注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 注射用復(fù)方甘草酸巧是一種用于治療慢性肝病\改善肝功能異常的藥物，可用于 治療濕疹，皮膚炎、等麻疹等。經(jīng)多年臨床使用療效確切，其主要作用機(jī)理為：
[0003] 1.抗炎癥作用
[0004] (1)抗過敏作用
[0005] 甘草酸巧具有抑制兔的局部過敏壞死反應(yīng)（ArthusPhenomenon)及抑制施瓦茨曼 現(xiàn)象（ShwartzmanPhenomenon)等抗過敏作用。對皮質(zhì)激素，有增強(qiáng)激素的抑制應(yīng)激反應(yīng) 作用，括抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎縮作用。對激素的滲出作用無影響。
[0006] (2)對花生四締酸代謝酶的阻礙作用
[0007] 甘草酸巧可W直接與花生四締酸代謝途徑的啟動(dòng)酶一憐脂酶A2(Phospholipase A2)結(jié)合W及與作用于花生四締酸使其產(chǎn)生炎性介質(zhì)的脂氧合酶化ipoxygenase)結(jié)合，選 擇性地阻礙運(yùn)些酶的憐酸化而抑制其活化。
[0008] 2.免疫調(diào)節(jié)作用
[0009] 甘草酸巧在體外試驗(yàn)（invitro)具有W下免疫調(diào)節(jié)作用：（1)對T細(xì)胞活性的調(diào) 節(jié)作用；(2)對T-干擾素的誘導(dǎo)作用；（3)活化NK細(xì)胞作用；(4)促進(jìn)胸腺外T淋己細(xì)胞 分化作用。
[0010] 3.對實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用
[0011] 在invitro初代培養(yǎng)的大白鼠肝細(xì)胞系，甘草酸巧有抑制由四氯化碳所致的肝細(xì) 胞損傷作用。
[0012] 4.抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用
[0013] 在小白鼠MHV(小白鼠肝炎病毒）感染實(shí)驗(yàn)中，給予甘草酸巧可延長其生存日數(shù)。 在兔的牛痘病毒（Vacciniavirus)發(fā)痘阻止實(shí)驗(yàn)中，有阻止發(fā)痘作用；在體外實(shí)驗(yàn)系，也 觀察到了抑制瘤疹病毒等的增殖作用，W及對病毒的滅活作用。甘氨酸及鹽酸半脫氨酸可 W抑制或減輕由于大量長期使用甘草酸巧可能出現(xiàn)的電解質(zhì)代謝異常所致的假性醒固酬 癥狀。
[0014] 市場上現(xiàn)有的注射用復(fù)方甘草酸巧在長期存放過程中，易氧化，導(dǎo)致制劑的含量 下降、復(fù)溶性差、顏色加深。一般生產(chǎn)廠家在注射劑中添加亞硫酸鋼或氯化鋼作為穩(wěn)定劑， 但穩(wěn)定劑的用藥安全性沒有充分的保障，同時(shí)由于需要高溫滅菌，產(chǎn)品的穩(wěn)定性不好，在滅 菌后有關(guān)物質(zhì)增加明顯，而且在膽存過程中，藥物發(fā)生水解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針，其穩(wěn)定性及復(fù)溶性良 好，使用時(shí)提高了用藥的安全性；同時(shí)本發(fā)明還提供了一種簡單便捷的制備方法。
[0016] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針，包括W下成分：甘草酸巧、甘氨酸、鹽酸半 脫氨酸、緩沖體系和氨水。
[0017] 所述緩沖體系為憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼組成的憐酸鹽緩沖體系。
[0018] 所述甘草酸巧、甘氨酸、鹽酸半脫氨酸、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼和氨水的質(zhì)量比 為 1 :9. 5-10. 5:0. 5-0. 60:0. 07-0. 09:0. 28-0. 35 :0. 175-0. 198。
[0019] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針，可W由W下原料制成：
[0020]
[0021] 甘草酸單錠鹽S20. 4g，W甘草酸巧計(jì)為20邑。
[0022] 優(yōu)選地，
[0023]
[0024] 甘草酸單錠鹽S20. 4g，W甘草酸巧計(jì)為20邑。
[00巧]所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，包括W下步驟：
[002引 （1)將60%的注射用水加入配藥罐中，降溫至45-55。加入原料甘草酸單錠鹽S， 滴加氨水后攬拌；
[0027] (2)將甘氨酸加入到步驟（1)所得溶液中，先攬拌至溶清，然后再攬拌至完全溶 解，制得溶液A;
[0028] (3)將憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼溶清后，加入鹽酸半脫氨酸后攬拌至完全溶解，制 得溶液B;
[0029] (4)將溶液B倒入溶液A中溶解，控制溶液抑為5. 5-7. 4 ;溶解后測量抑< 6. 40 時(shí)，加入氨水進(jìn)行調(diào)整。加入注射用水至全量，然后除菌、過濾并灌裝；
[0030] (5)將步驟（4)灌裝所得的藥品進(jìn)行凍干，得到所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干 粉針。
[0031] 步驟（4)中，灌裝體積為1. 50-1. 80血，灌裝所得的藥品中含有甘草酸巧20mg、甘 氨酸200mg、鹽酸半脫氨酸lOmg。
[0032] 步驟（5)中，凍干時(shí)，將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù)凍，維持1-化，-5°C下升介 質(zhì)，維持9-12h，20°C下升介質(zhì)，維持2-地。
[0033] 所述氨水的濃度為8-12wt%，優(yōu)選為lOwt%。
[0034] 因?yàn)楦什菟崆膳c氨水成鹽才可溶解，所W使用氨水可增大甘草酸巧在水中的溶解 度，而且穩(wěn)定好。但是氨水會(huì)在凍干時(shí)揮發(fā)一部分，抑會(huì)下降，所W需要憐酸鹽緩沖體系來 穩(wěn)定抑，使溶液的抑保持在5. 5-7. 4。
[0035] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下有益效果：
[0036] (1)在制備注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的過程中，利用氨水調(diào)節(jié)溶液的抑到 5. 5-7. 4,提高了主藥的穩(wěn)定性；加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)，制得的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針 含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變化較小，延長了制劑的膽存期；
[0037] (2)制得的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針復(fù)溶性良好，能夠快速恢復(fù)藥液的原有 特性，具有很好的臨床療效；
[0038] (3)配方中未添加作為穩(wěn)定劑的亞硫酸鋼和氯化鋼，提高了用藥的安全性；
[0039] (4)所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法工藝簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實(shí)施。
[00川 實(shí)施例1
[0042] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針，配方組成為：
[0045] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法如下：
[0046] (1)將60%的注射用水加入配藥罐中，降溫至55°C，加入原料甘草酸單錠鹽S，滴 加IOwt%的氨水后攬拌；
[0047] (2)將甘氨酸加入到步驟（1)所得溶液中，先攬拌至溶清，然后再攬拌至完全溶 解，制得溶液A;
[004引 做將憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼溶清后，加入鹽酸半脫氨酸后攬拌至完全溶解，制 得溶液B;
[004引（4)將溶液B倒入溶液A中，溶解后測控制抑為6. 50袖< 6. 40時(shí)，加入注射用 水至全量，然后除菌、過濾并灌裝；
[0050] (5)將步驟（4)灌裝所得的藥品進(jìn)行凍干，即將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù) 凍，維持比，-5°C下升介質(zhì)，維持化，20°C下升介質(zhì)，維持化。社蓋、包裝、全檢、入庫，得到 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針。
[00川實(shí)施例2
[0053] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例1中不同的是，步驟 (4)中，控制抑為6.55 ;步驟巧）中，將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù)凍，維持1.化，-5°C 下升介質(zhì)，維持lOh，20°C下升介質(zhì)，維持2. 5h。
[0054] 實(shí)施例3
[0057] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例1中不同的是，步驟 (4)中，控制抑為6.65 ;步驟巧）中，將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù)凍，維持I.化，-5°C下升介質(zhì)，維持1比，20°C下升介質(zhì)，維持2. 7h。
[00則實(shí)施例4
[0060] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例1中不同的是，步驟 (4)中，控制抑為6.75 ;步驟巧）中，將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù)凍，維持化，-5°C下 升介質(zhì)，維持12h，20°C下升介質(zhì)，維持4h。
[00川 對比例1
[0063] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例1中不同的是，步驟 做中，將亞硫酸鋼溶清；步驟（4)中，控制抑為7.02;步驟（5)中，將藥品裝入凍干機(jī)后 在-42°C下預(yù)凍，維持比，-5°C下升介質(zhì)，維持12h，20°C下升介質(zhì)，維持地。
[0064] 對比例2
[0065]
[0066] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例I中不同的是，步驟 做中，將亞硫酸氨鋼溶清；步驟（4)中，控制抑為6. 52 ;步驟（5)中，將藥品裝入凍干機(jī)后 在-42°C下預(yù)凍，維持比，-5°C下升介質(zhì)，維持12h，20°C下升介質(zhì)，維持地。
[0067] 對比例3
[0068]
[0069] 所述的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針的制備方法，與實(shí)施例1中不同的是，步驟 (3)中，將亞硫酸氨鋼溶清；步驟（4)中，控制抑為6.45 ;步驟（5)中，將藥品裝入凍干機(jī)后 在-42°C下預(yù)凍，維持比，-5°C下升介質(zhì)，維持12h，20°C下升介質(zhì)，維持地。
[0070] 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
[0071] 將W上實(shí)施例1-4和對比例1-3制備的注射用復(fù)方甘草酸巧凍干粉針進(jìn)行加速試 驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表1。加速試驗(yàn)采用本領(lǐng)域慣用手段：在恒溫箱中，控制溫度在45°C、濕度為 75%，加速6個(gè)月。
[0072] 表1加速試驗(yàn)結(jié)果
[0073]

[007引由表I數(shù)據(jù)可W看出，采用氨水為抑調(diào)節(jié)劑，加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)，穩(wěn)定了抑值，抑 制了主藥的氧化反應(yīng)，提高了主藥的穩(wěn)定性，使得制劑含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變化較小，延長 了制劑的膽存期。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針，其特征在于包括以下成分：甘草酸苷、甘氨酸、 鹽酸半胱氨酸、緩沖體系和氨水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針，其特征在于：緩沖體系為磷 酸二氫鈉和磷酸氫二鈉組成的磷酸鹽緩沖體系。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針，其特征在于：甘草酸苷、甘氨 酸、鹽酸半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氨水的質(zhì)量比為1 :9. 5-10. 5:0. 5-0. 60:0. 0 7-0. 09:0. 28-0. 35 ：0.175-0. 198〇4. 一種權(quán)利要求1-3任一所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針的制備方法，其特征在 于包括以下步驟： (1) 將注射用水加入配藥罐中，降溫，加入原料甘草酸單銨鹽S，滴加氨水后攪拌； (2) 將甘氨酸加入到步驟（1)所得溶液中，先攪拌至溶清，然后再攪拌，制得溶液A; (3) 將磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶清后，加入鹽酸半胱氨酸后攪拌，制得溶液B; (4) 將溶液B倒入溶液A中，加入注射用水，然后除菌、過濾并灌裝； (5) 將步驟（4)灌裝所得的藥品進(jìn)行凍干，得到所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中，降溫至45-55Γ。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針的制備方法，其特征在于：步 驟（4)中，將溶液B倒入溶液A中溶解，控制溶液pH為5. 5-7. 4 ;溶解后測量pH< 6. 40時(shí)， 加入氨水進(jìn)行調(diào)整。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針的制備方法，其特征在于：步 驟（5)中，凍干時(shí)，將藥品裝入凍干機(jī)后在-42°C下預(yù)凍，維持l_2h，-5°C下升介質(zhì)，維持 9-12h，20°C下升介質(zhì)，維持2-4h。8. 根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針的制備方法，其特征在于： 氨水的濃度為8-12wt%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針，包括以下成分：甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、緩沖體系和氨水。本發(fā)明所述的注射用復(fù)方甘草酸苷凍干粉針，穩(wěn)定性及復(fù)溶性良好，使用時(shí)提高了用藥的安全性；同時(shí)本發(fā)明還提供了一種簡單便捷的制備方法。
【IPC分類】A61K31/704, A61P1/16, A61K47/02, A61K9/19, A61P17/00
【公開號(hào)】CN105343016
【申請?zhí)枴緾N201510762265
【發(fā)明人】苗得足, 張光明, 艾全, 陳付杰, 張國明, 王元英, 黃芳生
【申請人】瑞陽制藥有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年11月10日