本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種復方甘草酸苷片劑及其制備方法。
背景技術：
復方甘草酸苷制劑（商品名：美能）由日本米諾發(fā)源制藥株式會社研制開發(fā)，最早于 1948 年在日本生產面市，最初用于皮膚病治療，有注射劑和固體制劑兩種劑型。1958年嘗試用美能治療肝病，20世紀70年代末正式報道作為治療慢性肝炎的制劑應用于臨床。日本從肝病理組織學上驗證了其治療慢性肝炎的確切療效，治療丙肝的回顧性研究表明，可大大降低肝硬化的發(fā)生率；22年的遠期療效觀察發(fā)現用藥15年以上可使肝癌發(fā)生率減少50％以上。
目前，美能在日本作為慢性肝炎的標準治療藥物長期、廣泛應用于臨床。我國1985年開始應用該制劑治療慢性病毒性肝炎，該制劑可顯著改善慢性肝炎病人的肝功能，降酶和降低膽紅素的有效率在 80％左右，而且對肝硬化患者血清生化指標改善良好。經歷了半個多世紀的研究和臨床應用，國內外均有大量文獻報道美能廣泛的臨床應用及其顯著療效：在肝病領域、用于各種病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病、肝硬化、肝癌、肝動脈化療等的治療；在非肝病領域用于治療性反應（如皮疹、蕁麻疹、藥物疹）、小兒異位性皮炎、扁平苔蘚、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎綜合征出血熱及傳染性非典型肺炎等。
復方甘草酸苷制劑含有三種有效成分：甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸，其中甘草酸苷被確認具有保護肝細胞膜、抗炎、抗病毒、免疫調節(jié)及類固醇樣等藥理作用，還可誘生γ-干擾素，增強自然殺傷細胞活性，減輕肝細胞變性壞死、降低谷丙轉氨酶，抑制肝膠原纖維增生，防止肝纖維化形成，促進膽紅素代謝等藥理作用；甘氨酸能夠直接保護肝細胞并使肝細胞的炎癥及壞死程度明顯減輕，顯著改善肝功能，具有保肝、降酶、退黃作用，同時還可以可調節(jié)腎功能，防止偽醛固酮癥狀。DL-蛋氨酸可提高肝臟解毒能力，減少過敏反應，對于肝細胞再生、分化以及調節(jié)肝細胞對于各種損傷的敏感程度都是非常重要的。
目前，市場上可供患者選擇的復方甘草酸苷制劑為注射劑和片劑，長期用藥的情況下注射劑使用非常不方便，患者依從性較差；而片劑為糖衣片，處方工藝比較復雜，并且保證了片劑的強度時，常會影響到片劑藥物的穩(wěn)定性和溶出度。
技術實現要素：
為了在保證片劑強度和溶出度的前提下，增加藥物的穩(wěn)定性，縮短工藝流程，本發(fā)明提供了一種復方甘草酸苷片劑及其制備方法。
為了實現上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為：
一種復方甘草酸苷片劑，是由以甘草酸單銨鹽、甘氨酸及DL-蛋氨酸為主藥原料，以填充劑及崩解劑為輔料制成的片劑，主藥原料與輔料的質量比為1：1.7~2.8；主藥原料中，甘草酸單銨鹽的質量以甘草酸苷計，甘草酸苷、甘氨酸及DL-蛋氨酸的質量比為1：1：1；輔料中，填充劑與崩解劑的質量比為20：1，所述填充劑由甘露醇和淀粉按照質量比2：1混勻而成，所述崩解劑為黃原膠。
優(yōu)選地，每片復方甘草酸苷片劑含甘草酸苷25毫克。
上述復方甘草酸苷片劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）將各原料藥分別研磨、過篩，主藥原料及填充劑過80目篩，黃原膠過200目篩；
（2）按質量配比稱取各原料，先將主藥原料及填充劑置于三維混合機中混合均勻，再加入黃原膠，混合30~50分鐘；
（3）將步驟（2）所得產物壓片，即得。
優(yōu)選地，步驟（3）所述壓片包括預壓片和二次壓片，預壓片的壓力7~10 kN/cm2，二次壓片的壓力11~14 kN/cm2。
因甘草酸苷（C42H62O16）性質不穩(wěn)定，在制備復方甘草酸苷片劑時，以甘草酸單銨鹽（C42H62O16·NH3·xH2O，CAS：53956-04-0）作為原料。
本發(fā)明輔料中選擇甘露醇，甘露醇不僅能避免因甘草酸苷的吸濕性導致的藥品質量不合格，而且自身的甜味可以掩蓋片劑的苦味，制得的復方甘草酸苷片劑無需包糖衣或者薄膜衣就具有較好的口感，此外，糖尿病患者也可放心使用；再配合一定比例的淀粉，以及一定配比的黃原膠作為崩解劑，使片劑原料具有良好的流動性和可壓性，不需要使用有機溶劑，并且無需制粒和干燥步驟，就可直接壓片，本發(fā)明工藝簡單，節(jié)能環(huán)保，產品的脆碎度符合規(guī)定，溶出度及穩(wěn)定性均較好，生產成本較低。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的技術目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面結合具體實施例對本發(fā)明的技術方案作出進一步的說明，但所述實施例旨在解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制，實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。
下述實施例中甘草酸單銨鹽、甘氨酸、DL-蛋氨酸、甘露醇、淀粉和黃原膠均為普通市售產品，其中，甘草酸單銨鹽購自TCI，每35 mg甘草酸單銨鹽含25 mg甘草酸苷；甘露醇為顆粒型，黃原膠的粒度為200目。
實施例1-4
一種復方甘草酸苷片劑，是由以甘草酸單銨鹽、甘氨酸及DL-蛋氨酸為主藥原料，以填充劑及崩解劑為輔料制成的片劑；每片復方甘草酸苷片劑中各原料的用量如表1所示：
表1 實施例每片劑中各原料的用量
實施例1及實施例3所述復方甘草酸苷片劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）將各原料藥分別研磨、過篩，主藥原料及填充劑過80目篩，黃原膠過200目篩；
（2）按質量配比稱取各原料，先將主藥原料及填充劑混合均勻，再加入黃原膠，混合45分鐘；
（3）將步驟（2）所得產物壓片，即得。
其中，步驟（3）所述壓片包括預壓片和二次壓片，預壓片的壓力6 kN/cm2，二次壓片的壓力12 kN/cm2。
實施例2及實施例4所述復方甘草酸苷片劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）將各原料藥分別研磨、過篩，主藥原料及填充劑過80目篩，黃原膠過200目篩；
（2）按質量配比稱取各原料，先將主藥原料及填充劑混合均勻，再加入黃原膠，混合50分鐘；
（3）將步驟（2）所得產物壓片，即得。
其中，步驟（3）所述壓片包括預壓片和二次壓片，預壓片的壓力8 kN/cm2，二次壓片的壓力13 kN/cm2。
對比例1、2
一種復方甘草酸苷片劑，是由以甘草酸單銨鹽、甘氨酸及DL-蛋氨酸為主藥原料，以填充劑及崩解劑為輔料制成的片劑；每片復方甘草酸苷片劑中各原料的用量如表2所示：
表2 對比例每片劑中各原料的用量
對比例1及對比例2所述復方甘草酸苷片劑的制備方法，包括以下步驟：
（1）將各原料藥分別研磨、過篩，主藥原料及填充劑過80目篩，黃原膠過200目篩；
（2）按質量配比稱取各原料，先將主藥原料及填充劑混合均勻，再加入黃原膠，混合45分鐘；
（3）將步驟（2）所得產物壓片，即得。
其中，步驟（3）所述壓片包括預壓片和二次壓片，預壓片的壓力6 kN/cm2，二次壓片的壓力12 kN/cm2。
對比例1與實施例1相比，僅改變了黃原膠的用量；對比例2與實施例3相比僅改變了淀粉與黃原膠的用量。
試驗結果：參考《中國藥典》2015版相關規(guī)定進行
將實施例1~4及對比例1、2制得的復方甘草酸苷片劑，以及購買的普通市售復方甘草酸苷片劑進行產品質量檢測，結果如表3所示：
表3 實施例、對比例及市購產品的檢測結果
從表3可以看出，本發(fā)明實施例1~4制得的復方甘草酸苷片劑的溶出度結果均高于市購產品。雖然對比例1及對比例2僅對本發(fā)明配方輔料用量進行了較小的調整，但是對比例1和對比例2制備的產品不符合《中國藥典》2015版的規(guī)定，脆碎度不符合規(guī)定的情況下不再對其各項溶出度進行檢測。檢測結果證實：填充劑和崩解劑的用量在是本發(fā)明實現技術效果的關鍵。
《中國藥典》2015版相關規(guī)定進行對實施例1及實施例2制得的復方甘草酸苷片劑和市購產品進行穩(wěn)定性試驗，試驗結果如表4及表5所示，表4及表5中總雜含量、甘草酸苷溶出度、甘氨酸溶出度、DL-蛋氨酸溶出度、甘草酸苷含量、甘氨酸含量及DL-蛋氨酸含量的單位均為%。
表4 加速穩(wěn)定性試驗結果（40℃±2℃，相對濕度75%±5%）
表5 長期穩(wěn)定性試驗結果（25℃±2℃，相對濕度60%±10%）
市購產品因生產日期無法把控，因此只測定產品近效期（有效期30個月）的數據，結果如表6所示。
表6 市購產品的穩(wěn)定性結果
根據表4、表5與表6的穩(wěn)定性數據對比可知：本發(fā)明制得的復方甘草酸苷片在加速穩(wěn)定性試驗中，總雜質含量最高為0.51%，長期穩(wěn)定性試驗中存放兩年內總雜最高僅為0.45%，含量和溶出度在穩(wěn)定性試驗中幾乎沒有變化，這些數值均優(yōu)于市購產品，以上數據證明本發(fā)明制得的復方甘草酸苷片具有更好的產品穩(wěn)定性。