專利名稱：胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)及其三維打印成形制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種可在胃液中持續(xù)漂浮并以相對恒定速率釋放其中活性成分的緩控釋給藥系統(tǒng)，及該系統(tǒng)三維打印成形制備方法。
背景技術(shù)：
胃漂浮給藥系統(tǒng)是指不受胃排空影響、能長時間漂浮于胃液上，以使盡可能多的藥物以溶液狀態(tài)達(dá)到吸收部位而被吸收，從而提高藥物生物利用度、延長藥物作用時間的一類制劑。根據(jù)漂浮機(jī)理，理想的漂浮制劑既有良好的漂浮性能又能改善藥物的釋放特征。然而藥物釋放及漂浮性能的優(yōu)化常常彼此影響，難以協(xié)調(diào)一致，因此也常常將胃漂浮給藥系統(tǒng)制成雙層或多層藥片。有的層起漂浮控制作用，有的層為含藥層，控制藥物釋放。由于涉及多種不同材料和不同的工序，使得制備過程復(fù)雜，需要設(shè)備很多，從實驗室研究擴(kuò)大到工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)?；^程困難。
由麻省理工學(xué)院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三維打印(ThreeDimensional Print，3DP)成形技術(shù)依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。該技術(shù)以粉末為材料、加工過程非常靈活、成形速度快、運(yùn)行費用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術(shù)之。該技術(shù)的關(guān)鍵設(shè)備——三維打印機(jī)一般由計算機(jī)終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末喂料、鋪層及回收)、噴頭與粘接劑供給裝置、精密平臺及移動裝置組成。
3DP成形技術(shù)具有傳統(tǒng)制造業(yè)上從未有過的高度加工靈活性，無須傳統(tǒng)粉末加工成型中的各種工具，不受任何幾何形狀的限制。由于噴涂的位置、噴涂次數(shù)、噴涂速度都可以隨意控制；不同的材料可以通過不同噴頭噴涂；噴涂物質(zhì)可以是溶液、懸浮液、乳液及熔融物質(zhì)等，因此3DP成形技術(shù)可以很容易地控制局部材料組成、微觀結(jié)構(gòu)及表面特性。同時由于將眾多傳統(tǒng)加工過程統(tǒng)一為在一臺機(jī)器上進(jìn)行不斷重復(fù)粘結(jié)這樣一個過程，易于設(shè)計研究，向工業(yè)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程中不存在規(guī)?；膯栴}，能節(jié)約大量時間和資金，真正的體現(xiàn)快速成形技術(shù)的優(yōu)勢。與其他快速成形技術(shù)相比，3DP成形技術(shù)有其獨特優(yōu)勢與激光選擇性燒結(jié)相比，設(shè)備制造成本和工藝運(yùn)行成本都要低很多；與熔融沉積相比，可以在常溫下操作，運(yùn)行更方便可靠；采用噴射粘結(jié)的方式避免了采用激光或加熱熔融的方式，不會影響活性成分的活性。正因如此，三維打印成形技術(shù)從出現(xiàn)那一刻起，便在藥劑學(xué)領(lǐng)域開始了各種各樣的應(yīng)用研究。
如Wu等[J.control.Release，1996，40(1)77-87]首先采用3DP成形技術(shù)進(jìn)行了植入給藥系統(tǒng)制備研究；Katsta [J.control.Release，2000(66)1-9]和Rowe [J control.Release，2000(66)11-17]等用分別采用3DP成形技術(shù)進(jìn)行了口服緩控釋給藥系統(tǒng)制備研究；US2003/0198677A1公開了一種利用3DP成形技術(shù)制備的零級緩控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)軸向用羥丙基甲基纖維素阻釋，徑向具有中心高圓周低的藥物濃度梯度分布；US 2004/0005360A1公開了一種利用3DP成形技術(shù)制備的、通過擴(kuò)散控制藥物緩慢釋放的核殼結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng)；WO2000/29202則公開了一種通過3DP成形技術(shù)制備的口含速溶崩釋片。這些開發(fā)研究只是一個剛剛開始的起點，由于3DP成形技術(shù)與制藥工程、材料學(xué)的結(jié)合體現(xiàn)了先進(jìn)制造技術(shù)的發(fā)展方向，也由于3DP成形技術(shù)突破傳統(tǒng)制劑技術(shù)在劑型結(jié)構(gòu)微觀控制和規(guī)?；糯笊a(chǎn)等方面的局限性，能為藥劑學(xué)在緩、控釋給藥系統(tǒng)方面的發(fā)展提供重要的技術(shù)手段，必然使得該技術(shù)將在藥劑學(xué)中獲得廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域和前景。
具體緩控釋給藥系統(tǒng)的制備上，通過高分子材料的選擇、打印液的改變、工藝操作參數(shù)的調(diào)整，3DP成形技術(shù)可以控制給藥系統(tǒng)(包括植入片、口服片、速溶口含片等)的幾何外形、宏觀單元組合、微觀結(jié)構(gòu)設(shè)置、系統(tǒng)的表面組成和特征、基質(zhì)材料成分和組成的局部控制、基質(zhì)骨架材料的孔洞和通道、密度和強(qiáng)度、藥物含量的精準(zhǔn)控制、藥物在系統(tǒng)中的濃度梯度或離散分布、多藥在同一藥劑中的準(zhǔn)確定位等因素，從而使給藥系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確地控制藥物釋放的速率、起釋時間、釋藥周期、釋藥藥量及在人體內(nèi)釋藥的位置，提高藥物的療效、減少毒副作用、增加病人順從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種可在胃液中持續(xù)漂浮并以相對恒定速率釋放其中活性成分的緩控釋給藥系統(tǒng)及其三維打印成形制備方法。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，包括載有藥物的殼體和載有藥物的核體，核體設(shè)于殼體內(nèi)，核體內(nèi)載有空氣，且該胃漂浮緩釋藥片的比重小于1克/厘米3。
上述核體為松散的固體粉末。
上述殼體由藥物、疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素粘結(jié)而成，所說的藥物為在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，所說的核體由藥物、疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素粉末混合而成。
所說的藥物為美托洛爾、諾氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、維生素B、對乙酰基氨基酚、阿莫西林、鹽酸二甲雙胍、5-氟尿嘧啶、鹽酸昂丹司瓊、馬來酸羅格列酮、替哨唑、甲硝唑、鹽酸曲馬多、氨茶堿、桂利嗪或法莫替丁。
上述疏水性輕質(zhì)材料為十八醇、十六醇、氫化蓖麻油、硬脂酸和/或單硬脂酸甘油酯。
上述殼體和核體呈圓柱體。
本發(fā)明還提供了上述胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)的制備方法，采用三維打印成形技術(shù)，通過“逐層打印，層層疊加”進(jìn)行制備，殼體通過逐層鋪設(shè)含有藥物和賦形劑的粉末并進(jìn)行選擇性噴涂粘結(jié)劑粘結(jié)成形制備。
所說的選擇性噴涂粘結(jié)劑粘結(jié)成形是指給藥系統(tǒng)的頂部和底部各層粉末選擇全部噴涂粘結(jié)成形；中間部分則對各層粉末的圓周環(huán)形區(qū)域噴涂粘結(jié)成形，未噴涂的以粉末狀態(tài)存在的圓心區(qū)域構(gòu)成核體。
上述含有藥物和賦形劑的粉末按重量份數(shù)含有如下成分藥物100份；羥丙基甲基纖維素6～20份；聚乙烯吡咯烷酮5～20份；疏水性輕質(zhì)材料8～20份；微粉硅膠0～2份；所述疏水性輕質(zhì)材料為十八醇、十六醇、氫化蓖麻油、硬脂酸和/或單硬脂酸甘油酯。
所說的粘結(jié)劑為含0～6wt％乙基纖維素和/或0～10wt％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇體積含量為60～95％。
所說的粘結(jié)劑為含2wt％乙基纖維素和/或5wt％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇體積含量為90％。
本發(fā)明胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)是一種核殼結(jié)構(gòu)，其殼體與核體中都載有藥物活性成分，共同控制藥物釋放；核體部分載有空氣，加上疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素的使用，可使藥片整體比重小于1而漂浮于胃液，不進(jìn)入腸道，有效地控制藥片的漂浮。本發(fā)明的殼體與核體中雖然都載有藥物活性成分但其存在形式不同，殼體中藥物以粘結(jié)緊密的形式存在；單位面積的釋藥速率較小，其核部分的藥物以粉末狀態(tài)存在，在藥物釋放的后期能夠明顯地加速藥物釋放，彌補(bǔ)釋藥面積的減少和釋藥途徑的延長，起到緩釋作用。
本發(fā)明將3DP成形技術(shù)用于給藥系統(tǒng)的制備，在一個簡單、可不斷重復(fù)的粘結(jié)工序中，通過噴涂層與噴涂區(qū)域的選擇，將漂浮性能控制和藥物釋放動力學(xué)控制結(jié)合在一起，獲得一種在胃液中持浮力強(qiáng)、藥物緩釋效果好的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)是一種核殼結(jié)構(gòu)，其殼體與核體中都載有藥物活性成分，共同控制藥物釋放；核體部分載有空氣，加上疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素的使用，可使藥片整體比重小于1而漂浮于胃液，不進(jìn)入腸道，有效地控制藥片的漂浮。本發(fā)明的殼體與核體中雖然都載有藥物活性成分但其存在形式不同，殼體中藥物以粘結(jié)緊密的形式存在；單位面積的釋藥速率較小，其核部分的藥物以粉末狀態(tài)存在，在藥物釋放的后期能夠明顯地加速藥物釋放，彌補(bǔ)釋藥面積的減少和釋藥途徑的延長，起到緩釋作用。
本發(fā)明通過通過粘結(jié)劑中乙基纖維素等阻釋材料量的調(diào)節(jié)或噴涂次數(shù)的改變，可以調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)的藥物釋放的總時間；通過混合粉末中藥物比例的調(diào)節(jié)及粉末鋪層數(shù)的變化，可以很方便地調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)中藥物的總含量。
本發(fā)明提供三維打印成形技術(shù)制備胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)的成形工藝參數(shù)確定與優(yōu)化方案。通過“滴試驗”(將粘結(jié)劑在三維打印系統(tǒng)之外滴到對應(yīng)的粉末上)、條帶試驗(用三維打印系統(tǒng)在對應(yīng)粉末床上噴涂線及條帶)等，肉眼觀察并比較粘結(jié)效果、粘結(jié)干燥速度、粘結(jié)后變形與收縮，粘結(jié)條帶中缺陷數(shù)、條帶強(qiáng)度等情況，確定、優(yōu)化層間間隔時間，粉末鋪層厚度，噴涂速率(噴涂液滴量×噴涂頻率)，噴涂次數(shù)等成形制備工藝參數(shù)。


圖1為三維打印成形技術(shù)制備胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)工藝過程簡圖；圖2為本發(fā)明胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為圖2的A-A剖面圖；圖4為本發(fā)明含乙基纖維素粘結(jié)劑噴涂制備的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)的漂浮力與重量隨時間變化圖；圖5為本發(fā)明不含乙基纖維素粘結(jié)劑噴涂制備的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)的漂浮力與重量隨時間變化圖；圖6由不同粘結(jié)劑噴涂制備的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)在人工胃液中藥物累積釋放圖；圖7通過噴涂次數(shù)與鋪層厚度的改變所制備的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)藥物累積釋放圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的三維打印成形制備工藝過程如圖1所示利用計算機(jī)輔助(CAD)設(shè)計控釋材料梯度給藥系統(tǒng)，提供含材料信息的給藥系統(tǒng)模型，通過給藥系統(tǒng)模型與成形機(jī)數(shù)據(jù)交流接口程序。由計算機(jī)終端輸出指令直接控制運(yùn)行制備。系統(tǒng)的粉末喂料裝置先將固體粉末1輸送到平臺2上，由鋪棒3進(jìn)行滾壓鋪層，隨后由三維打印系統(tǒng)驅(qū)動噴頭4在X-Y平面上運(yùn)行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂粘結(jié)劑5，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片。然后在Z軸上由活塞桿6帶動粉末床整體下降確定高度(即粉末鋪層厚度)，進(jìn)行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印，如此重復(fù)，直到所加工三維物品噴涂成形完成，進(jìn)行適當(dāng)后處理(如干燥、除粉、適當(dāng)壓縮等)即得三維實體成品7。
所制備胃漂浮給藥系統(tǒng)如圖2、3所示，每個給藥系統(tǒng)由殼體8、核體9組成。通過對頂部與底部的粉末鋪層進(jìn)行全部噴涂成形，中間粉末鋪層對園周區(qū)域噴涂成形即可制備出殼體8，中間粉末鋪層中圓心區(qū)域未噴涂粘結(jié)劑的粉末構(gòu)成核體9；通過噴涂粘結(jié)劑的變化、噴涂次數(shù)的不同、粉末鋪層厚度的調(diào)節(jié)，可以制備釋藥周期不同的給藥系統(tǒng)。
實施例1鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC 4M、對乙?；被?、聚乙烯吡咯烷酮K30、十六醇分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下對乙?；被?00份羥丙基甲基纖維素HPMC 4M 12份聚乙烯吡咯烷酮K30 9份十六醇10份稱取5cps的乙基纖維素(EC)粉末2克，聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100 mL90％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。
實施例2確定三維打印成形參數(shù)層噴涂方式1～10層 噴涂Φ10mm的整個園面11～20層噴涂圓周2mm的園環(huán)21～30層噴涂Φ10mm的整個園面噴涂成形參數(shù)層間隔時間 2min粉末鋪層厚度100～200μm噴涂速率[噴涂液滴量(液滴數(shù)量×液滴大小)×噴涂頻率]4nL×12kz噴涂次數(shù)2～3遍實施例3制備含乙基纖維素的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)由計算機(jī)終端輸出指令直接操作控制三維打印系統(tǒng)運(yùn)行先鋪一層厚度200μm的混合粉末，噴涂2遍粘結(jié)劑1，2min鐘后，活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，再鋪一層厚度200μm的混合粉末并噴涂粘結(jié)成形，如此按實施例2確定的三維打印成形參數(shù)，不斷循環(huán)重復(fù)即可制得胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)。然后對所得的給藥系統(tǒng)進(jìn)行干燥、除粉即得成品。
實施例4制備不含乙基纖維素胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)由計算機(jī)終端輸出指令直接操作控制三維打印系統(tǒng)運(yùn)行先鋪一層厚度200μm的混合粉末，噴涂2遍粘結(jié)劑2，2min鐘后，活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，再鋪一層厚度200μm的混合粉末并噴涂粘結(jié)成形，如此按實施例2確定的三維打印成形參數(shù)，不斷循環(huán)重復(fù)即可制得胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)。然后對所得的給藥系統(tǒng)進(jìn)行干燥、除粉即得成品。
實施例5胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)溶脹過程中浮力及重量變化測定將實施例3、4中胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)放入溫度為(37.5±0.5)℃、轉(zhuǎn)速(100±1)r/min、裝有900ml、pH1.2的人工胃液藥物釋放池中，用自制的與萬分之一天平相連的浮力計測量給藥系統(tǒng)漂浮力隨時間的變化情況。將若干片重量相差不大于1％的給藥系統(tǒng)放入上述相同的釋放介質(zhì)中，定時取出3～5片，真空干燥后，測定其重量。將給藥系統(tǒng)浮力及重量變化對時間作圖如圖4、5所示。結(jié)果表明所制備的給藥系統(tǒng)具有較好的持浮力，特別是相對于給藥重量的減少，浮力減少較慢。
實施例6不同粘結(jié)劑所制備的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)的體外釋藥實驗按《中國藥典》2005版附錄XC、XD中轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行藥物釋放度試驗，釋放條件以900ml、pH1.2的人工胃液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速(100±1)r/min，溫度(37.0±0.5)℃。將胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)裝入轉(zhuǎn)籃，開啟旋轉(zhuǎn)開關(guān)，定時取樣5ml，0.45μm微孔濾膜過濾，并補(bǔ)以相同量、溫度的溶出介質(zhì)，取續(xù)濾液稀釋后在264nm處測定吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物濃度，求算累積釋放百分率，繪制釋放曲線如圖6所示，結(jié)果表明給藥系統(tǒng)能夠較好地控制藥物以相對均勻的速率緩慢釋放，并且通過粘結(jié)劑的改變，可以調(diào)節(jié)釋藥總時限。
實施例7通過增加噴涂次數(shù)制備延時釋放的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)由計算機(jī)終端輸出指令直接操作控制三維打印系統(tǒng)運(yùn)行先鋪一層厚度200μm的混合粉末，噴涂3遍粘結(jié)劑1，3min鐘后，活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，再鋪一層厚度200μm的混合粉末并噴涂粘結(jié)成形，如此按實施例2確定的三維打印成形參數(shù)，不斷循環(huán)重復(fù)制備胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)。然后對所得的給藥系統(tǒng)進(jìn)行干燥、除粉得成品。
實施例8通過調(diào)整粉末鋪層厚度制備延時釋放的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)由計算機(jī)終端輸出指令直接操作控制三維打印系統(tǒng)運(yùn)行先鋪一層厚度100μm的混合粉末，噴涂2遍粘結(jié)劑1，2min鐘后，活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，再鋪一層厚度100μm的混合粉末并噴涂粘結(jié)成形，如此按實施例2確定的三維打印成形參數(shù)，不斷循環(huán)重復(fù)制備胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)。然后對所得的給藥系統(tǒng)進(jìn)行干燥、除粉得成品。
實施例9不同噴涂成形參數(shù)下制備的胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)的釋藥實驗對實施例6和實施例7所制備的給藥系統(tǒng)按《中國藥典》2005版附錄XC、XD中轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行藥物釋放度試驗，釋放條件以900ml、pH1.2的人工胃液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速(100±1)r/min，溫度(37.0±0.5)℃。將胃漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)裝入轉(zhuǎn)籃，開啟旋轉(zhuǎn)開關(guān)，定時取樣5ml，0.45μm微孔濾膜過濾，并補(bǔ)以相同量、溫度的溶出介質(zhì)，取續(xù)濾液稀釋后在264nm處測定吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物濃度，求算累積釋放百分率，繪制釋放曲線如圖7所示，結(jié)果表明通過對噴涂成形參數(shù)噴涂遍數(shù)、鋪層厚度的調(diào)整，可以控制延長釋藥總時限。
實施例10鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC 4M、對美托洛爾、聚乙烯吡咯烷酮K17、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下美托洛爾100份羥丙基甲基纖維素HPMC 4M 6份聚乙烯吡咯烷酮K17 20份單硬脂酸甘油酯8份微粉硅膠 2份稱取3cps的乙基纖維素(EC)粉末5克，聚乙烯吡咯烷酮K17粉末8克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K17粉末8克溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。
其余按實施例2-4操作，可得到與實施例5-9類似的結(jié)果。
實施例11鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC E50、維生素B6、聚乙烯吡咯烷酮K60、硬脂酸、微粉硅膠分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下維生素B6100份羥丙基甲基纖維素HPMC E50 20份聚乙烯吡咯烷酮K605份硬脂酸 20份微粉硅膠 1份稱取7cps的乙基纖維素(EC)粉末3克，聚乙烯吡咯烷酮K60粉末5克溶于100mL65％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K60粉末5克溶于100mL65％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。
其余按實施例2-4操作，可得到與實施例5-9類似的結(jié)果。
實施例12鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC 4M、法莫替丁、聚乙烯吡咯烷酮K15、硬脂酸分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下法莫替丁 100份羥丙基甲基纖維素HPMC 4M 20份聚乙烯吡咯烷酮K155份硬脂酸 20份稱取5cps的乙基纖維素(EC)粉末5克，聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。其余按實施例2-4操作，可得到與實施例5-9類似的結(jié)果。
實施例13鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC 15M、阿莫西林、聚乙烯吡咯烷酮K30、氫化蓖麻油分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下阿莫西林100份羥丙基甲基纖維素HPMC 15M15份聚乙烯吡咯烷酮K30 10份氫化蓖麻油 10份稱取5cps的乙基纖維素(EC)粉末5克，聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。其余按實施例2-4操作，可得到與實施例5-9類似的結(jié)果。
實施例14鋪層粉末及粘結(jié)劑調(diào)配將羥丙基甲基纖維素HPMC 10M、甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮K30、十八醇分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(重量份數(shù))如下甲硝唑100份羥丙基甲基纖維素HPMC 10M 15份聚乙烯吡咯烷酮K30 10份十八醇10份稱取5cps的乙基纖維素(EC)粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑1。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克溶于100mL 95％的乙醇水溶液中，配制成噴涂粘結(jié)劑2。其余按實施例2-4操作，可得到與實施例5-9類似的結(jié)果。
本發(fā)明用諾氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、鹽酸二甲雙胍、5-氟尿嘧啶、鹽酸昂丹司瓊、馬來酸羅格列酮、替哨唑、鹽酸曲馬多、氨茶堿或桂利嗪等藥物替代上述藥物可得到類似的結(jié)果。限于篇幅，不再例舉。
權(quán)利要求
1.一種胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，包括載有藥物的殼體和載有藥物的核體，核體設(shè)于殼體內(nèi)，核體內(nèi)載有空氣，且該胃漂浮緩釋藥的比重小于1克/厘米3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是核體為松散的固體粉末。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是殼體由藥物、疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素粘結(jié)而成，所說的藥物為在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，所說的核體由藥物、疏水性輕質(zhì)材料和羥丙基甲基纖維素粉末混合而成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是所說的藥物為美托洛爾、諾氟沙星、雷尼替丁、呋喃唑酮、維生素B、對乙?；被?、阿莫西林、鹽酸二甲雙胍、5-氟尿嘧啶、鹽酸昂丹司瓊、馬來酸羅格列酮、替哨唑、甲硝唑、鹽酸曲馬多、氨茶堿、桂利嗪或法莫替丁。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是疏水性輕質(zhì)材料為十八醇、十六醇、氫化蓖麻油、硬脂酸和/或單硬脂酸甘油酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，其特征是殼體和核體呈圓柱體。
7.權(quán)利要求1所述胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征是采用三維打印成形技術(shù)，通過“逐層打印，層層疊加”進(jìn)行制備，殼體通過逐層鋪設(shè)含有藥物和賦形劑的粉末并進(jìn)行選擇性噴涂粘結(jié)劑粘結(jié)成形制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是所說的選擇性噴涂粘結(jié)劑粘結(jié)成形是指給藥系統(tǒng)的頂部和底部各層粉末選擇全部噴涂粘結(jié)成形；中間部分則對各層粉末的圓周環(huán)形區(qū)域噴涂粘結(jié)成形，未噴涂的以粉末狀態(tài)存在的圓心區(qū)域構(gòu)成核體。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征是含有藥物和賦形劑的粉末按重量份數(shù)含有如下成分藥物100份；羥丙基甲基纖維素6～20份；聚乙烯吡咯烷酮5～20份；疏水性輕質(zhì)材料8～20份；微粉硅膠0～2份；所述疏水性輕質(zhì)材料為十八醇、十六醇、蜂蠟、蓖麻油、硬脂酸和/或單硬脂酸甘油酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征是所說的粘結(jié)劑為含0～6wt％乙基纖維素和/或0～10wt％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇體積含量為60～95％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種胃漂浮緩釋給藥系統(tǒng)，包括載有藥物的殼體和載有藥物的核體，核體設(shè)于殼體內(nèi)，核體內(nèi)載有空氣，且該胃漂浮緩釋藥的比重小于1克/厘米
文檔編號A61K9/00GK1709222SQ20051001884
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者楊祥良, 余燈廣, 劉衛(wèi), 徐輝碧, 孫望強(qiáng) 申請人:華中科技大學(xué), 武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司