本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種去水衛(wèi)矛醇凍干粉，以及其非水冷凍干燥制備方法。
背景技術(shù)：
：1，2-5，6二脫水衛(wèi)矛醇(1，2-5，6-Dianhydrogalactito.DAD為己糖醇類(lèi)抗癌藥，又稱(chēng)去水衛(wèi)矛醇(C6H10O4)、二去水衛(wèi)矛醇，衛(wèi)康醇，脫水半乳糖醇?！就馕拿緿ianhydrogalactitol。是抗癌藥1，6-二溴衛(wèi)矛醇的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，對(duì)慢粒白血病有較好的近期療效，緩解率為86％。對(duì)肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定療效，對(duì)各型肺癌的有效率，僅低于氮芥、絲裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性則較輕。去水衛(wèi)矛醇對(duì)動(dòng)物的移植性腫瘤有廣譜抗腫瘤活性。臨床研究證明對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)有較好的近期療效，緩解率為86.0％，且顯效快，與文獻(xiàn)報(bào)道的馬利蘭及靛玉紅比較，緩解率與馬利蘭相近而高于靛玉紅，但完全緩解率低于馬利蘭。DAD顯效較其他二藥快，副作用比馬利蘭輕，與馬利蘭無(wú)交叉耐藥，可作為誘導(dǎo)緩解藥物推廣使用。另外去水衛(wèi)矛醇與對(duì)肺癌及其它惡性胸部腫瘤的藥比較，對(duì)腺癌的療效僅次于氮芥，絲裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝腎等毒性較上述二藥為輕。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有效率55.6％，其余臨床癥狀改善，骨痛明顯減輕，對(duì)漿細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效，因而有進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)的價(jià)值。由于現(xiàn)有凍干工藝的限制，去水衛(wèi)矛醇凍干品每批之間的熔點(diǎn)、水溶性及脂溶性存在極大差異，針對(duì)上述問(wèn)題，通過(guò)改進(jìn)凍干工藝，改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性，提出了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種去水衛(wèi)矛醇凍干粉，其特征在于控制水衛(wèi)矛醇凍干粉的熔點(diǎn)為101.5±2℃。優(yōu)選地，本發(fā)明所述去水衛(wèi)矛醇凍干粉中，1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為5％～100％。本發(fā)明另一目的是提供一種去水衛(wèi)矛醇凍干粉的非水冷凍干燥制備方法。本發(fā)明所述的非水冷凍干燥制備方法包括非水配制與冷凍干燥兩個(gè)步驟。本發(fā)明所述的非水配制包括以下步驟：取去水衛(wèi)矛醇結(jié)晶加有機(jī)溶媒在20℃～50℃下使溶解，制成含去水衛(wèi)矛醇為0.5％～20％的溶液。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶媒為叔丁醇、冰乙酸或無(wú)水乙醇、異丙醇之中任一種。優(yōu)選地，所述叔丁醇或冰乙酸的含水量不高于5％。本發(fā)明所述的冷凍干燥包括如下步驟：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加有機(jī)溶媒使溶解，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h～5h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃～-5℃，并在該溫度維持0.25h～5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h～5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃～-80℃，并在-3℃～-80℃下維持0.25h～5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa～10Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至30Pa～150Pa，保持0.25h～5h；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在20Pa～150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃～-80℃在0.5～5h內(nèi)提升至10℃～-2℃，并保持在該溫度0.5～5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在30Pa～150Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃～40℃，并在此條件下維持0.5h～10h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa～5Pa并保持1～10h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。本發(fā)明提供的一種去水衛(wèi)矛醇凍干粉具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、本發(fā)明制成的去水衛(wèi)矛醇疏松干燥體，熔點(diǎn)為101.5±2℃；置40℃放置7d后，熔點(diǎn)無(wú)降低，加水或無(wú)水乙醇溶解時(shí)均為澄清溶液，無(wú)沉淀生成，質(zhì)量穩(wěn)定。文獻(xiàn)報(bào)道，去水衛(wèi)矛醇結(jié)晶的熔點(diǎn)為95.5～102.5℃，但對(duì)于去水衛(wèi)矛醇凍干粉，則未見(jiàn)有熔點(diǎn)測(cè)定的要求。制備去水衛(wèi)矛醇疏松干燥體時(shí)，如制備過(guò)程中選用水作為溶解介質(zhì)，所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)通常下降為76～95℃；置40℃放置7d后，加水或無(wú)水乙醇溶解時(shí)均形成乳狀渾濁液，沉淀不溶于丙酮。本發(fā)明所得產(chǎn)品保留了以水為溶媒所得的產(chǎn)品外觀成型性好，即具有海綿狀團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，無(wú)硬殼、萎縮、塌陷、灰散等現(xiàn)象的優(yōu)點(diǎn)。2、“有機(jī)溶劑的冷凍干燥研究”(食品工業(yè)科技，Vol.27，No.05，2006)，公開(kāi)了叔丁醇因?yàn)榫哂懈呷埸c(diǎn)、高蒸汽壓，因此可作為理想的凍干溶劑。另外，少量的叔丁醇加入到水溶液中，凍結(jié)時(shí)可以改變水的結(jié)晶形態(tài)，形成針狀結(jié)晶，更有利于水的揮發(fā)，因此目前的研究熱點(diǎn)是叔丁醇－水共溶劑。公開(kāi)文獻(xiàn)叔丁醇在凍干中解決的技術(shù)問(wèn)題是：(a)生物制品難溶于水或其水溶液不穩(wěn)定；(b)提高干燥速率。本發(fā)明主旨是倡導(dǎo)非水冷凍干燥法，與公開(kāi)文獻(xiàn)所述叔丁醇－水共溶劑不同，本發(fā)明用非水、無(wú)毒的常用有機(jī)溶劑代替水，盡量避免水參與整個(gè)凍干過(guò)程，從而避免產(chǎn)品發(fā)生水降解反應(yīng)。3、現(xiàn)有中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)201180050147.6公開(kāi)了在衛(wèi)矛醇的純化過(guò)程中將二溴衛(wèi)矛醇與堿金屬的碳酸鹽置入叔丁醇中起反應(yīng)，生成二去水衛(wèi)矛醇。但未公開(kāi)叔丁醇在凍干過(guò)程中可以使用。在純化階段可以使用的試劑，不表示在凍干過(guò)程也可以使用，因?yàn)閮烧呤褂玫哪康牟煌?，解決的技術(shù)問(wèn)題不同，達(dá)到的技術(shù)效果也不同。在合成過(guò)程使用的目的是促使其反應(yīng)生成去水衛(wèi)矛醇，本發(fā)明在凍干過(guò)程中使用叔丁醇的目的是溶解去水衛(wèi)矛醇，并避免去水衛(wèi)矛醇在冷凍干燥過(guò)程中生成活躍晶型，從而解決了產(chǎn)品保存期間穩(wěn)定差的問(wèn)題。因此，在純化過(guò)程中使用叔丁醇與在凍干中使用叔丁醇是完全不同的性質(zhì)，不具備參考意義。目前未見(jiàn)冰乙酸、無(wú)水乙醇等非水有機(jī)溶劑在去水衛(wèi)矛醇凍干過(guò)程中的應(yīng)用。4、本發(fā)明根據(jù)去水衛(wèi)矛醇的自身固有特征，研究出適合去水衛(wèi)矛醇的冷凍干燥參數(shù)，用本發(fā)明限定的冷凍干燥方法制備所得產(chǎn)品，與現(xiàn)有冷凍干燥方法所得去水衛(wèi)矛醇凍干產(chǎn)品相比，提高了長(zhǎng)時(shí)間保存的質(zhì)量穩(wěn)定性。對(duì)比不同冷凍干燥方法所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)可以得知：本發(fā)明所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)在101.5±2℃左右，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品熔點(diǎn)無(wú)變化，水溶性及脂溶性均保持不變；對(duì)比例所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)開(kāi)始為94～99℃，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品熔點(diǎn)均顯著下降至84～96℃，水溶及脂溶時(shí)均出現(xiàn)沉淀。熔點(diǎn)是一種物質(zhì)的一個(gè)物理性質(zhì)，在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中，對(duì)于純粹的有機(jī)化合物，一般都有固定熔點(diǎn)。在壓強(qiáng)固定的情況下，其熔點(diǎn)是不變化的。但當(dāng)這個(gè)物質(zhì)中含有其他成分，會(huì)使這個(gè)物質(zhì)的熔點(diǎn)發(fā)生較大變化，因此，本發(fā)明通過(guò)測(cè)定產(chǎn)品的熔點(diǎn)來(lái)確認(rèn)去水衛(wèi)矛醇的穩(wěn)定性。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得知，本發(fā)明冷凍干燥方法所得去水衛(wèi)矛醇質(zhì)量穩(wěn)定，無(wú)論是制備時(shí)每批之間的差異，還是加速后的熔點(diǎn)對(duì)比，均非常穩(wěn)定。對(duì)比例所得產(chǎn)品不但剛剛制備出來(lái)時(shí)每批之間差異較大，加速試驗(yàn)后，通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)，我們可以知道其產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生了顯著性變化，雜質(zhì)明顯高于加速試驗(yàn)前數(shù)據(jù)，證明其產(chǎn)品極不穩(wěn)定。5、本發(fā)明提供的凍干粉制備方法，適合用于非水法冷凍干燥產(chǎn)品，所選用的叔丁醇溶媒毒性與乙醇相近，對(duì)凍干設(shè)備除注意防爆外，無(wú)其他特殊要求。按給出的冷凍干燥工藝，所得產(chǎn)品的有機(jī)溶媒殘留總量不高于0.001％，可視為溶劑無(wú)殘留，且所得產(chǎn)品品相好，與水凍干品無(wú)明顯差異。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的濃度百分?jǐn)?shù)是溶質(zhì)體積百分?jǐn)?shù)，g/v表示溶液的溶質(zhì)體積比。實(shí)施例1：稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入含2-甲基-2-丙醇99.9％、且含水量為0.1％的叔丁醇，在35℃下溶解制成20％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃，并在該溫度維持0.25h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃，并在此溫度下維持0.25h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至150Pa，保持0.25hh；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃在0.5h內(nèi)提升至-2℃，并保持在該溫度0.5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在30Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，叔丁醇?xì)埩袅繛?.0005％、0.0003％、0.0004％。1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為95.0％、95.3％、95.5％。實(shí)施例2：稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入含水量為5％的冰乙酸，在25℃下溶解制成15％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1.5h內(nèi)持續(xù)降溫至-5℃，并在該溫度維持1h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-10℃，并在此溫度下維持0.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為5Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至20Pa，保持1h；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在30Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-10℃在1h 內(nèi)提升至0℃，并保持在該溫度1h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在50Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為25℃，并在此條件下維持3h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至1Pa并保持2h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為0.001％、0.001％、0.001％，1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為97.0％、97.2％、97.5％。實(shí)施例3：稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入無(wú)水乙醇，在20℃下溶解制成5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在3h內(nèi)持續(xù)降溫至0℃，并在該溫度維持3h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在3h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-40℃，并在此溫度下維持3h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為8Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至50Pa，保持5h；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在120Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-60℃在2h內(nèi)提升至5℃，并保持在該溫度3h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在80Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為30℃，并在此條件下維持5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)40℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)30℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至4Pa并保持7h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，乙醇?xì)埩袅繛?.0008％、0.0007％、0.00009％，1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為98.0％、98.2％、98.4％。.實(shí)施例4：稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入異丙醇，在50℃下溶解制成0.5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在5h內(nèi)持續(xù)降溫至-5℃，并在該溫度維持4h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-80℃，并在此溫度下維持5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為10Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至80Pa，保持10h；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在100Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-80℃在5h內(nèi)提升至10℃，并保持在該溫度5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在150Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為40℃，并在此條件下維持10h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)35℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至5Pa并保持10h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，異丙醇?xì)埩袅繛?.0005％、0.0004％、0.0006％。1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為99.8％、99.9％、100.0％對(duì)比例1：用水為溶劑制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入水中，在35℃下溶解制成20％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃，并在該溫度維持0.25h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃，并在此溫度下維持0.25h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa；3)升華：通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度提升至150Pa，保持0.25hh；繼續(xù)通入無(wú)菌蒸汽或氣體使真空度在150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃在0.5h內(nèi)提升至-2℃，并保持在該溫度0.5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無(wú)菌氣體使真空度在30Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為95.0％、95.6％、95.2％。對(duì)比例2：調(diào)整不同凍干曲線(xiàn)制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加叔丁醇使溶解制成6％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.5h內(nèi)持續(xù)降溫至11℃，并維持該在溫度1.5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1.5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-2℃，并在此溫度下維持1.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為15Pa，維持1h；3)升華：維持真空度在15Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-4℃提升至11℃，并保持在該溫度6h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為15Pa，并保持1h；4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為45℃、真空度為15Pa，并在此條件下維持6h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)45℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)40℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至1Pa并保持2h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，叔丁醇?xì)埩袅繛?.2％、1.3％、1.15％。1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為96.1％、96.5％、96.3％。對(duì)比例3：調(diào)整不同凍干曲線(xiàn)制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加冰乙酸使溶解制成5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1h內(nèi)持續(xù)降溫至11℃，并維持該在溫度1.5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1.5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-2℃，并在此溫度下維持1.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為160Pa，維持1h；3)升華：維持真空度在160Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-2℃提升至11℃，并保持在該溫度6h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為160Pa，并保持1h；4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為50℃、真空度為160Pa，并在此條件下維持6h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)50℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)50℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持3h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為3.8％、3.9％、3.75％。1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為98.0％、98.3％、98.2％。對(duì)比例4：調(diào)整不同凍干曲線(xiàn)制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱(chēng)取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加無(wú)水乙醇使溶解制成5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開(kāi)口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1.5h內(nèi)持續(xù)降溫至12℃，并維持該在溫度2h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-5℃，并在此溫度下維持1.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為160Pa，維持 1h；3)升華：維持真空度在16Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度10℃提升至20℃，并保持在該溫度6h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為20Pa，并保持1h；4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為50℃、真空度為20Pa，并在此條件下維持6h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)50℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)50℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持3h，結(jié)束凍干操作，打開(kāi)柜門(mén)，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，乙醇?xì)埩袅繛?.3％、2.4％、2.5％。1，2-5，6二去水衛(wèi)矛醇含量為99.7％、99.9％、100.0％。不同方法制備的去水衛(wèi)矛醇凍干粉劑比較1、對(duì)實(shí)施例1-4、以及對(duì)比例1-4的去水衛(wèi)矛醇冷凍干燥效果及熔點(diǎn)進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表1。表1：去水衛(wèi)矛醇凍干粉的干燥情況比較樣品熔點(diǎn)在水中復(fù)溶性在無(wú)水乙醇中復(fù)溶性實(shí)施例1101.5±0.3℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例2101.3±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例3101.1±0.6℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例4101.9±0.4℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例5/溶解，澄清溶解，澄清對(duì)比例195.8±1.1℃微渾渾濁對(duì)比例298.5±1.1℃溶解，澄清溶解，澄清對(duì)比例394.1±1.3℃輕微渾濁渾濁對(duì)比例497.1±1.0℃溶解，澄清溶解，澄清2、在溫度為40℃、濕度為75％下進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，3個(gè)月后的檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。表2：去水衛(wèi)矛醇凍干粉加速穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果比較樣品熔點(diǎn)(℃)水中復(fù)溶性無(wú)水乙醇中復(fù)溶性實(shí)施例1101.5±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例2101.4±0.6℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例3101.3±0.7℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例4101.7±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例5/溶解，澄清溶解，澄清對(duì)比例185.8±1.1℃渾濁渾濁對(duì)比例297.5±1.1℃溶解，澄清溶解，澄清對(duì)比例384.1±1.1℃渾濁渾濁對(duì)比例496.0±1.1℃溶解，澄清溶解、澄清結(jié)論：從表1數(shù)據(jù)可以看出，利用本發(fā)明制備方法所得樣品的熔點(diǎn)高于對(duì)比例。經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3個(gè)月后，表2結(jié)果顯示，加速試驗(yàn)前后，本發(fā)明的樣品熔點(diǎn)幾乎沒(méi)有變化，證明其物質(zhì)與剛制備出來(lái)時(shí)保持一致，質(zhì)量穩(wěn)定；而對(duì)比例1雖然使用了相同的凍干曲線(xiàn)，但使用水為溶劑，對(duì)比例2－4雖然分別使用叔丁醇、冰乙酸、無(wú)水乙醇為溶劑，但未使用本發(fā)明限定的凍干曲線(xiàn)，溶劑殘留量遠(yuǎn)高于實(shí)施例，樣品經(jīng)加速試驗(yàn)后，其熔點(diǎn)均有不同程度的變化，證明在保存過(guò)程中，樣品發(fā)生了本質(zhì)的變化。由上述試驗(yàn)可知，去水衛(wèi)矛醇凍干粉是一種極不穩(wěn)定的物質(zhì)，雖然尚不清楚在生產(chǎn)或存放過(guò)程中，去水衛(wèi)矛醇發(fā)生變化的細(xì)節(jié)以及最終形成的雜質(zhì)是什么，但是發(fā)明人通過(guò)控制凍干過(guò)程，控制產(chǎn)品的熔點(diǎn)在99.5-103.5℃時(shí)，可以使產(chǎn)品保持質(zhì)量穩(wěn)定。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3