專利名稱：：一種新型藥用微丸丸芯及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及一種新型藥用丸芯及其制備方法。
背景技術：
：緩釋、控釋微丸是國際上迅速發(fā)展的一種新劑型，它以血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以和流質一起服用、價格相對低廉等特點深受廣大醫(yī)生及病患者的歡迎，市場前景非常看好。它具有許多其他口服制劑無法相比的優(yōu)點l.在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性?。?.由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小(如幽門關閉等)；3.控釋微丸可使血藥濃度迅速達到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時間的有效濃度，血藥波動?。?.微丸的流動性好，大小均勻，易于處理(如包衣、分劑量)；5.改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道；6.適合復方制劑的配伍；7.安全性高緩釋微丸填充膠囊后，制得緩釋膠囊其釋藥行為屬于各個微丸的集體行為，一些顆粒或小丸出現(xiàn)包衣失敗，其結果絕不會像緩、控釋片中劑量傾瀉而出導致整個劑量失敗，故緩釋微丸的安全性更高。8.工藝簡單適合工業(yè)大生產的要求。微丸的緩釋可通過以下途徑來實現(xiàn)l.通過阻滯劑混合制成骨架緩釋微丸，2.先制成普通丸芯而后再包控釋膜而成膜控緩釋微丸。3.采用以上兩種技術綜合而得骨架膜控緩釋微丸。由于第二種方法由于空白丸芯目前已實現(xiàn)了商品化，可以節(jié)省制丸工藝摸索過程，縮短了研究時間，減少了設備投入，并可以使商品盡快上市，因此目前應用第二種方法應用越來越廣泛，深受制藥企業(yè)的歡迎。藥用微丸丸芯是一種白色或類白色近圓形顆粒，要求粒徑均勻、圓整度好、表面光潔度佳、脆碎度低、無毒、無菌等；使緩釋制劑批與批之間的差異小，有良好的重現(xiàn)性，丸芯主要由蔗糖、淀粉、微晶纖維素等組成，其密度約為lg/cn^左右(0.95-1.05g/cm3)。目前國外有意大利，法國等少數(shù)國家生產。我國還沒有廠家生產，因此開發(fā)藥用丸芯具有積極的市場價值。中國專利公開號CN1899266A，公開日2007年1月24日，發(fā)明創(chuàng)造名稱為藥用微丸丸芯及其制備方法，該申請案公開了一種由藥用淀粉或微晶纖維素為主料，配以粘合劑制成的粒徑為0.3-2.5mm的微丸丸芯。其不足之處是制得丸芯的密度為lg/cm3左右(0.95-1.05g/cm3)，不能實現(xiàn)在胃中漂浮，因而無法制成可在胃中漂浮的微丸。Tosssounian和Sheth最早對胃內漂浮型制劑進行了詳細的描述，并稱之為"生物有效制劑"。根據(jù)流體動力學平衡體系(hydrodynamicallybalancedsystems,HBS)原理設計的的胃內漂浮制劑[gastricfloating(buayant)preparation]是由藥物，一種或多種親水凝膠滯留材料輔以其他材料制成的，該制劑口服后遇胃液后，外層凝膠膨脹，在制劑的表面形成一層凝膠屏障維持骨架片的比重小于胃內溶物(1.004-1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響，并成為長時間駐留于胃的藥物貯庫，藥物以凝膠骨架片中緩慢向胃中遷移(擴散或溶蝕釋放)直到藥物釋放完全，該劑型能使盡可能多的藥物以溶解狀態(tài)到底吸收部位，因而提高了生物利用度，并延緩了作用時間。研究表明，漂浮制劑能否在胃內漂浮的關鍵是其初始漂浮力和持續(xù)漂浮力，只有具有持久漂浮力得漂浮制劑才能在胃內實現(xiàn)漂浮滯留。為了增大漂浮制劑的漂浮力，多在配方中加入遇酸可以產氣的發(fā)泡物質，但是，由于個體之間以及空腹和飽飯后胃內酸度的差異，往往影響這類漂浮片的產氣和漂浮性能，其結果也必將影響到漂浮片在胃內的滯留時間。為了減少酸度變化對漂浮片漂浮性能的影響，有研究者在片中同時加入碳酸氫鈉和酒石酸，口服后利用兩種成分反應生成的氣體實現(xiàn)漂浮。但這種方法對工藝條件要求苛刻，制備時要將兩種物質隔離，在包裝、貯存和運輸中不能有任何水分滲入。根據(jù)漂浮機理，理想的漂浮制劑既有良好的漂浮性能，又能改善藥物的釋放特征。然而藥物釋放及漂浮性能的優(yōu)化常常彼此影響，難以協(xié)調一致，因此也常常將胃漂浮給藥系統(tǒng)制成雙層或多層片。有的層起漂浮控制作用，有的為含藥層，控制藥物釋放。由于涉及多種不同材料和不同工序，使得制備過程復雜，需要設備很多，從試驗室研究擴大到工業(yè)化生產的規(guī)?；^程困難。中國專利公開號CN1589775A，公開日2005年3月9日，發(fā)明創(chuàng)造名稱為不依賴胃內酸度環(huán)境的新型漂浮滯留緩釋片，該申請案公開了一種在任何酸度環(huán)境中都可以很好地漂浮的漂浮片，在酸性環(huán)境中，依靠發(fā)泡劑與酸反應，生成氣體，使片劑膨脹達到漂浮。在中性環(huán)境中，其中的堿性材料為另外一種材料卡波姆的迅速膨脹提供了微堿性環(huán)境，通過卡波姆的膨脹也可以獲得足夠的浮力，這種膨脹系統(tǒng)不受胃內酸度環(huán)境的影響。其不足之處是l.壓片的壓力對漂浮性能也有影響，壓力過大會使片子的拉伸強度增強而孔隙率變小，對漂浮性能產生負面影響。2.起泡劑的選擇決定起浮的快慢，量過多會產生裂片，過少會使起浮延遲。3.安全性差，萬一緩釋控制失敗則整個劑量傾瀉而出對引起患者血藥濃度過高。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的為制備密度較小(0.01-0.95g/cm"的微丸丸芯，以便使用該丸芯能夠較容易的制成能夠在胃中漂浮的微丸、膠囊等胃漂浮制劑和能夠在胃中漂浮的緩釋微丸、膠囊等胃漂浮緩釋制劑。本發(fā)明的新型藥用微丸丸芯，是由可發(fā)性聚苯乙烯及發(fā)泡劑經發(fā)泡而成的發(fā)泡聚苯乙烯組成，粒徑為250um-3000um，密度為0.01-0.95g/cm3。本發(fā)明的新型藥用微丸丸芯所用的發(fā)泡劑為丁烷、戊垸一類的碳氫化合物，發(fā)泡劑的含量小于5%;其中苯乙烯殘留小于0.5%，乙苯等系類化合物的殘留小于0.3%;另外還可在微丸丸芯外再加包一層或多層藥用輔料以改變微丸丸芯的外觀、密度及粒徑。加包的輔料可選擇羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、羥丙纖維素、各種類型丙希酸樹脂、微晶纖維素、淀粉、聚維酮、乳糖、甘露醇、糖粉、胃溶包衣粉、腸溶包衣粉、十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、玉米朊、卡波姆、蟲膠、臨苯二甲酸醋酸纖維、果膠、泊洛沙姆、海藻酸鈉、黃原膠、硝酸纖維、瓊脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙乙烯、聚丙烯、聚乙丁烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、糊精、醋酸纖維素等。本發(fā)明微丸丸芯的粒徑大小為300um-2500mu，其中優(yōu)選500—1200um。其密度為0.02-0.90g/cm3，其中優(yōu)選0.05-0.80g/cm3。其密度還可為0.10-0.70g/cm3其中再優(yōu)選0.20-0.60g/cm3。本發(fā)明制得的微丸丸芯可按照粒徑進行篩分，制得客戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。本發(fā)明藥用微丸丸芯的制備方法為將可發(fā)性聚苯乙烯珠粒放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至90'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為所需倍數(shù)，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化4一36小時，進入流化床中進行干燥，然后根據(jù)情況可在裝有底噴裝置底流化床中通過噴霧使微丸丸芯表面包上一層或多層藥用輔料，最終獲得密度為0.01-0.95g/cm3，粒徑為250um—3000um的微丸丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出客戶需求粒徑范圍的微丸丸芯，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，選出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。發(fā)泡聚苯乙烯(EPS)具有密度低(25公斤/立方米)、比強度高、吸水率低、耐酸堿、隔熱隔音性好，保溫性好，防震、可裝飾、易成型等優(yōu)點以及優(yōu)異的性能價格比使它得到迅猛發(fā)展，在工業(yè)、農業(yè)、交通運輸業(yè)、軍事工業(yè)、航天工業(yè)及日用品等領域得到廣泛應用，目前尚未在藥物上的應用。EPS中98n/。是空氣，材料僅占2%，是一種可固定空氣的、用空氣包裝防震的、可節(jié)省石油資源的優(yōu)良包裝材料，平均11112可承重5噸的重量。它是優(yōu)良的環(huán)境友好材料，因為它的發(fā)泡劑是丁烷、戊垸一類的碳氫化合物，從歷史上看從沒使用過對臭氧層有破壞作用的氟氯烷類作發(fā)泡劑；它的基本構成是碳和氫，不含有害物質；它完全燃燒后，生成二氧化碳和水，不產生有害氣體;它燃燒時產生的黑煙是空氣不足導致燃燒不完全而產生的碳黑，不是特別有害的物質，完全焚燒的殘灰中不含鉛、鎘等重金屬；它不產生二惡英，因為產生二惡英的條件是有碳、氫、氧、氯在高溫下反應生成的，EPS不含氯，單獨焚燒時在理論上不產生二惡英。大氣中的微量氯，有可能參加反應，JEPSRA委托外部機構進行了檢測，結果沒有發(fā)現(xiàn)二惡英，二惡英必須在一定濃度的氯存在下，在25040(TC時最易產生；它不含有環(huán)境荷爾蒙，EPS中含有極其微量的苯乙烯的二聚體、三聚體，有人擔心這些是否有雌性激素作用(女性荷爾蒙作用)，日本苯乙烯工委委托權威的中立試驗機構荷蘭的TNO進行了測試，結論是苯乙烯的二聚體、三聚體沒有雌性激素，是安全的。根據(jù)美國和歐洲對總計達55000名與苯乙烯工業(yè)相關的工人進行的長達45年的苯乙烯毒性綜合研究，我們可以得知接觸苯乙烯并不會導致癌癥或其他疾病。而且過去工人們所接觸到的苯乙烯含量比現(xiàn)在要高的多，工地上空苯乙烯的含量常常比正?？諝庵懈逫O，000倍，而工人們并沒有因此而受到影響，這就證明現(xiàn)在人們接觸到的正常含量的苯乙烯不會導致健康方面的不良影響。在1992年之前，曾經有8項關于人類流行病學的科研成果在報刊、雜志上發(fā)表，對總數(shù)達50000名接觸苯乙烯及相關物質的工業(yè)工人進行了研究，其中7組是接觸低量苯乙烯或等量其他化學物質的工人，另一組接觸工業(yè)強化塑膠的工人則還將接受進一步研究。這引發(fā)了最近的另一次由苯乙烯工業(yè)研究中心發(fā)起的對16000名美國強化塑膠工人進行的19年的研究.這次的研究提供了長期而全面的信息，證明沒有人因長期接觸苯乙烯而患上癌癥、慢性病或死亡，其結果發(fā)表在1994年的"職業(yè)與環(huán)境醫(yī)學"上。同年，也有一項類似的調查結果發(fā)表在名為"工作環(huán)境與健康"的斯堪地那維亞雜志上，對40000名歐洲強化塑膠工人進行了長達13年的調查，同樣表明接觸苯乙烯不會引發(fā)癌癥、慢性病或死亡。聚苯乙烯本身無毒，摻入飼料喂養(yǎng)動物，未見毒性表現(xiàn)。但聚苯乙烯中含有游離的苯乙烯單體以及甲苯、乙苯、異丙苯等揮發(fā)性物質。這些揮發(fā)性物質具有較大的毒性，苯乙烯單體對大鼠LD50(經口)為11.2g/kg體重，慢性毒性試驗表明，生長發(fā)育遲緩，肝和腎重量減輕；甲苯、乙苯、丙苯等苯系類化合物，對神經系統(tǒng)有毒性作用。因此，GB9692-88烯樹脂中苯乙烯和乙苯等系類化合物的殘留應分別控制在0.5%和0.3%以下。EPS中的發(fā)泡劑一氟利昂毒性較大，而且在EPS中的殘留量可高達數(shù)十數(shù)百mg/kg。而戊垸和丁烷毒性很小，已列入《食品容器、包裝材料用助劑使用衛(wèi)生標準》中。本發(fā)明將聚苯乙烯創(chuàng)造性的應用在藥物領域，用發(fā)泡聚苯乙烯材料制備的丸芯具有非常低的密度，因此用本發(fā)明丸芯制備的微丸整體上也具較低的密度，其密度小于lg/cm3。到胃中后能夠迅速漂浮，制成漂浮制劑。和目前市場上的丸芯相比應用本發(fā)明制備的微丸很容易制成漂浮制劑，并且由于微丸本身為多顆粒系統(tǒng)，其釋藥行為屬于各個微丸的集體行為，一些顆?；蛐⊥璩霈F(xiàn)包衣失敗，其結果絕不會像緩、控釋片中劑量傾瀉而出導致整個劑量失敗，故本應用發(fā)明丸芯制備的胃漂浮微丸同傳統(tǒng)的胃漂浮片比較安全性更高;不受體內個體酸度影響，并且隨著藥物的減少漂浮性能加強，克服了傳統(tǒng)漂浮制劑起漂時間長，漂浮時間短等缺點。具體實施例方式我們用如下的實施例對本發(fā)明進一步的說明，但這些實施例不會對本發(fā)明產生任何限制作用。實施例1可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為5倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為250—450um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例2可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300mn)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92。C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為10倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為400—650imi的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例3可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例4可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑300—500um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92x:以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為5倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例5可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑300—500um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為IO倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為650—1100um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例6可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑300—500um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92"C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為800—1400um的丸芯然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例7可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑300—500um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為30倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為950—1550um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例8可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為5倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為700—1200um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例9可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為10倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為900—1500um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例10可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1100—1900um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例11可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為30倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1300—2100um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例12可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為40倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1400—2400um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例13可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑400—700um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為50倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1500—2600mn的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例14可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑600—900mn)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為5倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1100—1550um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例15可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑600—900um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92r以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為10倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化18小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1300—1950um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例16可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑600—900um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化4小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1750—2650um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例17可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑600—卯0um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92。C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為30倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為1850—2800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例18可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑600—卯0um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為40倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化36小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為2050—3100um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，篩出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。實施例19可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例20可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800mn的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴5%聚維酮水溶液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例21可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴10%乙基纖維素水溶液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例22可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴10%羥丙甲基纖維素，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例23可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴10%微晶纖維素混懸液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例24可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92。C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴10%乳糖水溶液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例25可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑300—500um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為800—1400um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出800um-950um的微丸丸芯，960-1lOOum的丸芯，1150-1300um的丸芯，1130-1400um;其密度約為0.05g/ci^然后將其分別放入流化床中噴10%乳糖水溶液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。實施例26可發(fā)性聚苯乙烯珠粒(粒徑180—300um)放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至92'C以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為20倍，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化8小時。進入流化床中進行干燥，可獲得粒徑為500—800um的丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出700um-800um的微丸丸芯；其密度約為0.05g/cm3然后將其放入流化床中噴胃溶包衣液，可使丸芯粒徑進一步增大，密度進一步增加，外觀更光滑。丸芯處方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>藥物包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>保護層包衣液<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>緩釋層包衣液原輔料名稱MI~^HPMC(6厘泊)3.15gSurelease180ml純化水180ml1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中，將維生素B！緩慢的加入到PVP溶液中，攪拌溶解，得藥物包衣液。2、保護層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95%的乙醇中，在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Sureleasel80ml，攪拌混勻至均一混懸溶液，即得。4、包衣取空白丸芯25g，于流化床中噴藥物包衣液，(噴藥速度10g/min，進風量50,進風溫度50'C)進行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重，計算上藥率。之后噴保護層包衣液，噴完后取出稱重，計算上藥率。并取出小丸重量的l/5為速釋小丸。然后噴緩釋包衣液。噴完360ml后停止，取出稱重，計算上藥率，為緩釋小丸。測定小丸含量，按速釋小丸含藥20%，緩釋小丸含藥80%，計算裝膠囊，使每粒膠囊含維生素B,10mg。取本品，放入水中，本品全部漂浮在水面上。持續(xù)漂浮時間本品在水中持續(xù)漂浮時間超過24小時。取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經1小時、4小時、7小時時，分別取溶液10ml濾過，棄初慮液，取慮液為供試品溶液，照分光光度法，在246nm的波長處測定吸收度，按d孔7ClN40S.HCl的吸收系數(shù)(Ekm1%)為421計算，即得。結果顯示本品各時間點的釋放如下1小時釋藥20%-45%，2小時釋藥40%-60%，3.5小時釋藥55%_80%，5小時釋藥70%—90%，7小時釋藥80%以上。權利要求1.一種新型藥用微丸丸芯，其特征為由可發(fā)性聚苯乙烯及發(fā)泡劑經發(fā)泡而成的發(fā)泡聚苯乙烯組成，粒徑為250um-3000um，密度為0.01-0.95g/cm3。2.權利要求l所述的組合物其特征為所用的發(fā)泡劑為丁垸、戊垸一類的碳氫化合物，發(fā)泡劑的含量小于5%。3.權利要求1所述的組合物其特征為其中苯乙烯殘留小于0.5%,乙苯等系類化合物的殘留小于0.3%。4.權利要求l所述的組合物其特征為還可在微丸丸芯外再加包一層或多層藥用輔料以改變微丸丸芯的外觀、密度及粒徑。5.權利要求4所述的組合物其特征為加包的輔料可選擇羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、羥丙纖維素、各種類型丙希酸樹脂、微晶纖維素、淀粉、聚維酮、乳糖、甘露醇、糖粉、胃溶包衣粉、腸溶包衣粉、十六醇、十八醇、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、玉米朊、卡波姆、蟲膠、臨苯二甲酸醋酸纖維、果膠、泊洛沙姆、海藻酸鈉、黃原膠、硝酸纖維、瓊脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙乙烯、聚丙烯、聚乙丁烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、糊精、醋酸纖維素等。6.權利要求1至5所述的組合物其特征為其粒徑大小為300um-2500mu，其中優(yōu)選500—1200um。7.權利要求1至5所述的組合物其特征為其密度為0.02-0.90g/cm3其中優(yōu)選0.05-0.80g/cm3。8.權利要求1至5所述的組合物其特征為其密度為0.10-0.70g/cr^其中優(yōu)選0.20-0.60g/cm3。9.權利要求1至5所述的組合物其特征為制得的微丸丸芯按照粒徑進行篩分，制得客戶需求大小的粒徑的微丸丸芯；還可根據(jù)需要，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，選出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。10.—種新型藥用微丸丸芯的制備方法，其特征為將可發(fā)性聚苯乙烯珠粒放入間歇式預發(fā)機內被蒸汽加熱至9crc以上時軟化，調整預發(fā)溫度，蒸汽壓力和進料量，使發(fā)泡劑揮發(fā)逸散粒子體積緩緩膨脹為所需倍數(shù)，然后使泡粒自由落進進到有網狀防靜電紗布制成的熟化倉內熟化2—48小時，進入流化床中進行干燥，然后根據(jù)情況可在裝有底噴裝置底流化床中通過噴霧使微丸丸芯表面包上一層或多層藥用輔料，最終獲得密度為0.01-0.95g/cm3，粒徑為250um—3000um的微丸丸芯。然后根據(jù)需求進行篩分，篩分出客戶需求粒徑范圍的微丸丸芯，在篩分好粒徑底基礎上再進行密度篩分，選出不同密度的微丸丸芯，以適應不同客戶的需求。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，一種新型藥用微丸丸芯及其制備方法，該微丸丸芯是由可發(fā)性聚苯乙烯及發(fā)泡劑經發(fā)泡而成的發(fā)泡聚苯乙烯組成，粒徑為250um-3000um，密度為0.01-0.95g/cm³；由于該微丸丸芯具有密度小，粒徑可調等優(yōu)點，因而應用該丸芯能夠很容易的制備漂浮微丸等漂浮制劑；應用本發(fā)明丸芯制備的胃漂浮微丸同傳統(tǒng)的胃漂浮片相比具有安全性更高，不受體內個體酸度影響，起漂時間短，漂浮時間長等優(yōu)點；該微丸丸芯制備方法為簡單，能夠實現(xiàn)工業(yè)化生產。文檔編號A61K9/16GK101288647SQ20071009847公開日2008年10月22日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權日2007年4月18日發(fā)明者王雷波申請人:王雷波