專利名稱：一種復方甘草酸苷注射制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定性高的復方甘草酸苷注射制劑，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
復方甘草酸苷注射液最早由日本米諾發(fā)源制藥公司生產(chǎn)(復方甘草甜素注射液，(Compound Glycyrrhizin Injection)，已有進口中國，商品名為“美能”，國內(nèi)有復方甘草酸單銨注射液上市，主藥組成與其相同，但比例不同，復方甘草酸苷類注射液有復方甘草酸苷注射液、復方甘草酸單銨注射液、復方甘草酸銨注射液等，其中復方酸苷注射液又名復方甘草甜素注射液。復方甘草酸苷類注射用粉針為水針劑的改進，尤其是相對于甘氨酸來講，鹽酸半胱氨酸結(jié)構(gòu)中因含有巰基，穩(wěn)定性尤其是抗氧化性差，固制成粉針制劑以提高制劑的穩(wěn)定性，如注射用復方甘草酸苷(注射用復方甘草甜素)、注射用復方甘草酸單銨S等。甘草酸苷因難溶于水，制成注射制劑時一般將其制成鹽的形式以增加其水溶性，如制成甘草酸銨鹽。
中國專利CN101023954A公開了一種復方甘草甜素注射用粉針制劑及其制備方法，該制劑處方是由甘草甜素(或甘草酸單銨S)、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣、氫氧化鈉及適量注射用水制成，在溶解時用氫氧化鈉調(diào)解溶解度，且制成粉針所用的輔料也相對較多；中國專利CN101317825A公開了一種復方甘草酸苷類粉針注射劑及其制備方法，該粉針注射劑由原料甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸及醫(yī)學上可接受的載體右旋糖酐，適當時可加入抗氧劑亞硫酸氫鈉、螯合劑依地酸鈣鈉以增強制劑穩(wěn)定性。上述制劑中，由于亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉的加入因其對人體本身有害，使用時需嚴格控制其用量，容易帶來安全性隱患；且上述原料配方當制成注射液時，無法得到充分的穩(wěn)定性，長期存放注射液顏色及處方中有效成分、pH值均會產(chǎn)生較大的變化。
尋找并制備一種新的甘草酸苷注射制劑，既能增加其在水中的溶解度，提高制劑穩(wěn)定性，又能提高制劑的安全性，是目前需解決的問題。


發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供了一種性質(zhì)穩(wěn)定、安全性高、同時溶解性能好的復方甘草酸苷注射劑。
本發(fā)明處方是由原料藥甘草酸苷(或甘草酸單銨，1.325g甘草酸單銨相當于甘草酸苷1g)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成，加以制藥上可接受的賦形劑堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸(替換現(xiàn)有處方中的輔料亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、氫氧化鈉)以增加原料甘草酸苷(或甘草酸單銨)的溶解性及藥物制劑的穩(wěn)定性，由于堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)為都是人體必需氨基酸，對人體無毒性作用，使用時較亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、氫氧化鈉更為安全。此外，處方中還包括pH為6.0-8.0的緩沖體系及等滲調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明中，堿性氨基酸可以是精氨酸、賴氨酸、組氨酸中的任意一種，優(yōu)選為精氨酸或賴氨酸，更優(yōu)選為L-精氨酸。
本發(fā)明中，pH為6.0-8.0的緩沖體系可以是磷酸鹽緩沖體系，如磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖體系、磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖體系、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩沖體系、磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖體系，還可以是Tris-鹽酸緩沖體系、巴比妥鈉-鹽酸緩沖體系，本發(fā)明中，優(yōu)選磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖體系，優(yōu)選的緩沖體系pH值為6.5-7.5。
本發(fā)明中，等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖，優(yōu)選為氯化鈉。使用等滲調(diào)節(jié)劑時，將最終注射劑滲透壓調(diào)整至與人體液相當?shù)臐B透壓，一般在0.85％-1.05％之間，優(yōu)選調(diào)整為0.9％。
本發(fā)明中，在所述的注射液配方中，還可以含有少量的亞硫酸鈉，亞硫酸鈉的量為處方總重量(這里指甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸三者重量總和)的0.05％-2％，優(yōu)選為處方總量的0.5％-1％。
本發(fā)明中，所述原料配方重量配比為(按制成1000支的處方量計) 甘草酸單銨(1.325g甘草酸單銨相當于甘草酸苷1g)25-70g 甘氨酸300-600g 鹽酸半胱氨酸 10-40g 堿性氨基酸10-40g 磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g 氯化鈉170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml。
進一步地，本發(fā)明所述原料配方重量配比為(按制成1000支的處方量計) 甘氨酸300-600g 鹽酸半胱氨酸 10-40g L-精氨酸 10-40g 磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g 氯化鈉170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml。
更進一步地，本發(fā)明優(yōu)選處方重量配比為 甘草酸單銨(1.325g甘草酸單銨相當于甘草酸苷1g)53g 甘氨酸400g 鹽酸半胱氨酸 20g L-精氨酸 35g 磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g 氯化鈉170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml 本發(fā)明中，所述的注射劑為小容量注射劑、大容量注射劑或注射用凍干粉針劑，其中每制劑單位含有甘草酸苷35-45mg、甘氨酸350-450mg、鹽酸半胱氨酸15-25mg，所述的制劑單位是指每瓶注射劑、每安瓿或每袋，根據(jù)注射劑的規(guī)定，小容量注射劑一般為2-20ml，通常規(guī)格為2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml；大容量注射劑是指50ml以上的大輸液劑，通常規(guī)格為每瓶50ml、100ml、200ml、250ml、500ml或2000ml等。
本發(fā)明中，所述的注射劑可以是粉針劑，也可以是水針劑，制成粉針劑時，無需加入其它賦形劑，配好的滅菌藥液直接裝入西林瓶中凍干即可。
本發(fā)明中，還提供了一種制備本發(fā)明注射制劑的方法，包括稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、堿性氨基酸、pH緩沖體系、等滲調(diào)節(jié)劑置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±2℃的水浴下，攪拌使其溶解，攪拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，滅菌，即得；制成粉針劑時，分裝后進行凍干，即得。
進一步地，本發(fā)明注射制劑的制備方法為稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、氯化鈉置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，攪拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，滅菌，即得；制成粉針劑時，分裝后進行凍干，即得。
具體是實施例 實施例1 堿性氨基酸的加入對甘草酸苷(甘草酸單銨)溶解度的影響 處方1 處方2 處方3 甘草酸單銨 5.3g5.3g5.3g 鹽酸半胱氨酸2g 2g 2g 甘氨酸 40g 40g 40g L-精氨酸- 3.5g- L-賴氨酸- - 2.8g 溶解步驟稱取各處方組成物，至三角燒瓶中，于40±2℃的水浴中加熱攪拌溶解30分鐘，室溫放涼，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1000ml容量瓶中，蒸餾水定容至刻度，備用，以測定其中甘草酸單銨的含量。
測定方法 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.01mol/L磷酸溶液(38∶62)為流動相；檢測波長為257nm。理論塔板數(shù)按甘草酸苷峰計算應不低于2000。
測定法精密量取本品2ml(約含甘草酸苷10mg)，置于10ml的量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取80℃干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對照品適量(約相當于甘草酸苷10mg)(XS105DU型分析天平)，置10ml量瓶中，加稀乙醇適量超聲使溶解(KQ-218型超聲波清洗器)，冷卻，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，精密量取供試品和對照品溶液各20μl，分別注入色譜儀Agilent1100，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。結(jié)果見表1。
表1堿性氨基酸的加入對甘草酸苷(甘草酸單銨)溶解度的影響 從表中可以看出，堿性氨基酸的加入，可以顯著提高甘草酸苷(甘草酸單銨)在水中的溶解性。
實施例2 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷40g)53g 甘氨酸400g 鹽酸半胱氨酸 20g 亞硫酸氫鈉16g 依地酸鈣鈉1g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml 制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸置已滅菌的容器中，加入注射用水2000ml，在水浴37℃下，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉，攪拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至約7.2，加入處方量的活性炭，在80℃保溫攪拌40分鐘，用無菌抽濾裝置濾過脫碳，補充注射用水20000ml，檢測pH約為7.2，分裝，流通蒸汽滅菌，即得。
實施例3 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷40g)53g 甘氨酸 400g 鹽酸半胱氨酸 20g L-精氨酸 35g 磷酸氫二鈉-2H2O712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O624.2g 氯化鈉 170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml 制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉置于已滅菌的容器中，加入注射用水5000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，流通蒸汽滅菌，即得。
實施4 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷30g)39.7g 甘氨酸 300g 鹽酸半胱氨酸20g L-精氨酸30g 磷酸氫二鈉-2H2O712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O624.2g 氯化鈉 170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml 制備工藝同實施例3 實施例5 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷40g)53g 甘氨酸400g 鹽酸半胱氨酸 20g L-賴氨酸 35g 磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g 氯化鈉170.8 注射用水 加至20000ml 制成1000支，每支20ml 實施例6復方甘草酸苷注射用粉針的制備 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷40g)53g 甘氨酸 400g 鹽酸半胱氨酸20g L-精氨酸35g 注射用水加至5000ml 制成1000支，每支5ml 制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-精氨酸、置于已滅菌的容器中，加入注射用水2000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，再加入注射用活性炭，調(diào)pH至約7.0，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝入1000支西林瓶中，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。使用時以等滲溶液復溶即可。
實施例7 處方甘草酸單銨(相當于甘草酸苷40g)53g 甘氨酸 400g 鹽酸半胱氨酸20g L-精氨酸35g 無水亞硫酸鈉4.1g 磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g 磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g 氯化鈉 170.8 注射用水加至20000ml 制成1000支，每支20ml 制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-精氨酸、無水亞硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉置于已滅菌的容器中，加入注射用水5000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，流通蒸汽滅菌，即得。
對實施例2、3、5、7四個處方進行60℃加速試驗，檢定注射液中鹽酸半胱氨酸的量及注射的pH值、色澤及制劑中出現(xiàn)可見異物的數(shù)目。結(jié)果見表2 表2不同制劑處方60℃加速15天后的穩(wěn)定性比較
從上表結(jié)果可以看出，用堿性氨基酸(L-精氨酸或L-賴氨酸)替代亞硫酸氫鈉及依地酸鈣鈉后，堿性氨基酸制成的注射液，在60℃加速15天后，實施例3及5所制成的注射液中鹽酸半胱氨酸含量的下降量明顯要少于實施例2所制成的注射液中的鹽酸半胱氨酸的下降量，且注射液pH的穩(wěn)定性、色澤一致性均要較實施例2好，加速15天后成品制劑中可見異物的不合格支數(shù)也明顯要較實施例2的少，應用堿性氨基酸作為穩(wěn)定性賦形劑，制成的注射液穩(wěn)定性明顯要得到提高。在處方中加入少量的無水亞硫酸鈉，其穩(wěn)定性較不加無水亞硫酸相對較好，但差異無顯著性。
權(quán)利要求
1.一種復方甘草酸苷注射劑，其特征是由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、堿性氨基酸、pH為6.0-8.0的緩沖體系、等滲調(diào)節(jié)劑和注射用水制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方甘草酸苷注射劑，其特征是所述的堿性氨基酸為L-精氨酸或L-賴氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草酸苷注射劑，其特征是所述的緩沖體系為pH6.8-7.2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉的磷酸鹽緩沖體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方甘草酸酐注射劑，其特征是所述的等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一權(quán)利要求所述的復方甘草酸苷注射劑，其特征在于所述注射劑中還可以含有亞硫酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方甘草酸苷注射劑，其特征是所述的注射劑為凍干粉針或水針。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一權(quán)利要求所述的注射用復方甘草酸苷，其特征是由下列重量比的原料制成
甘草酸單銨(1.325g甘草酸單銨相當于甘草酸苷1g)25-70g
甘氨酸300-600g
鹽酸半胱氨酸 10-40g
L-精氨酸 10-40g
磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g
磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g
氯化鈉170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用復方甘草酸苷，其特征是由下列重量比的原料制成
甘草酸單銨(1.325g甘草酸單銨相當于甘草酸苷1g)53g
甘氨酸 400g
鹽酸半胱氨酸20g
L-精氨酸35g
磷酸氫二鈉-2H2O 712.2g
磷酸二氫鈉-2H2O 624.2g
氯化鈉 170.8
注射用水加至20000ml
制成1000支，每支20ml
9.制備如權(quán)利要求1-4中任意一權(quán)利要求所述復方甘草酸苷注射劑的制備方法，其特征在于稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、堿性氨基酸、pH緩沖體系、等滲調(diào)節(jié)劑置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，攪拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，滅菌，即得；制成粉針劑時，分裝后進行凍干，即得。
10.制備如權(quán)利要求1-4中任意一權(quán)利要求所述復方甘草酸苷注射劑的制備方法，其特征在于稱取處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉置于已滅菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，攪拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保溫攪拌約30分鐘，過濾，濾液用0.22um的微孔濾膜過濾，補充注射用水至處方量，分裝，滅菌，即得；制成粉針劑時，分裝后進行凍干，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的復方甘草酸苷注射制劑，由甘草酸苷(或甘草酸單銨)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、堿性氨基酸及pH緩沖體系、等滲調(diào)節(jié)劑制成，本發(fā)明處方制成的注射液質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高，避免了使用亞硫酸氫鈉等一些容易產(chǎn)生安全性隱患的物質(zhì)。
文檔編號A61K31/198GK101766641SQ20101003436
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者張春麗, 齊平, 熊國裕, 黃 俊, 韓智沖 申請人:北京凱因科技股份有限公司