一種藥物-添加劑模式復(fù)合微粉制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物-添加劑模式復(fù)合微粉制備方法，用于構(gòu)祿酸噴托維林等可 吸入藥物及藥物干粉吸入劑等。
【背景技術(shù)】
[0002] 將藥物制備成呼吸道給藥的干粉吸入劑，與傳統(tǒng)口服制劑相比，具有給藥方便 直接、吸收表面積大、藥物交換距離短、膜通透性高、局部酶活性較低、避免肝臟首過效應(yīng) 等獨特的優(yōu)越性，而有效實現(xiàn)呼吸道給藥的關(guān)鍵技術(shù)之一即是制備空氣動力學(xué)粒徑小于 IOym(小于2.5ym最佳）并具有良好分散度與流動性的藥物微粉。根據(jù)藥物干粉吸入劑 的處方組成，可分為無載體模式、藥物-載體模式、藥物-添加劑模式和藥物-載體-添加 劑模式等四種類型。
[0003] 藥物微粉的空氣動力學(xué)粒徑值a)被認(rèn)為是影響藥物吸入與沉積性能的最主要因 素，藥物微粉的空氣動力學(xué)粒徑與幾何學(xué)粒徑值e)的換算關(guān)系如下：
[0004] Da=De狂Pp/P0) 1/2
[0005] 其中，PP為有效顆粒密度，定義為顆粒質(zhì)量除W包括顆粒開孔及閉孔在內(nèi)的顆粒 體積所求得的密度；P。為參照密度，Ig/cm3;X為動態(tài)形態(tài)因子，微粉顆粒為球形時，X= 1。
[0006] 微粉流動性好有利于藥物裝填并保證分劑量含量均勻，分散度高則有利于霧化形 成可吸入的藥物粒子并提高吸入劑量的準(zhǔn)確性。影響微粉流動性和分散度的原因主要包 括范德華力、靜電力、毛細(xì)管力、不規(guī)則粒子間剪切力和粒子間作相對運(yùn)動時產(chǎn)生的摩擦力 等。
[0007] 在藥物微粉中加入另一種更細(xì)的微粉作為添加劑，能夠有效增大藥物顆粒之間的 距離，減弱范德華力和靜電力等作用，從而顯著提高干粉吸入劑的流動性和分散度。其中， 添加劑的密度和幾何學(xué)粒徑大小應(yīng)分別小于吸入藥物的1/2和1/7。
[0008] 氣相白炭黑是一種常見的無機(jī)材料，生產(chǎn)規(guī)模大，可直接市場購買，價格低廉；顆 粒粒徑小、孔隙率高、比表面積大、表面吸附力強(qiáng)、分散度與流動性好；化學(xué)純度高，品質(zhì)可 達(dá)食品藥品級，無毒無味無嗅；易于改性處理，從而具有不同的粒徑和表面狀態(tài)。上述性質(zhì) 表明，氣相白炭黑，特別是改性氣相白炭黑是良好的藥物干粉吸入劑添加劑候選材料，然而 目前尚無將其應(yīng)用于藥物干粉吸入劑添加劑的研究報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種藥物-添加劑模式復(fù)合微粉結(jié)構(gòu)和制備方法。該藥物-添加劑 模式復(fù)合微粉結(jié)構(gòu)為：藥物顆粒居于復(fù)合微粉顆粒中屯、，改性氣相白炭黑作為添加劑吸附 在藥物顆粒表面，改性劑為六甲基二娃氮燒、六甲基環(huán)=娃氮燒、八甲基環(huán)四娃氮燒、辛基 =乙氧基硅烷中的一種W上；藥物顆粒幾何學(xué)粒徑1-lOym，改性氣相白炭黑幾何學(xué)粒徑 10-65nm，復(fù)合微粉顆?？諝鈩恿W(xué)粒徑小于10ym。W構(gòu)祿酸噴托維林為代表藥物，制備該 結(jié)構(gòu)藥物-添加劑模式復(fù)合微粉，制備方法工藝簡單、成本低、周期短。與無載體模式純構(gòu) 祿酸噴托維林微粉相比，復(fù)合微粉具有更為優(yōu)良的空氣動力學(xué)性能、肺部沉積性能、流動性 和分散度。
[0010] 藥物-添加劑模式復(fù)合微粉的藥物構(gòu)祿酸噴托維林顆粒居于復(fù)合微粉顆粒中屯、， 改性氣相白炭黑作為添加劑吸附在藥物顆粒表面，改性劑為六甲基二娃氮燒、六甲基環(huán)= 娃氮燒、八甲基環(huán)四娃氮燒、辛基=乙氧基硅烷中的一種W上；藥物顆粒幾何學(xué)粒徑1~ 10Jim，改性氣相白炭黑幾何學(xué)粒徑10~65nm，復(fù)合微粉顆?？諝鈩恿W(xué)粒徑小于10Jim;
[0011] 藥物-添加劑模式復(fù)合微粉制備方法步驟如下：
[0012] (1)制備幾何學(xué)粒徑10~50皿的改性氣相白炭黑，改性劑為六甲基二娃氮燒、 六甲基環(huán)=娃氮燒、八甲基環(huán)四娃氮燒中的一種；改性劑與氣相白炭黑質(zhì)量百分比為5~ 20% : 80~95% ;制備改性氣相白炭黑工藝為：將氣相白炭黑加入反應(yīng)器，室溫下連續(xù)攬 拌，滴加改性劑，反應(yīng)副產(chǎn)物氨氣通過回流冷凝管排出，改性劑滴加結(jié)束后繼續(xù)攬拌0. 5~ 2小時，改性結(jié)束后通入氮氣，徹底脫除殘留的氨，用乙醇離屯、洗涂2~3次，烘干至恒重，審U 得改性氣相白炭黑； 陽013] (2)將構(gòu)祿酸噴托維林、改性氣相白炭黑、表面活性劑加入到分散介質(zhì)中，改性 氣相白炭黑與構(gòu)祿酸噴托維林質(zhì)量百分比為10~70% : 30~90%，構(gòu)祿酸噴托維林懸 濁液濃度為1. 1~5倍飽和溶液濃度，表面活性劑用量為改性氣相白炭黑用量的0. 5~ 2% ;通過剪切乳化混合均勻，剪切乳化條件為剪切乳化時間5~30min，剪切速率6000~ 18000巧m;得到構(gòu)祿酸噴托維林與改性氣相白炭黑混合懸濁液；
[0014] 分散介質(zhì)為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酬、乙臘、乙酸、石油酸、乙酸乙醋、二氯甲燒中 的一種W上；
[0015] 表面活性劑為泊洛沙姆、聚乙締醇、聚乙二醇、聚丙締酸鋼、十二烷基硫酸鋼、十二 烷基苯橫酸鋼中的一種W上；
[0016] (3)將構(gòu)祿酸噴托維林與改性氣相白炭黑混合懸濁液噴霧110~250°C干燥，得到 復(fù)合微粉。
[0017] 氣相白炭黑改性過程中，改性劑中的Si-N-H或Si-O-R結(jié)構(gòu)，能夠消除氣相白炭黑 表面的活性位點，并將氣相白炭黑顆粒整形為幾何學(xué)粒徑l〇-65nm的球體。
[0018] 構(gòu)祿酸噴托維林懸濁液濃度1. 1-5倍飽和溶液濃度；幾何學(xué)粒徑1-10ym懸濁粒 子制備方法為剪切乳化法、球磨法或高壓均質(zhì)法。
[0019] 采用剪切乳化將使改性氣相白炭黑與構(gòu)祿酸噴托維林均勻混合，剪切乳化時間 5-30min，剪切速率6000-18000巧m，其中時間15min，速率15000巧m為優(yōu)化條件。 W20]噴霧干燥的霧化干燥溫度，比所干燥分散介質(zhì)中沸點最高溶劑的沸點高 30-15(TC，干燥氣體流量和混合懸濁液分散介質(zhì)蒸發(fā)量根據(jù)噴霧干燥設(shè)備規(guī)格調(diào)整。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：采用該制備方法得到的藥物-添加劑模式構(gòu)祿酸噴托維林 復(fù)合微粉，其性能達(dá)到：質(zhì)量中值粒徑0.95ym，PM2. 5比例94. 6%，氣溶膠有效利用率 71.3% ;排空率67. 2%，有效部位沉積量9.6% ;休止角26。，分散度52. 05%。
【附圖說明】
[0022] 圖1氣相白炭黑掃描電鏡微觀形貌
[0023] 圖2改性氣相白炭黑掃描電鏡微觀形貌
[0024] 圖3構(gòu)祿酸噴托維林原料掃描電鏡微觀形貌
[0025] 圖4無載體模式純構(gòu)祿酸噴托維林噴霧干燥微粉掃描電鏡微觀形貌
[00%] 圖5構(gòu)祿酸噴托維林與改性氣相白炭黑混合懸濁液噴霧干燥微粉掃描電鏡微觀 形貌
【具體實施方式】 陽〇27] 實施例1
[0028] 圖1為氣相白炭黑掃描電鏡微觀形貌。氣相白炭黑顆粒幾何學(xué)粒徑5-20nm，形貌 不規(guī)則，顆粒之間有明顯的團(tuán)聚。
[0029] 實施例2
[0030] 圖2為六甲基環(huán)=娃氮燒改性氣相白炭黑掃描電鏡微觀形貌。六甲基環(huán)=娃氮燒 改性氣相白炭黑顆粒幾何學(xué)粒徑10-20nm，形貌為規(guī)則的球形，無明顯團(tuán)聚現(xiàn)象。
[0031] 改性劑六甲基環(huán)