專利名稱：一種銀杏內(nèi)酯a、b復(fù)方注射劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏內(nèi)酯注射劑及其制備方法，所述銀杏內(nèi)酯注射劑是以銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B為主藥。屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
銀杏和銀杏葉是治療心腦血管疾病常用中藥，其主要活性成分銀杏內(nèi)酯類化合物，已證為強(qiáng)血小板活化因子(plateletacllvatfactor，PAF)受體拮抗劑。近年來，其單一有效成分新藥成為競(jìng)相開發(fā)的目標(biāo)。例如，CN1513449公開一種銀杏內(nèi)酯B針劑及其制備方法，該方法是把銀杏內(nèi)酯B溶于注射用非水溶劑，如聚乙二醇，加或不加無(wú)水乙醇成混合溶劑，加或不加表面活性劑，經(jīng)攪拌或超聲震蕩，及后處理即得產(chǎn)品；CN1843351公開了一種銀杏內(nèi)酯B粉針劑，是由主藥和助溶劑及賦形劑制成的粉針劑。
關(guān)于銀杏內(nèi)酯的提取生產(chǎn)工藝，已有很多報(bào)道。同樣地，關(guān)于銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B單體成分的生產(chǎn)工藝，以及銀杏內(nèi)酯A和B混合晶體的生產(chǎn)工藝，也有報(bào)道。例如，CN1287121公布了一種由銀杏葉或銀杏葉浸膏制備銀杏內(nèi)酯A、B的方法。CN1379029公開了一種銀杏內(nèi)酯AB提取工藝，它包括浸提、柱純化、萃取、分離、結(jié)晶幾步驟。CN1491950公開了一種銀杏內(nèi)酯A、B、C提取工藝。CN1651436公開了一種銀杏葉中銀杏內(nèi)酯B和白果內(nèi)酯的提取方法。CN101085780公開了一種銀杏內(nèi)酯的制備方法，可獲得高純度的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B混合晶體。這些已經(jīng)公布現(xiàn)有技術(shù)均引入本申請(qǐng)作為參考。
現(xiàn)有技術(shù)公開的銀杏內(nèi)酯類注射劑，主藥為銀杏內(nèi)酯B注射劑，還有銀杏總內(nèi)酯注射劑，以及少量銀杏內(nèi)酯A、B和C的藥物制劑。銀杏總內(nèi)酯以及銀杏內(nèi)酯A、B和C混合物制劑，存在成分較多、各成分含量不易控制等缺陷。銀杏內(nèi)酯B注射劑，在低溫環(huán)境下穩(wěn)定性不好，容易出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，影響制劑的安全性和療效。


發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種成分可控、在低溫下更加穩(wěn)定的以銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B為活性成分的銀杏內(nèi)酯注射劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供一種銀杏內(nèi)酯注射劑，由主藥和藥學(xué)上可接受的注射用輔料組成，其特征在于所述的主藥為銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B。
其中，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B均具有治療心腦血管疾病的作用，因此所述主藥對(duì)銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的配比沒有特別限制。作為優(yōu)選，其中所述的主藥中，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B重量比為1～10∶1～10，優(yōu)選1～2∶1～2，更優(yōu)選為1∶1。
本發(fā)明上述所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，單位制劑中主藥的含量，可以根據(jù)臨床用藥實(shí)際選用合適的含量。作為本發(fā)明實(shí)施方式之一，其中每制劑單位含主藥5～500mg，并優(yōu)選每單位制劑中含主藥5～100mg。
本發(fā)明上述所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的注射用輔料，可以選用藥學(xué)上可接受的注射制劑用輔料，例如選自注射用水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、吐溫-80和普洛沙姆中一種或兩種以上。
作為優(yōu)選，上述所述的聚乙二醇，選用聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一種或兩種以上。
其中，所述的注射用輔料用量上沒有特別限制。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員，可以根據(jù)需要選用合適用量的輔料。當(dāng)然，作為本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)，有機(jī)溶劑的比例要合適，偏高會(huì)帶來溶血、刺激性等副反應(yīng)，偏低不能溶解銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B。合適用量的輔料即能保證銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B完全溶解，又不至于產(chǎn)生輔料帶來的副作用。
本發(fā)明上述所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的主藥銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B，來源和獲得方式?jīng)]有特別限制，可以是分別純的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B混和而成，或者是由含銀杏內(nèi)酯A和B的中間體經(jīng)純化而成。其中術(shù)語(yǔ)“中間體”，可以是指含銀杏內(nèi)酯A和B的原料，例如銀杏或者銀杏葉，經(jīng)本領(lǐng)域已知提取、分離和/或純化方法得到銀杏內(nèi)酯A和B的純物質(zhì)，也可以是指含銀杏內(nèi)酯A和B的粗品，再經(jīng)本領(lǐng)域已知的純化方法得到的銀杏內(nèi)酯A和B的純物質(zhì)。
作為本發(fā)明具體實(shí)施方式
之一，上述所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，由主藥、注射用有機(jī)溶劑和注射用水組成，其中每單位制劑中含主藥5～100mg，其中銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的重量比為1～10∶1～10，所述注射用有機(jī)溶劑體積比為聚乙二醇∶乙醇∶丙二醇1～10∶1～10∶1～10，或者為體積比聚乙二醇∶乙醇∶丙三醇1～10∶1～10∶1～10。其中，所述的主藥，可以是由分別制得的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B混和而成，或者所述的主藥是由含銀杏內(nèi)酯A和B的中間體經(jīng)純化而成。
進(jìn)一步地，本發(fā)明上述所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一種或兩種以上。
本發(fā)明還提供了一種制備上述所述的注射劑的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)取主藥加入聚乙二醇中溶解； (2)向步驟(1)所得溶液中加入活性炭，30～80℃保溫靜置5～60min； (3)向步驟(2)所得溶液中加入其余注射用有機(jī)溶劑； (4)向步驟(3)溶液中加入適量注射用水，過濾。
本發(fā)明上述所述方法中，為提高注射劑的澄清度，可以在制備該注射劑的過程中加入活性碳，以吸收溶液中的色素?；钚蕴嫉挠昧恳猿浞治杖芤褐械纳貫闇?zhǔn)，作為優(yōu)選，所述活性碳的用量為400mg-600mg。
本發(fā)明通過試驗(yàn)研究，意外地發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B聯(lián)合用藥作為制劑主藥，具有意想不到的技術(shù)效果，主要表現(xiàn)在互相助溶，增強(qiáng)銀杏內(nèi)酯B溶解性和制劑低溫條件下穩(wěn)定性。本發(fā)明銀杏內(nèi)酯A和B注射劑經(jīng)試驗(yàn)證明了低溫穩(wěn)定性大大提高，從而改善制劑在寒冷地區(qū)的有效期和藥品的安全、有效性，具有重要意義。此外，二者聯(lián)合作為主藥，在治療腦梗塞癥狀方面更是具有協(xié)同作用，所得復(fù)方注射劑的治療效果優(yōu)于相同劑量下單一成分的注射劑。同時(shí)，本發(fā)明的注射劑，由于銀杏內(nèi)酯A和B之間的協(xié)同效果，制劑工藝更加簡(jiǎn)單和可控。
下面通過試驗(yàn)說明本發(fā)明所取得的有益效果。
一、本發(fā)明注射劑低溫穩(wěn)定性試驗(yàn) 試驗(yàn)1 銀杏內(nèi)酯A 60,000mg 銀杏內(nèi)酯B 20,000mg 聚乙二醇400加至1000ml 配制稱取銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B置容器中，加入溶劑聚乙二醇400，溶解，混合均勻；經(jīng)過濾、灌封、滅菌，即得。
對(duì)照試驗(yàn)1 銀杏內(nèi)酯B 20,000mg 聚乙二醇400加至1000ml 配制稱取銀杏內(nèi)酯B置容器中，加入溶劑聚乙二醇400，溶解，混合均勻；經(jīng)過濾、灌封、滅菌，即得。
試驗(yàn)2 銀杏內(nèi)酯A 30,000mg 銀杏內(nèi)酯B 30,000mg 聚乙二醇300∶乙醇＝0.9∶0.1混合溶劑加至1000ml 對(duì)照試驗(yàn)2銀杏內(nèi)酯B 銀杏內(nèi)酯B 10,000mg 聚乙二醇300∶乙醇＝0.9∶0.1混合溶劑 加至1000ml 試驗(yàn)3 銀杏內(nèi)酯A 15,000mg 銀杏內(nèi)酯B 30,000mg 吐溫-8020,000mg 聚乙二醇400∶乙醇＝0.5∶0.5混合溶劑加至1000ml 配制稱取銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B置容器中，將吐溫-80加入事先按預(yù)定比例混合好的混合溶劑中，再將三者混好的混合溶劑加入銀杏內(nèi)酯B中，溶解，加混合溶劑至全量，混勻。經(jīng)過濾、灌封、滅菌，即得。
對(duì)照試驗(yàn)3 銀杏內(nèi)酯B 15,000mg 吐溫-8020,000mg 聚乙二醇400∶乙醇＝0.5∶0.5混合溶劑加至1000ml 配制稱取銀杏內(nèi)酯B置容器中，將吐溫-80加入事先按預(yù)定比例混合好的混合溶劑中，再將三者混好的混合溶劑加入銀杏內(nèi)酯B中，溶解，加混合溶劑至全量，混勻。經(jīng)過濾、灌封、滅菌，即得。
試驗(yàn)4 銀杏內(nèi)酯A30g 銀杏內(nèi)酯B30g 乙醇 100g 丙二醇 900g 配制稱取試驗(yàn)量的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B置容器中，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約5g，溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液PH值4.6，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
對(duì)照試驗(yàn)4 銀杏內(nèi)酯B10g 乙醇 100g 丙二醇 900g 配制稱取試驗(yàn)量的銀杏內(nèi)酯B置容器中，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約5g，溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)溶液PH值4.6，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
試驗(yàn)5 銀杏內(nèi)酯A 3000mg 銀杏內(nèi)酯B 3000mg 聚乙二醇400 400ml 乙醇40ml 丙三醇 200ml 加注射用水至1000ml 配制稱取試驗(yàn)量的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B置容器中，加聚乙二醇400400ml，丙二醇200ml，溶解，加入乙醇40ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
對(duì)照試驗(yàn)5 銀杏內(nèi)酯B 2000mg 聚乙二醇400 400ml 乙醇40ml 丙二醇 200ml 加注射用水至1000ml 配制稱取試驗(yàn)量的銀杏內(nèi)酯B置容器中，加聚乙二醇400 400ml，丙二醇200ml，溶解，加入乙醇40ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
按上述各試驗(yàn)方法配置銀杏內(nèi)酯AB復(fù)方注射液、銀杏內(nèi)酯B溶液，考察兩者在-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、25℃這幾個(gè)不同溫度下，0天、15天、30天和90天的穩(wěn)定性，結(jié)果如下表1-4所示。
表1不同溫度下貯藏0天 表2 不同溫度下貯藏15天 表3 不同溫度下貯藏30天 表4 不同溫度下貯藏90天 由上述試驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在相同溶劑條件下，銀杏內(nèi)酯AB注射劑中主藥含量高于銀杏內(nèi)酯B注射劑中主藥含量，特別是銀杏內(nèi)酯AB注射劑中銀杏內(nèi)酯B量高于銀杏內(nèi)酯B注射劑中銀杏內(nèi)酯B含量，尤其是銀杏內(nèi)酯A+B的低溫穩(wěn)定性顯著大于銀杏內(nèi)酯B。因此，與現(xiàn)有的銀杏內(nèi)酯注射劑制劑相比，本發(fā)明效果非常顯著和令人興奮。
二、銀杏內(nèi)酯AB復(fù)方注射劑抗大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷致局灶性缺血再灌注損傷作用 1.試驗(yàn)?zāi)康淖C實(shí)銀杏內(nèi)酯AB復(fù)方注射劑的抗大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷作用。
2.實(shí)驗(yàn)材料 (1)受試藥品與給藥 銀杏內(nèi)酯AB注射劑，按上述試驗(yàn)5方法自制(銀杏內(nèi)酯A∶銀杏內(nèi)酯B＝1∶1、銀杏內(nèi)酯A∶銀杏內(nèi)酯B＝1∶2)；同時(shí)按照試驗(yàn)5方法自制銀杏內(nèi)酯A注射劑和銀杏內(nèi)酯B注射劑。
給藥體積1ml/kg(用生理鹽水配制)。阻塞前20min給藥，速度0.2ml/min。
(2)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器 丙二醛(MDA)測(cè)定試劑盒，超氧化物(SOD)測(cè)定試劑盒，蛋白定量試劑盒(均為南京建成生物工程研究所提供)，2，3，5-三苯基氯化四氮唑(TTC，上?；瘜W(xué)試劑公司，用1％磷酸鹽PBS溶液配制成2％工作液)，752型紫外分光光度計(jì)(上海醫(yī)用分析儀器廠)。
(3)試驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性SD大鼠，體重250-300g，10周齡，SPF級(jí)，南京軍區(qū)總院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所提供。在室溫18-22℃、12h明/暗交替條件下飼養(yǎng)3d，自由取食，飲清潔水。所有對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)程序已經(jīng)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
3.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果 分組選擇健康雄性SD大鼠152只，體重(250-300)g，隨機(jī)分成8組，每組19只，分別為假手術(shù)組，模型組，銀杏內(nèi)酯A陽(yáng)性對(duì)照藥組(48mg/kg)，銀杏內(nèi)酯B陽(yáng)性對(duì)照藥組(24mg/kg)，銀杏內(nèi)酯A、B復(fù)方注射劑(1∶1)大、中、小(48、24、12mg/kg)治療組、銀杏內(nèi)酯A、B復(fù)方注射液(1∶2)24 mg/kg治療組。各組于造模手術(shù)10min后，舌下給藥。各組各選出8只大鼠進(jìn)行行為學(xué)評(píng)分、TTC染色；各組另取8只大鼠用于腦含水量測(cè)定。
大鼠永久性大腦中動(dòng)脈阻塞(pMCAO)模型的建立 4％水合氯醛(350mg/kg，ip)麻醉后將大鼠背位固定，頸正中切口，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈并穿2根縫線備用，再分離頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈，并結(jié)扎頸外動(dòng)脈。在已分離的頸總動(dòng)脈近心端用縫線結(jié)扎，遠(yuǎn)心端用動(dòng)脈夾阻斷血流，在此之間，剪一小口，將一端加熱成圓珠狀(直徑＜0.3mm)的尼龍線插入小口，去掉動(dòng)脈夾，將尼龍線緩緩?fù)迫胫链竽X前動(dòng)脈起始端(約20mm)，通過阻斷大腦中動(dòng)脈的血供造成大腦中動(dòng)脈缺血，縫合皮膚。假手術(shù)組只分離動(dòng)脈但不插線。在整個(gè)麻醉期間，采用自動(dòng)控溫加熱墊將大鼠肛溫控制在(37±0.5)℃。
行為學(xué)癥狀評(píng)分術(shù)后24h進(jìn)行行為學(xué)評(píng)分，方法如下將動(dòng)物置于地板上，若不停地向一側(cè)轉(zhuǎn)圈，計(jì)為1分。提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對(duì)稱伸向地面，記為0分，如手術(shù)對(duì)側(cè)前肢出現(xiàn)腕屈曲、肘屈曲、肩內(nèi)旋，分別計(jì)為1、2、3分。將動(dòng)物置于平地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力，如雙側(cè)阻力對(duì)等且有力，計(jì)為0分；如向手術(shù)的對(duì)側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降，根據(jù)下降程度不同分為輕度、中度、重度，分別計(jì)為1、2、3分。將動(dòng)物雙前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察雙前肢的肌張力，如雙前肢肌張力對(duì)等且有力，計(jì)為0分；根據(jù)手術(shù)對(duì)側(cè)肌張力下降程度不同計(jì)為1、2、3分。滿分為10分，分值越高，則動(dòng)物行為障礙越嚴(yán)重。
腦梗死體積測(cè)定術(shù)后24h將大鼠斷頭取腦，去掉嗅球、小腦和低位腦干，冠狀切4刀分為5片，第1刀在腦前極與視交叉連線中點(diǎn)處，第2刀在視交叉部位，第3刀在漏斗柄處，第4刀在漏斗柄與葉尾極之間。腦片用TTC染色，染色液組成為4％TTC1.5mL、1mol/LKH2PO40.1mL、生理鹽水3.4mL，37℃避光染色30min。正常組織呈紅色，梗死組織為白色。4％甲醛固定2d后，用濾紙吸干液體再取出腦梗死組織，以梗死腦組織質(zhì)量占大腦總質(zhì)量的百分比作為腦梗死體積的指標(biāo)，并算出保護(hù)率。
保護(hù)率＝(模型組梗死體積-給藥組梗死體積)/模型組梗死體積×100％ 腦含水量測(cè)定術(shù)后24h將大鼠斷頭取腦，去掉嗅球、小腦和低位腦干，稱取大腦濕質(zhì)量，107℃烘烤72h后稱干質(zhì)量。
腦含水量＝(濕質(zhì)量-干質(zhì)量)/濕質(zhì)量×100％ 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。
本發(fā)明銀杏內(nèi)酯AB注射劑的抗大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷作用結(jié)果如表5-7所示。
表5本發(fā)明注射劑對(duì)pMCAO大鼠行為癥狀的影響(術(shù)后24h)
注與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
表6本發(fā)明注射劑對(duì)pMCAO大鼠腦梗死體積的影響

注與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
表7本發(fā)明注射劑對(duì)pMCAO大鼠腦含水量的影響
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。
由試驗(yàn)結(jié)果可以看出本發(fā)明銀杏內(nèi)酯AB注射劑同等給藥劑量下與銀杏內(nèi)酯A注射劑相比，療效更強(qiáng)，與銀杏內(nèi)酯B療效相近，而低溫穩(wěn)定性大于單B注射液。
具體實(shí)施方法 以下實(shí)施例僅為進(jìn)一步描述本方明，本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)范圍不受其所限制。
實(shí)施例1 銀杏內(nèi)酯A 3000mg 銀杏內(nèi)酯B 3000mg 聚乙二醇2001000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B加入1000ml聚乙二醇200，溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例2 銀杏內(nèi)酯A2000mg 銀杏內(nèi)酯B1000mg 聚乙二醇600 800ml 乙醇 80ml 加注射用水至1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入800ml聚乙二醇600溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，加入乙醇80ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例3 銀杏內(nèi)酯A1000mg 銀杏內(nèi)酯B2000mg 聚乙二醇400 800ml 普洛沙姆 50mg 丙二醇 80ml 加注射用水至1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入800ml聚乙二醇400，加入普洛沙姆50mg溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，加入丙二醇80ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例4 銀杏內(nèi)酯A3000mg 銀杏內(nèi)酯B3000mg 聚乙二醇300 400ml 乙醇 400ml 丙三醇 100ml 加注射用水至1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入400ml聚乙二醇300溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，加入乙醇400ml、丙三醇100ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例5 銀杏內(nèi)酯A20000mg 銀杏內(nèi)酯B2000mg 聚乙二醇400 600ml 乙醇 200ml 丙三醇 100ml 加注射用水至1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入600ml聚乙二醇400加熱溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，加入乙醇200ml、丙三醇100ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例6 銀杏內(nèi)酯A2000mg 銀杏內(nèi)酯B20000mg 聚乙二醇400 600ml 乙醇 200ml 丙三醇 100ml 加注射用水至1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入600ml聚乙二醇400溶解，加入500mg活性炭，80℃保溫15min，加入乙醇200ml、丙三醇100ml，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得。
實(shí)施例7 銀杏內(nèi)酯A100,000mg 銀杏內(nèi)酯B100,000mg 聚乙二醇400 8000ml 丙二醇 800ml 加注射用水至10000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B在40℃條件下加入8000ml聚乙二醇400溶解，加入5g活性炭，80℃保溫15min，加入丙二醇800ml，加注射用水至10000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌裝、滅菌、燈檢、包裝，即得銀杏內(nèi)酯A、B復(fù)方大輸液。
實(shí)施例8 銀杏內(nèi)酯A3,000mg 銀杏內(nèi)酯B3,000mg 吐溫-80 20ml 加注射用水至 1000ml 配制取試驗(yàn)量銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B加入20ml吐溫-80，加注射用水至800ml溶解，加入5g活性炭，80℃保溫1 5min，加注射用水至1000ml，經(jīng)中間體檢測(cè)、過濾、灌裝、滅菌、燈檢、包裝，即得。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種銀杏內(nèi)酯注射劑，由主藥和藥學(xué)上可接受的注射用輔料組成，其特征在于所述的主藥為銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中每制劑單位含主藥5～500mg，優(yōu)選5～100mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的主藥中，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B重量比為1～10∶1～10，優(yōu)選1～2∶1～2，更優(yōu)選為1∶1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的注射用輔料選自注射用水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、吐溫-80和普洛沙姆中一種或兩種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一種或兩種以上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的主藥是由分別制得的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B混和而成，或者所述的主藥是由含銀杏內(nèi)酯A和B的中間體經(jīng)純化而成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，由主藥、注射用有機(jī)溶劑和注射用水組成，其中每單位制劑中含主藥5～100mg，其中銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的重量比為1～10∶1～10，所述注射用有機(jī)溶劑為聚乙二醇∶乙醇∶丙二醇1～10∶1～10∶1～10，或者為聚乙二醇∶乙醇∶丙三醇1～10∶1～10∶1～10。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的主藥是由分別制得的銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B混和而成，或者所述的主藥是由含銀杏內(nèi)酯A和B的中間體經(jīng)純化而成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7-8所述的銀杏內(nèi)酯注射劑，其中所述的聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一種或兩種以上。
10. 一種制備如權(quán)利要求7-9所述的注射劑的方法，其特征在于包括以下步驟
(1)取主藥加入聚乙二醇中溶解；
(2)向步驟(1)所得溶液中加入活性炭，30～80℃保溫靜置5～60min；
(3)向步驟(2)所得溶液中加入其余注射用有機(jī)溶劑；
(4)向步驟(3)溶液中加入適量注射用水，過濾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀杏內(nèi)酯注射劑及其制備方法，所述銀杏內(nèi)酯注射劑由主藥和注射用輔料組成，其中所述的主藥是由銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B組成。本發(fā)明通過試驗(yàn)研究意外地發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B聯(lián)合用藥作為制劑主藥，不僅具有協(xié)同增效作用，更為顯著的是二者互相助溶，增強(qiáng)銀杏內(nèi)酯B溶解性和制劑低溫條件下穩(wěn)定性。本發(fā)明銀杏內(nèi)酯注射劑經(jīng)試驗(yàn)證明了低溫穩(wěn)定性大大提高，從而改善制劑在寒冷地區(qū)的有效期和藥品的安全、有效性，具有重要意義。
文檔編號(hào)A61K31/21GK101249085SQ20081008429
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者張雷紅 申請(qǐng)人:廣州艾格生物科技有限公司