專利名稱：：一種胃內(nèi)漂浮型微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種胃內(nèi)漂浮型微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：對于那些僅在胃內(nèi)吸收良好，需要在胃內(nèi)局部發(fā)揮作用以及在十二指腸部位有吸收窗的藥物或營養(yǎng)，一般的速釋制劑，由于在胃內(nèi)迅速崩解而排入腸道，難以得到最大吸收。對于這類藥物，制成胃內(nèi)漂浮制劑后由于可以延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間，可以最大限度地發(fā)揮這些物質(zhì)的作用。Tosssounian和Sheth最早對胃內(nèi)漂浮型制劑進(jìn)行了詳細(xì)的描述，并稱之為"生物有效制劑"。根據(jù)流體動力學(xué)平衡體系(hydrodynamicallybalancedsystems,HBS)原理設(shè)計的的胃內(nèi)漂浮制劑[gastricfloating(buayant)preparation]是由藥物，一種或多種親水凝膠滯留材料輔以其他材料制成的，該制劑口服后遇胃液后，外層凝膠膨脹，在制劑的表面形成一層凝膠屏障維持骨架片的比重小于胃內(nèi)溶物(1.004-1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響，并成為長時間駐留于胃的藥物貯庫，藥物以凝膠骨架片中緩慢向胃中遷移(擴(kuò)散或溶蝕釋放)直到藥物釋放完全，該劑型能使盡可能多的藥物以溶解狀態(tài)到底吸收部位，因而提高了生物利用度，并延緩了作用時間。研究表明，漂浮制劑能否在胃內(nèi)漂浮的關(guān)鍵是其初始漂浮力和持續(xù)漂浮力，只有具有持久漂浮力得漂浮制劑才能在胃內(nèi)實現(xiàn)漂浮滯留。為了增大漂浮制劑的漂浮力，多在配方中加入遇酸可以產(chǎn)氣的發(fā)泡物質(zhì)，但是，由于個體之間以及空腹和飽飯后胃內(nèi)酸度的差異，往往影響這類漂浮片的產(chǎn)氣和漂浮性能，其結(jié)果也必將影響到漂浮片在胃內(nèi)的滯留時間。為了減少酸度變化對漂浮片漂浮性能的影響，有研究者在片中同時加入碳酸氫鈉和酒石酸，口服后利用兩種成分反應(yīng)生成的氣體實現(xiàn)漂浮。但這種方法對工藝條件要求苛刻，制備時要將兩種物質(zhì)隔離，在包裝、貯存和運(yùn)輸中不能有任何水分滲入。根據(jù)漂浮機(jī)理，理想的漂浮制劑既有良好的漂浮性能，又能改善藥物的釋放特征。然而藥物釋放及漂浮性能的優(yōu)化常常彼此影響，難以協(xié)調(diào)一致，因此也常常將胃漂浮給藥系統(tǒng)制成雙層或多層片。有的層起漂浮控制作用，有的為含藥層，控制藥物釋放。由于涉及多種不同材料和不同工序，使得制備過程復(fù)雜，需要設(shè)備很多，從試驗室研究擴(kuò)大到工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模化過程困難。中國專利公開號CN1589775A，公開日2005年3月9日，發(fā)明創(chuàng)造名稱為不依賴胃內(nèi)酸度環(huán)境的新型漂浮滯留緩釋片，該申請案公開了一種在任何酸度環(huán)境中都可以很好地漂浮的漂浮片，在酸性環(huán)境中，依靠發(fā)泡劑與酸反應(yīng)，生成氣體，使片劑膨脹達(dá)到漂浮。在中性環(huán)境中，其中的堿性材料為另外一種材料卡波姆的迅速膨脹提供了微堿性環(huán)境，通過卡波姆的膨脹也可以獲得足夠的浮力，這種膨脹系統(tǒng)不受胃內(nèi)酸度環(huán)境的影響。其不足之處是l.壓片的壓力對漂浮性能也有影響，壓力過大會使片子的拉伸強(qiáng)度增強(qiáng)而孔隙率變小，對漂浮性能產(chǎn)生負(fù)面影響。2.起泡劑的選擇決定起浮的快慢，量過多會產(chǎn)生裂片，過少會使起浮延遲。3.安全性差，萬一緩釋控制失敗則整個劑量傾瀉而出對引起患者血藥濃度過高。因此研究開發(fā)不受體內(nèi)個體酸度影響，容易工業(yè)化生產(chǎn)，安全性高的漂浮制劑將具有十分重要的意義。緩釋、控釋微丸是國際上迅速發(fā)展的一種新劑型，它以血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以和流質(zhì)一起服用、價格相對低廉等特點(diǎn)深受廣大醫(yī)生及病患者的歡迎，市場前景非?？春谩Ｋ哂性S多其他口服制劑無法相比的優(yōu)點(diǎn)l.在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；2.由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小(如幽門關(guān)閉等)；3.控釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時間的有效濃度，血藥波動?。?.微丸的流動性好，大小均勻，易于處理(如包衣、分劑量)；5.改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道；6.適合復(fù)方制劑的配伍；7.安全性高緩釋微丸填充膠囊后，制得緩釋膠囊其釋藥行為屬于各個微丸的集體行為，一些顆?；蛐⊥璩霈F(xiàn)包衣失敗，其結(jié)果絕不會像緩、控釋片中劑量傾瀉而出導(dǎo)致整個劑量失敗，故緩釋微丸的安全性更高。8.工藝簡單適合工業(yè)大生產(chǎn)的要求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是研究開發(fā)一個不受體內(nèi)個體酸度影響，容易工業(yè)化生產(chǎn)，安全性高的漂浮制劑一胃內(nèi)漂浮微丸。該胃內(nèi)漂浮微丸由丸芯、藥物層和緩釋層組成，其密度小于lg/ci^能夠漂浮在胃中，緩慢釋放藥物，將該微丸裝入膠囊可制成胃漂型浮緩釋膠囊，將藥物制成胃內(nèi)漂浮微丸或胃內(nèi)漂浮型緩釋膠囊后，與普通制劑相比減少了給藥次數(shù)，使藥物在體內(nèi)維持相對穩(wěn)定的血藥濃度，保證了藥物的長效，提高了生物利用度，減少了用藥劑量。與胃漂浮片相比由于胃漂浮微丸或用胃漂浮微丸制備的胃漂型浮緩釋膠囊為多顆粒系統(tǒng)其釋藥行為屬于各個微丸的集體行為，一些顆?；蛐⊥璩霈F(xiàn)包衣失敗，其結(jié)果絕不會像緩、控釋片中劑量傾瀉而出導(dǎo)致整個劑量失敗，故安全性更高。另外該緩釋微丸采用常規(guī)工藝制備，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的胃漂浮微丸由丸芯和藥物層組成，其密度小于lg/cm3，能夠在胃液中持續(xù)漂浮并釋放藥物。丸芯由可由十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等，其中優(yōu)選發(fā)泡聚苯乙烯。還可在藥物層外包一層緩釋層，以到達(dá)能夠在胃液中持續(xù)漂浮并緩慢釋放藥物的效果。藥物層可由藥物單獨(dú)組成，也可由藥物和包衣材料劑組成，其中包衣才料包括聚維酮k30，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，卡波姆等，優(yōu)選聚維酮k30。其中的藥物可為鹽酸哌甲酯、氯氮平、鹽酸昂丹司瓊、馬來酸羅格列酮、法莫替丁、核黃素、維生素B1、地西泮、鹽酸曲馬多、硝酸甘油、尼莫地平、呋喃唑酮、氨茶堿、阿司匹林、乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、乙酰唑氨、二羥丙茶堿、二巰丁二酸、丁溴東茛菪堿、三唑侖、己烯雌酚、己酮可可堿、牛黃酸、雙氯芬酸鈉、丙黃舒、卡馬西平、甲氧芐啶、硫酸沙丁胺醇、鹽酸丙卡特羅、枸橡酸噴托維林、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、鹽酸二氧丙嗪、氯化銨、鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索、羧甲基半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、柳氮磺吡啶、二甲硅油、聯(lián)苯雙酯、熊去氧膽酸、甘草酸二銨、葡醛內(nèi)酯、去氧膽酸、鹽酸洛哌丁胺、硫酸阿托品、鹽酸甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利、鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、西咪替丁、地高辛、酒石酸美托洛爾、硫酸奎尼丁、鹽酸胺碘酮、鹽酸美西律、鹽酸普羅帕酮、硝苯地平、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、鹽酸地爾硫、甲基多巴、鹽酸酚芐明、鹽酸可樂定、鹽酸哌唑嗪、卡托普利、鹽酸貝那普利、福辛普利鈉、培哚普利、西拉普利、馬來酸依那普利、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、拉西地平、鹽酸尼卡地平、氯沙坦鉀、鹽酸肼屈嗪、吲達(dá)帕胺、米諾地爾、非諾貝特、阿昔莫司、氟伐他汀、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他汀、蚓激酶、黃酮哌酯、鹽酸特拉唑嗪、非那雄胺、愛普列特、碳酸氫鈉、氫氯噻嗪、鹽酸阿米洛利、布美他尼、呋塞米、螺內(nèi)酯、華法林納、醋硝香豆素、硫酸亞鐵、維生素B12、葉酸、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁、鹽酸噻氯匹定、氨甲苯酸、甲萘氫醌、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、卡巴克絡(luò)、維生素K1、氯化鉀、甲硝唑、氟芬那酸、鹽酸地芬尼多、乙酰唑胺、鹽酸特比萘芬、甲氧沙林、雙碘喹啉、吡喹酮、硫氯酚、枸櫞酸乙胺嗪、甲苯咪唑、鹽酸左旋咪唑、阿苯達(dá)唑、氯硝柳胺、磷酸哌嗪、雙羥萘酸噻啼啶、硫酸奎寧、磷酸伯氨喹、磷酸氯喹、雙氫青蒿素、蒿甲醚、磺胺多辛、磷酸咯奈啶、磷酸哌喹、青蒿琥酯、布洛芬、索米痛、安痛定、安乃近、雙氯芬酸、吲哚美辛、丙磺舒、苯溴馬隆、秋水仙堿、別嘌醇、鹽酸麻黃堿、芬太尼、鹽酸嗎啡、鹽酸布桂嗪、鹽酸美沙酮、四氫帕馬丁、鹽酸哌替啶、葡萄糖酸鈣、碳酸鈣、維生素A、、維生素B6、維生素C、維生素D2、維生素D3、煙酸、左旋甲狀腺素、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、格列本脲、鹽酸二甲雙胍、阿卡波糖、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、甲苯磺丁脲、鹽酸苯乙雙胍、去氨加壓素、枸櫞酸氯米芬、甲鈷胺、胰激肽原酶、醋酸地塞米松、潑尼松、倍他米松、潑尼松龍、氫化可的松、氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羥基脲、替加氟、甲異靛、巰嘌呤、環(huán)磷酰胺、司莫司汀、洛莫司汀、昂丹司瓊、鹽酸苯海索、左旋多巴、多巴絲肼、鹽酸金剛垸胺、卡比多巴、溴隱亭、溴吡斯的明、溴新斯的明、氫溴酸加蘭他敏、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、撲米酮、鹽酸倍他司汀、鹽酸氟桂利嗪、葛根素、吡拉西坦、鹽酸甲氯芬酯、鹽酸二甲弗林、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、巴氯芬、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利、鹽酸氯丙嗪、鹽酸三氟拉嗪、氟哌噻噸、利培酮、氯普噻噸、五氟利多、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸硫利達(dá)嗪、阿普唑侖、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、氯硝西泮、馬來酸咪達(dá)唑侖、鹽酸硝西泮、鹽酸羥嗪、鹽酸阿米替林、鹽酸丙米嗪、鹽酸多塞平、鹽酸氟西汀、鹽酸氯米帕明、鹽酸馬普替林、鹽酸帕羅西汀、碳酸鋰、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、阿伐斯汀、阿司咪唑、茶苯海明、富馬酸酮替芬、氯雷他定、特非那定、鹽酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、鹽酸去氯羥嗪、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸異丙嗪、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、對氨基水楊酸鈉、利福平、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福噴汀、氨苯砜、氯法齊明、沙利度胺、阿昔洛韋、利巴韋林、制霉素、氟胞嘧啶、氟康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、烏洛托品、鹽酸小檗堿、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、硫酸慶大霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸米諾環(huán)素、紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、鹽酸林可霉素等。還可在丸心和藥物層之間包隔離層，或在藥物層和緩釋層之間加隔離層，或在丸心和藥物層之間和藥物層和緩釋層之間均加隔離層。其中隔離層可選不同型號胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-1-7000。緩釋層可由不同型號的丙烯酸樹脂，乙基纖維素水分散體，蘇麗絲(Surelease)等緩釋材料組成。緩釋層可由不同型號的丙烯酸樹脂，不同型號乙基纖維素水分散體包括Aquacoat和蘇麗絲(Surelease)，等緩釋材料組成。其中優(yōu)選蘇麗絲(Surelease)。將上述所述的組合物以一定的比例混合后裝入膠囊制成膠囊劑。制備胃內(nèi)漂浮微丸的方法為首先用十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等制備丸芯，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)可選擇包隔離層或不包隔離層，然后在流化床中包藥物層，然后再根據(jù)藥物的性質(zhì)可選擇包隔離層或不包隔離層，最后根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇包緩釋層或不包緩釋層，使微丸的密度小于lg/cm3。本胃漂浮型緩釋微丸丸芯采用用密度極低的發(fā)泡聚苯乙烯制成，發(fā)泡聚苯乙烯(EPS)具有密度低(25公斤/立方米)、比強(qiáng)度高、吸水率低、耐酸堿、隔熱隔音性好，保溫性好，防震、可裝飾、易成型等優(yōu)點(diǎn)以及優(yōu)異的性能價格比使它得到迅猛發(fā)展，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、交通運(yùn)輸業(yè)、軍事工業(yè)、航天工業(yè)及日用品等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，目前尚未在藥物上的應(yīng)用。EPS中98%是空氣，材料僅占2%，是一種可固定空氣的、用空氣包裝防震的、可節(jié)省石油資源的優(yōu)良包裝材料，平均11112可承重5噸的重量。它是優(yōu)良的環(huán)境友好材料，因為它的發(fā)泡劑是丁烷、戊烷一類的碳?xì)浠衔铮瑥臍v史上看從沒使用過對臭氧層有破壞作用的氟氯垸類作發(fā)泡劑；它的基本構(gòu)成是碳和氫，不含有害物質(zhì)；它完全燃燒后，生成二氧化碳和水，不產(chǎn)生有害氣體；它燃燒時產(chǎn)生的黑煙是空氣不足導(dǎo)致燃燒不完全而產(chǎn)生的碳黑，不是特別有害的物質(zhì)，完全焚燒的殘灰中不含鉛、鎘等重金屬；它不產(chǎn)生二惡英，因為產(chǎn)生二惡英的條件是有碳、氫、氧、氯在高溫下反應(yīng)生成的，EPS不含氯，單獨(dú)焚燒時在理論上不產(chǎn)生二惡英。大氣中的微量氯，有可能參加反應(yīng)，JEPSRA委托外部機(jī)構(gòu)進(jìn)行了檢測，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)二惡英，二惡英必須在一定濃度的氯存在下，在250400'C時最易產(chǎn)生；它不含有環(huán)境荷爾蒙，EPS中含有極其微量的苯乙烯的二聚體、三聚體，有人擔(dān)心這些是否有雌性激素作用(女性荷爾蒙作用)，日本苯乙烯工委委托權(quán)威的中立試驗機(jī)構(gòu)荷蘭的TNO進(jìn)行了測試，結(jié)論是苯乙烯的二聚體、三聚體沒有雌性激素，是安全的。本發(fā)明將聚苯乙烯創(chuàng)造性的應(yīng)用在藥物領(lǐng)域，用發(fā)泡聚苯乙烯材料制備丸芯，使丸芯具有非常低的密度，因此制備出的微丸整體上也具較低的密度，其密度小于lg/cm3。到胃中后能夠迅速漂浮，不受體內(nèi)個體酸度影響，并且隨著藥物的減少漂浮性能加強(qiáng)，克服了傳統(tǒng)漂浮制劑起漂時間長，漂浮時間短等缺點(diǎn)。具體實施例方式我們用如下的實施例對本發(fā)明進(jìn)一步的說明，但這些實施例不會對本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。實施例1可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。丸芯處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將維生素Bi緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量50，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。并取出小丸重量的1/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥20%，緩釋小丸含藥80%，計算裝膠囊，使每粒膠囊含維生素BJ0mg。取本品，放入水中，本品全部漂浮在水面上。持續(xù)漂浮時間本品在水中持續(xù)漂浮時間超過24小時。取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1小時、4小時、7小時時，分別取溶液10ml濾過，棄初慮液，取慮液為供試品溶液，照分光光度法，在246nm的波長處測定吸收度，按C12H17C1N40S.HC1的吸收系數(shù)(Ej%)為421計算，即得。結(jié)果顯示本品各時間點(diǎn)的釋放如下1小時釋藥20%-45%，2小時釋藥40%-60%，3.5小時釋藥55%_80%，5小時釋藥70%—90%，7小時釋藥80%以上。實施例2可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92。C以上時軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將維生素緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95^的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量50，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。并取出小丸重量的l/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥20%，緩釋小丸含藥80%，計算裝膠囊，使每粒膠囊含維生素BJ0mg。取本品，放入水中，本品全部漂浮在水面上。持續(xù)漂浮時間本品在水中持續(xù)漂浮時間超過24小時。取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1小時、4小時、7小時時，分別取溶液10ml濾過，棄初慮液，取慮液為供試品溶液，照分光光度法，在246nm的波長處測定吸收度，按C12H17C1N40S.HC1的吸收系數(shù)(Ej%)為421計算，即得。結(jié)果顯示本品各時間點(diǎn)的釋放如下1小時釋藥20%-45%，2小時釋藥40%-60%，3.5小時釋藥55%_80%，5小時釋藥70%—90%，7小時釋藥80%以上。實施例3丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將鹽酸哌甲酯緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min,進(jìn)風(fēng)量50，進(jìn)風(fēng)溫度5CTC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。并取出小丸重量的1/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥20%，緩釋小丸含藥80%，計算裝膠囊。使每粒膠囊含鹽酸哌甲酯20mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以O(shè).lmol/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時釋藥20%-45%，2小時釋藥40。％-60%，3.5小時釋藥55%—80%，5小時釋藥70%_90%，7小時釋藥80%以上。起漂時間小于20分鐘，漂浮時間均大于8小時。實施例4丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將氯沙坦鉀緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量50，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完720ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。用緩釋小丸裝膠囊，計算裝膠囊。使每粒膠囊含氯沙坦鉀50mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以O(shè).lmol/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時釋藥20%-45%，2小時釋藥40%-60%，3.5小時釋藥55%_80%，5小時釋藥70%—90%，7小時釋藥80%以上。起漂時間小于20分鐘，漂浮時間均大于8小時。實施例5丸芯制備可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300mn)放入間歇式預(yù)發(fā)機(jī)內(nèi)被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調(diào)整預(yù)發(fā)溫度，蒸汽壓力和進(jìn)料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進(jìn)進(jìn)到有網(wǎng)狀防靜電紗布制成的熟化倉內(nèi)熟化8小時。進(jìn)入流化床中進(jìn)行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進(jìn)行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進(jìn)一步增大，密度進(jìn)一步增加，外觀更光滑。以上丸芯原輔料名稱用量丸芯(泡沫聚苯乙烯)25g藥物包衣液原輔料名稱氯氮平聚維酮K30純化水81g4.0g560ml保護(hù)層包衣液原輔料名稱歐巴代Y-l-700095%乙醇純化水26g225ml100ml緩釋層包衣液原輔料名稱HPMC(6厘泊)Surelease純化水3.15g180ml180ml1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將氯氮平緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-l-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95X的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進(jìn)風(fēng)量50，進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。計算裝膠囊。使每粒膠囊含氯氮平25mg.以上制備各制劑，按照《中華人民共和國藥典》2005年版，以O(shè).lmol/1鹽酸介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出測定，均能滿足一下釋藥規(guī)律1小時釋藥10%-30%，2小時釋藥30%-50。％，3.5小時釋藥55%—70%，5小時釋藥60%—80%，8小時釋藥80%以上。起漂時間小于20分鐘，漂浮時間均大于8小時。權(quán)利要求1.一種胃漂浮型微丸，其特征為由丸心和藥物層組成，其密度小于1g/cm3，能夠在胃液中持續(xù)漂浮并釋放藥物。2.權(quán)利要求1所述的組合物其特征為丸心由可由十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等，其中優(yōu)選發(fā)泡聚苯乙烯。3.權(quán)利要求2所述的組合物，其特征為可在藥物層外包一層緩釋層，以到達(dá)能夠在胃液中持續(xù)漂浮并緩慢釋放藥物的效果。4.權(quán)利要求2所述的組合物其特征為藥物層可由藥物單獨(dú)組成，也可由藥物和包衣材料劑組成，其中包衣才料包括聚維酮k30，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，卡波姆等，優(yōu)選聚維酮k30。5.權(quán)利要求2所述的組合物，其中的藥物可為鹽酸哌甲酯、氯氮平、鹽酸昂丹司瓊、馬來酸羅格列酮、法莫替丁、核黃素、維生素B卜地西泮、鹽酸曲馬多、硝酸甘油、尼莫地平、呋喃唑酮、氨茶堿、阿司匹林、乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、乙酰唑氨、二羥丙茶堿、二巰丁二酸、丁溴東莨菪堿、三唑侖、己烯雌酚、己酮可可堿、牛黃酸、雙氯芬酸鈉、丙黃舒、卡馬西平、甲氧芐啶、硫酸沙丁胺醇、鹽酸丙卡特羅、枸櫞酸噴托維林、磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、鹽酸二氧丙嗪、氯化銨、鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索、羧甲基半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、柳氮磺吡啶、二甲硅油、聯(lián)苯雙酯、熊去氧膽酸、甘草酸二銨、葡醛內(nèi)酯、去氧膽酸、鹽酸洛哌丁胺、硫酸阿托品、鹽酸甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利、鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、西咪替丁、地高辛、酒石酸美托洛爾、硫酸奎尼丁、鹽酸胺碘酮、鹽酸美西律、鹽酸普羅帕酮、硝苯地平、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、鹽酸地爾硫、甲基多巴、鹽酸酚芐明、鹽酸可樂定、鹽酸哌唑嗪、卡托普利、鹽酸貝那普利、福辛普利鈉、培哚普利、西拉普利、馬來酸依那普利、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、拉西地平、鹽酸尼卡地平、氯沙坦鉀、鹽酸肼屈嗪、吲達(dá)帕胺、米諾地爾、非諾貝特、阿昔莫司、氟伐他汀、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他汀、蚓激酶、黃酮哌酯、鹽酸特拉唑嗪、非那雄胺、愛普列特、碳酸氫鈉、氫氯噻嗪、鹽酸阿米洛利、布美他尼、呋塞米、螺內(nèi)酯、華法林納、醋硝香豆素、硫酸亞鐵、維生素Bu、葉酸、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、雙嘧達(dá)莫、曲克蘆丁、鹽酸噻氯匹定、氨甲苯酸、甲萘氫醌、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、卡巴克絡(luò)、維生素K卜氯化鉀、甲硝唑、氟芬那酸、鹽酸地芬尼多、乙酰唑胺、鹽酸特比萘芬、甲氧沙林、雙碘喹啉、吡喹酮、硫氯酚、枸櫞酸乙胺嗪、甲苯咪唑、鹽酸左旋咪唑、阿苯達(dá)唑、氯硝柳胺、磷酸哌嗪、雙羥萘酸噻噴啶、硫酸奎寧、磷酸伯氨喹、磷酸氯喹、雙氫青蒿素、蒿甲醚、磺胺多辛、磷酸咯奈啶、磷酸哌喹、青蒿琥酯、布洛芬、索米痛、安痛定、安乃近、雙氯芬酸、吲哚美辛、丙磺舒、苯溴馬隆、秋水仙堿、別嘌醇、鹽酸麻黃堿、芬太尼、鹽酸嗎啡、鹽酸布桂嗪、鹽酸美沙酮、四氫帕馬丁、鹽酸哌替啶、葡萄糖酸鈣、碳酸鈣、維生素A、、維生素B6、維生素C、維生素D2、維生素D3、煙酸、左旋甲狀腺素、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、格列本脲、鹽酸二甲雙胍、阿卡波糖、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、甲苯磺丁脲、鹽酸苯乙雙胍、去氨加壓素、枸櫞酸氯米芬、甲鈷胺、胰激肽原酶、醋酸地塞米松、潑尼松、倍他米松、潑尼松龍、氫化可的松、氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羥基脲、替加氟、甲異靛、巰嘌呤、環(huán)磷酰胺、司莫司汀、洛莫司汀、昂丹司瓊、鹽酸苯海索、左旋多巴、多巴絲肼、鹽酸金剛垸胺、卡比多巴、溴隱亭、溴吡斯的明、溴新斯的明、氫溴酸加蘭他敏、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、撲米酮、鹽酸倍他司汀、鹽酸氟桂利嗪、葛根素、吡拉西坦、鹽酸甲氯芬酯、鹽酸二甲弗林、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、巴氯芬、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利、鹽酸氯丙嗪、鹽酸三氟拉嗪、氟哌噻噸、利培酮、氯普噻噸、五氟利多、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸硫利達(dá)嗪、阿普唑侖、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、氯硝西泮、馬來酸咪達(dá)唑侖、鹽酸硝西泮、鹽酸羥嗪、鹽酸阿米替林、鹽酸丙米嗪、鹽酸多塞平、鹽酸氟西汀、鹽酸氯米帕明、鹽酸馬普替林、鹽酸帕羅西汀、碳酸鋰、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、阿伐斯汀、阿司咪唑、茶苯海明、富馬酸酮替芬、氯雷他定、特非那定、鹽酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、鹽酸去氯羥嗪、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸異丙嗪、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、對氨基水楊酸鈉、利福平、鹽酸乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福噴汀、氨苯砜、氯法齊明、沙利度胺、阿昔洛韋、利巴韋林、制霉素、氟胞嘧啶、氟康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、烏洛托品、鹽酸小檗堿、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、硫酸慶大霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸米諾環(huán)素、紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、鹽酸林可霉素等。6.權(quán)利要求3所述的組合物，其特征為可在丸心和藥物層之間包隔離層，或在藥物層和緩釋層之間加隔離層，或在丸心和藥物層之間和藥物層和緩釋層之間均加隔離層。其中隔離層可選不同型號胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-1-7000。7.權(quán)利要求3所述的組合物其特征為還可在緩釋層外加上一層保護(hù)層，以防止緩釋層磨損，并增加穩(wěn)定性，保護(hù)層可選不同型號胃溶包衣粉，其中優(yōu)選歐巴代Y-l-7000。8.權(quán)利要求3所述的組合物其特征為緩釋層可由不同型號的丙烯酸樹脂，不同型號乙基纖維素水分散體包括Aquacoat和蘇麗絲(Surelease)，等緩釋材料組成。其中優(yōu)選蘇麗絲(Surelease)。9.用權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物和用權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物以一定的比例混合后裝入膠囊制成的膠囊劑。10.—種制備胃內(nèi)漂浮型緩釋微丸的方法，其特征為首先用十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、發(fā)泡聚苯乙烯等制備丸心，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)可選擇包隔離層或不包隔離層，然后在流化床中包藥物層，然后再根據(jù)藥物的性質(zhì)可選擇包隔離層或不包隔離層，最后根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇包緩釋層或不包緩釋層，使微丸的密度小于lg/cm3。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種胃內(nèi)漂浮型微丸及其制備方法，該胃內(nèi)漂浮型微丸由丸心、藥物層和緩釋層組成，其密度小于1g/cm³能夠漂浮在胃中，緩慢釋放藥物，將該微丸裝入膠囊可制成胃漂型浮緩釋膠囊，該劑型適合主要在胃中吸收的藥物，特別是在胃中吸收好于腸道吸收的藥物，將該類藥物制成胃內(nèi)漂浮微丸或胃內(nèi)漂浮型緩釋膠囊后，與普通制劑相比減少了給藥次數(shù)，使藥物在體內(nèi)維持相對穩(wěn)定的血藥濃度，保證了藥物的長效，提高了生物利用度，減少了用藥劑量。同時由于該胃內(nèi)漂浮微丸為多顆粒系統(tǒng)其釋藥行為屬于各個微丸的集體行為，一些小丸出現(xiàn)包衣失敗，不會導(dǎo)致整個劑量失敗，故安全性更高。該緩釋微丸采用常規(guī)工藝制備，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K47/44GK101288659SQ20071009847公開日2008年10月22日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者王雷波申請人:王雷波