本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用帕瑞昔布鈉組合物及其制備方法，尤其是涉及一種帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：帕瑞昔布鈉是一種環(huán)氧合酶-2(COX-2)特異性抑制劑，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥，可用于手術(shù)后疼痛的短期治療，臨床上可用于中度或重度術(shù)后急性疼痛的治療。英文名：ParecoxibSodium，化學(xué)名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物，帕瑞昔布在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學(xué)活性的物質(zhì)--伐地昔布。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑，環(huán)氧化酶參與前列腺素合成過(guò)程。現(xiàn)已存在COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體。研究顯示COX-2作為環(huán)氧化酶異構(gòu)體由前-炎癥刺激誘導(dǎo)生成，從而推測(cè)COX-2在與疼痛、炎癥和發(fā)熱有關(guān)的前列腺素樣遞質(zhì)的合成過(guò)程中發(fā)揮最主要作用。脂質(zhì)體系指由磷脂為膜材及附加劑組成的封閉囊泡，具有雙分子層結(jié)構(gòu)。由于其結(jié)構(gòu)類似生物膜，可包封水溶性和脂溶性藥物，具有提高藥物穩(wěn)定性，減少藥物用量，降低毒性，減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)，改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛注意和深入研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明將脂質(zhì)體制備技術(shù)應(yīng)用于帕瑞昔布鈉凍干粉針劑，極大地提高了帕瑞昔布鈉制劑的貯存穩(wěn)定性和釋藥時(shí)間，并且制備方法操作方便、凍干工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控，對(duì)人體安全可靠，適于臨床應(yīng)用。本發(fā)明提供一種帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉5-15份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10-40份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺10-30份，脫氧膽酸鈉5-15份、抗氧劑0.15-0.50份、泊洛沙姆0.5-1份、凍干支持劑5-25份。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺10份，脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、泊洛沙姆0.5份、凍干支持劑8份。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉10份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺20份，脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、泊洛沙姆0.8份、凍干支持劑16份。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉15份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺30份，脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、泊洛沙姆1份、凍干支持劑24份。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，其中所述凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和甘氨酸的組合，三者的質(zhì)量比為1:2:1。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉5份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿10份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺10份、脫氧膽酸鈉5份、抗氧劑0.15份、泊洛沙姆0.5份、凍干支持劑8份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和甘氨酸的組合，三者的質(zhì)量比為1:2:1。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉10份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿20份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺20份、脫氧膽酸鈉10份、抗氧劑0.3份、泊洛沙姆0.8份、凍干支持劑16份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和甘氨酸的組合，三者的質(zhì)量比為1:2:1。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方式中，該制劑由以下重量份的成分制成：帕瑞昔布鈉15份、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿40份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺30份、脫氧膽酸鈉15份、抗氧劑0.45份、泊洛沙姆1份、凍干支持劑24份；抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1；凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和甘氨酸的組合，三者的質(zhì)量比為1:2:1。本發(fā)明另一方面涉及所述的帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑的制備方法，制備步驟包括：(1)將二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、脫氧膽酸鈉、抗氧劑、泊洛沙姆溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，然后將形成的溶液減壓脫除有機(jī)溶劑，制備脂質(zhì)膜；(2)配置pH為8-8.5的緩沖鹽溶液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備空白脂質(zhì)體，備用；(3)稱取帕瑞昔布鈉，溶于步驟(2)中制得的空白脂質(zhì)體中，再加入凍干支持劑，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，其中所述的抗氧劑為硫代硫酸鈉和維生素E的組合，二者的配比為2：1。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，其中所述凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的凍干支持劑為氯化鈉、甘露醇和甘氨酸的組合，三者的質(zhì)量比為1:2:1。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁醇中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。本發(fā)明第三方面涉及述注帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑在制備鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用。本發(fā)明中重量份可以轉(zhuǎn)換成任意的重量單位。下面結(jié)合具體的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液，將脂質(zhì)體溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓脫出乙醇，制得脂質(zhì)膜。(2)配置pH為8.1的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備空白脂質(zhì)體，備用；(3)稱取帕瑞昔布鈉，溶于步驟(2)中制得的空白脂質(zhì)體中，再加入氯化鈉、甘露醇和甘氨酸，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。實(shí)施例2：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液，將脂質(zhì)體溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓脫出乙醇，制得脂質(zhì)膜。(2)配置pH為8.3的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備空白脂質(zhì)體，備用；(3)稱取帕瑞昔布鈉，溶于步驟(2)中制得的空白脂質(zhì)體中，再加入氯化鈉、甘露醇和甘氨酸，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。實(shí)施例3：(1)稱取處方量二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、脫氧膽酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、泊洛沙姆溶于乙醇中，混合均勻，形成脂質(zhì)體溶液，將脂質(zhì)體溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓脫出乙醇，制得脂質(zhì)膜。(2)配置pH為8.2的磷酸鹽緩沖液，將緩沖溶液加入到步驟(1)中制備的脂質(zhì)膜中，待脂質(zhì)膜完全水化后，用均漿設(shè)備制備空白脂質(zhì)體，備用；(3)稱取帕瑞昔布鈉，溶于步驟(2)中制得的空白脂質(zhì)體中，再加入氯化鈉、甘露醇和甘氨酸，混合均勻，放置10-30分鐘，然后經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾除菌，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得。對(duì)比例1：(大豆卵磷脂替換二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例2：(膽固醇替換脫氧膽酸鈉)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例3：(省略硫代硫酸鈉)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例4：(省略維生素E)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例5：(省略泊洛沙姆)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例6：(省略氯化鈉)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例7：(省略甘露醇)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例8：(省略甘氨酸)其他同實(shí)施例1。對(duì)比例9：(省略聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺)其他同實(shí)施例1。實(shí)施例4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-8制備的凍干制劑，在60±2℃、RH75％加速條件下放置30天，測(cè)定帕瑞昔布鈉含量變化，進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下：表1帕瑞昔布鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性組別帕瑞昔布鈉含量(％)實(shí)施例199.95％實(shí)施例299.98％實(shí)施例399.92％對(duì)比例195.34％對(duì)比例295.67％對(duì)比例395.72％對(duì)比例496.31％對(duì)比例597.25％對(duì)比例696.43％對(duì)比例797.63％對(duì)比例896.84％表1的結(jié)果表明，本發(fā)明實(shí)施例1-3制備得到的帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑具有較高的穩(wěn)定性，在60±2℃、RH75％加速條件下放置30天帕瑞昔布鈉的含量基本不會(huì)發(fā)生改變，而對(duì)比例1-8中帕瑞昔布鈉的含量會(huì)顯著降低。實(shí)施例5安全性試驗(yàn)(1)過(guò)敏性試驗(yàn)：將實(shí)施例1-3制備的長(zhǎng)效凍干粉針制劑5mg加入0.9％氯化鈉溶液2mL，溶解搖勻，對(duì)豚鼠的耳緣靜脈進(jìn)行致敏反應(yīng)的測(cè)試，經(jīng)兩次激發(fā)給藥后，均未觀察到任何致敏現(xiàn)象，表明本發(fā)明的凍干粉針制劑對(duì)受試動(dòng)物物沒(méi)有致敏作用。(2)血管刺激性試驗(yàn)：將實(shí)施例1-3制備的長(zhǎng)效凍干粉針制劑5mg加入0.9％氯化鈉溶液2mL，針對(duì)家兔耳緣靜脈進(jìn)行注射，其病理組織學(xué)結(jié)果表明：耳靜脈管壁完好，未見(jiàn)壞死，管腔內(nèi)血液充盈，未見(jiàn)血栓，血管內(nèi)皮細(xì)胞完好無(wú)脫落，未見(jiàn)任何顯著血管刺激性反應(yīng)。實(shí)施例6藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)取BABL/c小鼠20只，6-8周，雌雄各半，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組10只，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組給予等量的帕瑞昔布鈉。對(duì)照組：注射對(duì)比例9制備的帕瑞昔布鈉凍干粉針制劑，每只小鼠劑量0.2ml，尾靜脈給藥一次。于給藥前取空白血，給藥后5分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘眼球靜脈取血，加入肝素抗凝后離心取血漿，HPLC測(cè)定血漿中帕瑞昔布鈉在不同時(shí)間點(diǎn)的濃度；實(shí)驗(yàn)組：實(shí)施例1制備的帕瑞昔布鈉長(zhǎng)效凍干粉針制劑，每只小鼠劑量0.2ml，尾靜脈給藥一次。于給藥前取空白血，給藥后5分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘眼球取血，加入肝素抗凝后離心取血漿，HPLC測(cè)定血漿中帕瑞昔布鈉在不同時(shí)間點(diǎn)的濃度。表2帕瑞昔布鈉在給藥后不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度測(cè)定結(jié)果時(shí)間(分鐘)對(duì)照組血藥濃度(mg/L)實(shí)驗(yàn)組血藥濃度(mg/L)57.566.93154.134.93302.343.74600.131.421200.0020.52當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3