也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用原料及試劑均有市售。

實(shí)施例1

一種阿德福韋酯片劑的制備方法：取阿德福韋酯I型1kg，乳糖11.3kg，微晶纖維素0.75kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.9kg，加入三維混合機(jī)中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

實(shí)施例2

一種阿德福韋酯片劑的制備方法：取阿德福韋酯V型1kg，乳糖11.3kg，預(yù)膠化淀粉0.75kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.9kg，加入三維混合機(jī)中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.15kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制100000片。

實(shí)施例3

取阿德福韋酯晶I型型1kg，通過100目篩，與乳糖10kg，預(yù)膠化淀粉0.75kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.8kg，加入三維混合機(jī)中混合10min，再加入滑石粉0.6kg，混合2min；再將顆粒放入槽混機(jī)中加入硬脂酸鎂0.3kg，混合2min，將混合好的顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，即得。