專利名稱：：石杉堿甲胃漂浮片的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬于藥物劑型改進
技術(shù)領域：
，尤其涉及一種活性成份為石杉堿甲的胃漂浮緩釋制劑。
背景技術(shù)：
：石杉堿甲(HuperzineA)是從石杉科植物蛇足石杉Huperziaserrata(Thunb)Trev中提取的一種石松生物堿，20世紀80年代發(fā)現(xiàn)其在治療老年性癡呆癥(Alzheimerdisease,AD)、增強學習記憶作用、改善空間記憶障礙等方面具有顯著功效，成為全球關(guān)注的研究熱點之一。近年來，石杉堿甲藥理作用的研究不斷深化擴展，顯示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表現(xiàn)為抑制乙酰膽堿酶活性、調(diào)節(jié)氧自由基系統(tǒng)、保護大腦缺氧缺血損傷、提高學習記憶能力等。動物試驗和臨床研究均表明，石杉堿甲作為一種膽堿酯酶抑制劑，對真性ChE具有選擇性抑制作用，容易透過血腦屏障，具有促進記憶再現(xiàn)和增強記憶保持的作用。目前已上市的石杉堿甲制劑僅有普通片劑(商品名"哈伯因")和膠囊劑。石杉堿甲片主要適用于患有記憶障礙和癡呆的老年人。現(xiàn)有劑型口服后血藥濃度波動很大，因此可見頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等不良反應。且服用劑量難于把握，一次需服用2-4片，日服2次，對于吞咽功能和記憶認知欠佳的老年人極為不便，不利于遵照治療方案。為了獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應、提高患者用藥的順應性，國內(nèi)已有含石杉堿甲的(1)注射用緩釋微球(CN1194688C)，(2)口服緩釋骨架片(CN1751683A)、膠囊(CN1208054C)、腸溶緩釋片(CN1682719A)、緩釋小丸(CN101081217A)，(3)經(jīng)鼻腦靶向制劑(CN1621039A)，等口服和注射制劑的專利申請。但是目前上述石杉堿甲制劑中，各自還存在一定的缺點，其中(l)避免了胃腸不良反應，但需要定期注射給藥，患者用藥不便、疼痛；(2)藥物釋放不夠恒定，前期釋藥過快；(3)制備工藝復雜、質(zhì)量穩(wěn)定性難于控制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種可釋藥恒定完全、減少服藥次數(shù)、減輕毒副作用的石杉堿甲胃漂浮片，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，為臨床治療老年癡呆癥提供一種更為安全有效、穩(wěn)定可控、便于應用的新劑型。本發(fā)明涉及的石杉堿甲胃漂浮片，包括活性成分石杉堿甲和藥用輔料，其中所述活性成分石杉堿甲和藥用輔料的重量配比為i:19i:1999，所述藥用輔料包括膠骨架材料、泡騰劑、填充劑、pH值調(diào)節(jié)劑。所述石杉堿甲胃漂浮片包括如下重量百分比的組分石杉堿甲0.05-5%;骨架材料38-65%;泡騰劑1-12%;3填充劑25-50%。所述骨架材料選自聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、羥丙基纖維素中的一種或幾種組合；所述泡騰劑選用檸檬酸與碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂中任一種的組合；所述填充劑選用微晶纖維素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或乙基纖維素中的一種或幾種混合物。所述藥用輔料還包括潤滑劑及粘合劑，所述潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉，所述粘合劑是無水乙醇或聚乙烯吡咯烷酮。所述藥用輔料還包括色素。所述泡騰劑是檸檬酸與碳酸氫鈉按4.2:5.8比例的混合物。根據(jù)實驗結(jié)果，本發(fā)明的石杉堿甲胃漂浮片的優(yōu)選處方是以重量百分比計石杉堿甲0.2%、羥丙甲纖維素Kl5M60%、交聯(lián)聚維酮26%、碳酸氫鈉3%、微晶纖維素8%、硬脂酸鎂適量及色素0.5%。與以往的普通緩釋制劑相比，本發(fā)明的石杉堿甲胃漂浮片由于崩解后可在胃液保持漂浮狀態(tài)，并在酸性的胃液環(huán)境中持續(xù)釋藥，因此，本制劑釋藥恒定完全、并提高了生物利用度、減少服藥量，減少服藥次數(shù)、減輕毒副作用，是臨床治療老年癡呆癥的安全有效、穩(wěn)定可控、便于應用的新劑型。附圖簡要說明圖1為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片的制備工藝流程簡圖；圖2為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片7個基本處方篩選時累計釋放率曲線圖；圖3為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片三種骨架材料用量的累計釋放率曲線圖；圖4為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片不同種類骨架材料對骨架片釋藥的影響曲線圖；圖5為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片不同用量交聯(lián)聚維酮對骨架片釋藥的影響曲線圖；圖6為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片不同用量泡騰劑對骨架片釋藥的影響曲線圖；圖7為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片不同種類泡騰劑對骨架片釋藥的影響曲線圖；圖8為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片不同填充劑類型對骨架片釋藥的影響曲線圖；圖9為本發(fā)明石杉堿甲胃漂浮片的驗證實驗釋放曲線圖。具體實施例方式下面結(jié)合實施例及處方、工藝研究的數(shù)據(jù)，對本發(fā)明進一步闡述1、石杉堿甲胃漂浮片處方的確定和工藝研究1.1石杉堿甲基本處方的確定我們按表1所述的7個基本處方量進行小試，石杉堿甲胃漂浮片的制備工藝流程如圖1所示?；竟に噮?shù)如下采用等量遞增法將原輔料混勻，進行粉末直接壓片。壓片機沖模為淺凹型(①=7mm);片芯硬度35-45N，片重150mg±2%。體外釋藥條件小杯法，以200mL的0.lmolL—力C1為釋藥介質(zhì)，槳轉(zhuǎn)速100rmin—、介質(zhì)溫度37°C。4石杉堿甲色譜條件色譜柱為ZORBAXEclipseXDB_C18(250mmX4.6mm，5iimAgilent，USA);以磷酸二氫鉀:乙月青(86:14)為流動相，柱溫30°C，流速為lml/min，檢測波長為310nm。參考相關(guān)文獻，暫定以下7個石杉堿甲胃漂浮片的基本處方。表1暫擬的石杉堿甲胃漂浮片的基本處方處方號1234567原輔料名稱及!」OP石杉堿甲0.20.20.20.20.20.20.2羥丙甲纖維素K15M3535353535交聯(lián)聚維酮1515151519.67碳酸氫鈉1010微晶纖維素1525191934羧甲基纖維素鈉121230卡波姆10硬脂酸鎂適楚適量適量適量適量適量適呈色素0.50.50.50.50.50.50.5碳酸鈣10甘露醇22泡騰劑(檸檬酸NaHC03=4.2:5.8)10101011.48乳糖181818聚氧乙烯7003533.35硬脂酸33.57個基本處方篩選漂浮性能數(shù)據(jù)見表2所示。表27個基本處方篩選漂浮性能表Tlag(s)起漂時間fT(h)持續(xù)漂浮時間處方lls>12h處方29s>12h處方3無漂浮性0h處方45s>12h處方55s>12h處方62s>12h處方7ls>12h上述7個基本處方篩選的漂浮性能曲線圖見圖2。5根據(jù)以上結(jié)果，排除無漂浮性的處方3。處方2起漂時間較長亦排除。而處方1、4、5、6、7號，體外釋放度和漂浮性能均基本符合要求。觀察圖2發(fā)現(xiàn)處方4、5的體外釋放度較大，接近95%，且釋藥曲線比較好，故基本處方暫定為處方4。1.2基本處方的單因素考察釋藥曲線的相似性研究，多采用&相似因子法。此法已被FDA指導原則所采用，表達式如下一-~1一0.:、/2=50log101+—Z(X-「)2當f2的值小于50時，認為差異較明顯；當f2的值為50100時，認為無顯著性差巳升。1.2.1骨架材料用量對釋放行為的影響考察羥丙甲纖維素K15M用量對釋藥行為的影響。分別將處方中的羥丙甲纖維素K15M調(diào)節(jié)為25%，35%，45%，55%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當含量為25%時，片劑在5分鐘內(nèi)馬上溶蝕完，其他結(jié)果見下表3。表3羥丙甲纖維素K15M不同用量的f2因子比較因子f2值35%55%55.4135%45%53.0245%55%66.46不同用量羥丙甲纖維素K15M對骨架片釋藥的影響情況見圖3。結(jié)果表明當羥丙甲纖維素K15M的含量在35%55%之間時，其用量對藥物釋放無大影響。但當羥丙甲纖維素K15M用量為25X時，整個片劑在5分鐘內(nèi)馬上溶蝕完。因此有必要進一步考察羥丙甲纖維素K15M的量對藥物釋放的影響。1.2.2骨架材料的種類對釋藥行為的影響改變處方中骨架材料的種類，考察骨架材料類型對釋藥行為的影響，其實驗結(jié)果如表4所示。表4不同骨架材料種類的f2因子比較因子纏聚氧乙烯700羥丙甲纖維素K15M52.87聚氧乙烯700羥丙甲纖維素K100M62.43羥丙甲纖維素K15M羥丙甲纖維素K100M45.91不同種類骨架材料對骨架片釋藥的影響見圖4所示，結(jié)果表明不同種類骨架材料對藥物釋放沒有顯著影響。1.2.3不同用量交聯(lián)聚維酮對釋藥行為的影響6調(diào)整交聯(lián)聚維酮在處方中所占的比例，考察其用量對釋藥行為的影響其實驗結(jié)果如表5所示。表5不同交聯(lián)聚維酮用量的f2因子比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>不同用量交聯(lián)聚維酮對骨架片釋藥的影響曲線圖如圖5所示，結(jié)果表明交聯(lián)聚維酮用量對藥物釋放沒有顯著影響。1.2.4不同泡騰劑用量對釋藥行為的影響調(diào)整泡騰劑在處方中所占的比例，考察泡騰劑用量對釋藥行為的影響，其實驗結(jié)果如表6所示。表6不同泡騰劑用量的漂浮性能<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>而不同泡騰劑用量的f2因子比較結(jié)果如表7所示。表7不同泡騰劑用量的f2因子比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>不同用量泡騰劑對骨架片釋藥的影響曲線圖如圖6所示，結(jié)果表明泡騰劑的用量對結(jié)果有影響，且有無泡騰劑對藥物的漂浮性能至關(guān)重要，所以需要考察泡騰劑用量對藥物釋放的影響，找出泡騰劑最佳用量。1.2.5泡騰劑種類對釋藥行為的影響我們根據(jù)實驗結(jié)果，得出不同泡騰劑種類的&因子比較的數(shù)據(jù)，見表8所示。表8不同泡騰劑種類的f2因子比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>不同種類泡騰劑對骨架片釋藥的影響的曲線圖如圖7所示，結(jié)果表明泡騰劑的種類對藥物釋放沒有顯著影響。1.2.6填充劑種類對釋藥行為的影響我們根據(jù)實驗結(jié)果，得出不同填充劑類型的^因子比較數(shù)據(jù)，如表9所示。表9不同填充劑類型的f2因子比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根據(jù)實驗結(jié)果，表示不同填充劑類型對骨架片釋藥的影響的曲線圖如圖8所示，結(jié)果表明填充劑的種類對藥物釋放沒有顯著影響。2、正交試驗根據(jù)單因素考察結(jié)果，確定羥丙甲纖維素K15M、碳酸氫鈉和交聯(lián)聚維酮的用量為優(yōu)化對象，每個因素設3個水平，按L9(34)表進行正交試驗，以漂浮性和體外累積釋放率為評價指標，對試驗結(jié)果進行分析，結(jié)果如表10所示。表10因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>釋放度是緩控釋制劑的重要考察指標，釋放度采用分值計算方法，V=100-/T。.5-15%/-/T2-30%/-/T4-48%/-/T6_60%/-/T8_70%/-/T12_90%/;漂浮性則采用起漂時間F。兩者的權(quán)重系數(shù)分別定為0.8和0.2。我們所做的正交試驗結(jié)果如表11所示。表ll正交試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由于起漂時間越小越好，其計算方法是先得到(各起漂時間秒數(shù)+9個數(shù)值中最大的數(shù)值)的數(shù)值，再得到其倒數(shù)，最后再X0.2對上述實驗所做的方差分析如表12所示。表12方差分析<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>直觀分析表11可知，各考察因素對漂浮性和釋放度的影響程度大小順序為A>C〉B，最佳的處方設計為A3B3Q，由表12可知其中因素A為顯著性影響因素，而因素B和C無顯著性差異。最后確定羥丙甲纖維素K15M用量為60%，交聯(lián)聚維酮用量為26%，碳酸氫鈉用量為3%。綜合上述實驗結(jié)果，確定最終處方為石杉堿甲0.2mg、色素0.5mg、羥丙甲纖維素K15M60mg、交聯(lián)聚維酮26mg、碳酸氫鈉3mg、微晶纖維素8mg、硬鎂適量，處方總量100mg。2.1驗證試驗為了進一步驗證上述處方及制備工藝的可行性和穩(wěn)定性，制備三批樣品，進行驗證試驗。驗證試驗結(jié)果如表13所示。表13驗證試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>用相關(guān)系數(shù)R2判斷其擬合程度，結(jié)果石杉堿甲漂浮片釋藥較符合HIGUCHI方程。根據(jù)Ritger-P印pas方程Q=ktn，可用時間t的指數(shù)n可用來描述骨架片的釋藥機理。公式變換后得到LnQ=n*Lnt+a。當n《0.45時，藥物釋放以Fick擴散為主；當0.45<n<0.89時，為非Fick擴散(即藥物擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用)；當n>0.89時，代表溶蝕控制。本試驗中擬合的P印pas方程LnQ二0.6456Lnt+5.8564，r=0.9842。其中，n值為0.6456，說明藥物釋放為非Fick擴散，表明石杉堿甲漂浮片是以擴散和溶蝕雙重作用的釋藥機理。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制成1000g制備過程按處方量分別稱取已過80目篩的原料藥石杉堿甲和各輔料，采用等量遞增法將原輔料混勻，進行粉末直接壓片。壓片機沖模為淺凹型(①=7mm);片芯硬度35-45N，片重50mg±2%。0121]實施例20122]處方石杉堿甲50g0123]羥丙甲纖維素K15M300g0124]交聯(lián)聚維酮80g0125]檸檬酸33.6g0126]碳酸氫鈉46.4g0127]微晶纖維素232g0128]乳糖230g0129]硬脂酸鎂適量0130]色素5g0131]0132]制成lOOOg0133]制備過程同實施例10134]實施例30135]處方0136]石杉堿甲0.5g0137]羥丙甲纖維素K100M400g0138]交聯(lián)聚維酮250g0139]碳酸氫鈉10g0140]微晶纖維素160g0141]乳糖151.5g0142]硬脂酸鎂適量0143]色素5g0144]0145]制成lOOOg0146]制備過程同實施例10147]實施例40148]處方0149]石杉堿甲10g0150]羥丙甲纖維素K15M350g0151]聚氧乙烯700242g0152]檸檬酸50.4g0153]碳酸氫鈉69.6g0154]微晶纖維素130g乳糖120g硬脂酸鎂適量色素5g_制成lOOOg制備過程同實施例l。1權(quán)利要求一種石杉堿甲胃漂浮片，包括活性成分石杉堿甲和藥用輔料，其特征在于所述活性成分石杉堿甲和藥用輔料的重量配比為1∶19～1∶1999，所述藥用輔料包括骨架材料、泡騰劑、填充劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述石杉堿甲胃漂浮片包括如下重量百分比的組分石杉堿甲0.05-5%;骨架材料38-65%;泡騰劑1-12%;填充劑25-50%。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述骨架材料選自聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、羥丙基纖維素中的一種或幾種組合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述泡騰劑選用檸檬酸與碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂中任一種的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述填充劑選用微晶纖維素、乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或乙基纖維素中的一種或幾種混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一權(quán)利要求所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述藥用輔料還包括潤滑劑及粘合劑，所述潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉，所述粘合劑是無水乙醇或聚乙烯吡咯烷酮。7.根據(jù)權(quán)利要求6任一權(quán)利要求所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述藥用輔料還包括色素。8.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一權(quán)利要求所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述泡騰劑是檸檬酸與碳酸氫鈉按4.2:5.8比例的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的石杉堿甲胃漂浮片，其特征在于所述石杉堿甲胃漂浮片包括如下重量百分比的組分石杉堿甲0.2X、羥丙甲纖維素K15M60X、交聯(lián)聚維酮26%、碳酸氫鈉3%、微晶纖維素8%、硬脂酸鎂適量及色素0.5%。全文摘要本發(fā)明公開了一種石杉堿甲胃漂浮片，包括活性成分石杉堿甲和藥用輔料，其中所述活性成分石杉堿甲和藥用輔料的重量配比為1∶19～1∶1999，所述藥用輔料包括骨架材料、泡騰劑、填充劑，具體包括如下重量百分比的組分石杉堿甲0.05-5％、骨架材料38-65％；泡騰劑1-12％；填充劑25-50％，還公開了上述石杉堿甲胃漂浮片的制備方法，本發(fā)明的石杉堿甲胃漂浮片由于崩解后可在胃液保持漂浮狀態(tài)，并在酸性的胃液環(huán)境中持續(xù)釋藥，因此，本制劑釋藥恒定完全、并提高了生物利用度、減少服藥量，減少服藥次數(shù)、減輕毒副作用，是臨床治療老年癡呆癥的安全有效、穩(wěn)定可控、便于應用的新劑型。文檔編號A61K9/20GK101732265SQ20081021768公開日2010年6月16日申請日期2008年11月19日優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日發(fā)明者劉姹,唐宇,楊大堅,陳新滋申請人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司