本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸小檗堿的制劑及遮蓋藥物不良味道的制劑方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸小檗堿(berberinehydrochloride)，又稱黃連素，化學(xué)名：5,6-二氫-9,10-二甲氧苯并[g]-l,3-苯并二氧戊環(huán)[5,6-a]喹嗪鹽酸鹽二水合物，具有以下的結(jié)構(gòu)式：小檗堿是一種異喹啉生物堿，存在于小檗科等4科10屬的許多植物中，從乙醚中可析出黃色針狀晶體；無臭，味極苦；熔點145℃；溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。到目前為止，治療兒童腸道感染性腹瀉仍只能選擇頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的沖劑，但抗生素容易導(dǎo)致二重感染，特別是其耐藥性的弊端對兒童危害很大，急需能替代抗生素的抗菌藥物。這種藥物的最佳選擇就是黃連素(鹽酸小檗堿)。黃連素作為祖國醫(yī)藥的傳統(tǒng)抗菌、消炎中藥，已有三千多年的應(yīng)用歷史，療效確切，安全可靠，無耐藥性，副作用小，被廣大醫(yī)藥工作者和患者所認(rèn)可接受。但市場現(xiàn)有黃連素制劑不適宜兒童服用，從調(diào)研的結(jié)果看，主要存在以下問題：1)劑型不適應(yīng)：黃連素療效雖好，但味道極苦，因而多年來國內(nèi)外銷售的劑型只有膠囊劑及糖衣片，這兩種劑型均不利于兒童吞咽，容易卡塞喉嚨導(dǎo)致兒童窒息。于是，在給兒童服用時往往將片劑搗碎或?qū)⒛z囊拆開服用，但是由于黃連素味極苦，很難讓兒童接受，導(dǎo)致其依從性差。2)規(guī)格不適應(yīng)：市場現(xiàn)有黃連素片的規(guī)格多為100mg，不同年齡和體重兒童服用時只有在現(xiàn)有劑量上掰分，無法準(zhǔn)確把握，因而直接影響療效?？梢?，黃連素作為治療兒童腸道感染的藥物具有市場急需的特點，但必須對黃連素的口感、規(guī)格等進行適應(yīng)性的開發(fā)。中國專利文獻cn105030689a公開了一種鹽酸小檗堿掩味微丸，其由鹽酸小檗堿微丸經(jīng)包衣制成，其中包衣材料包含有：成膜材料、增塑劑、抗粘結(jié)劑，為了掩蓋苦味，微丸的粒徑需要達到100-600微米，由此雖然達到了掩味的效果，但是該微丸在吞咽時仍然會有砂礫感，在兒童用藥中的依從性還是不好。此外，由于鹽酸小檗堿很苦，雖然有的產(chǎn)品通過大量成膜材料、增塑劑等的使用能夠達到一定的掩味效果，但是由于單位劑量的限制和每日的多次服用，容易導(dǎo)致成膜材料、增塑劑等的攝入超過藥品輔料許可的限量。例如，中國專利文獻cn1582926a公開了一種鹽酸小檗堿微囊，其含有14～77wt％的鹽酸小檗堿、23～86wt％的丙烯酸樹脂iv號或丙烯酸樹脂e100，由于在兒童用藥中丙烯酸樹脂的用量有嚴(yán)格的限制，該微囊的應(yīng)用也受到限制。為此，本發(fā)明探索了其他遮蓋藥物不良味道的制劑工藝和制劑組合物。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種鹽酸小檗堿的制劑，按重量計，該制劑包括以下組分：全部組分重量百分比的總和為100％；其中，鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯通過熔融處理，將鹽酸小檗堿粉末用山崳酸甘油酯包裹起來。所述制劑技術(shù)有效的降低了鹽酸小檗堿極苦的特性，另外再使用無水枸櫞酸、紐甜、三氯蔗糖、甜菊素、香精(橙子味)等組合物進一步掩蓋苦味，從而達到完全掩味的目的，可作為顆粒劑、干混懸劑、分散片、丸劑等多種劑型進行使用，尤其是作為顆粒劑、干混懸劑應(yīng)用于兒童用藥中，提高了患者服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明還提供一種遮蓋藥物不良味道的制劑方法，包括步驟：將原料藥與山崳酸甘油酯混合，經(jīng)熔融將原料藥粉末用山崳酸甘油酯包裹起來，再冷卻、粉碎后，與其他藥用輔料混合后包裝或者制粒后包裝。該方法操作簡單，能夠應(yīng)用于多種藥物的制劑工藝中。附圖說明圖1為鹽酸小檗堿原料藥的電子顯微鏡照片。圖2為鹽酸小檗堿原料藥被山崳酸甘油酯融溶包裹后的電子顯微鏡照片。具體實施方式在本發(fā)明中，如無特別說明，所有份數(shù)為重量份數(shù)，所有百分比為重量百分比。如無特別說明，采用常規(guī)的制劑設(shè)備和方法。采用市售可得的藥用輔料，所用輔料型號、級別、供應(yīng)商及使用限度信息可參考中國藥典(2015版)和藥品審批中心常用輔料數(shù)據(jù)庫。本發(fā)明鹽酸小檗堿的制劑，按重量計，包括以下組分：全部組分重量百分比的總和為100％；其中，鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯通過熔融處理，將鹽酸小檗堿粉末用山崳酸甘油酯包裹起來。除上述所列組分外，根據(jù)所制備的劑型，還可加入必要的其他賦形劑和附加劑，例如溶劑、著色劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、芳香劑、ph值調(diào)節(jié)劑、釋放阻滯劑/促進劑等。當(dāng)然，上述制劑也可僅包含所列組分，且特別是作為顆粒劑、干混懸劑時。所述熔融的原理是：將山崳酸甘油酯(熔點：65-77℃)與原料藥鹽酸小檗堿(熔點：145℃)混合后，在高于山崳酸甘油酯熔點并低于鹽酸小檗堿熔點的溫度下加熱，加熱后，山崳酸甘油酯融化而原料藥不熔化，室溫冷卻后，鹽酸小檗堿原料藥表面覆蓋一層山崳酸甘油酯，從而達到降低甚至掩蓋鹽酸小檗堿苦味的目的。圖1和圖2顯示了鹽酸小檗堿用山崳酸甘油酯融溶包裹前后的電子顯微照片，從圖可知，鹽酸小檗堿原料藥均被山崳酸甘油酯包裹起來，體積增大了至少約1.5倍以上，且保持了原料藥原有的晶型。本發(fā)明中，不需要山崳酸甘油酯與原料藥互熔即可實現(xiàn)掩味。該技術(shù)解決了高熔點藥物掩味的問題，同時還不改變原料藥的晶型，與現(xiàn)市售產(chǎn)品的晶型一致，保證了藥物的安全性和有效性。此外，在本發(fā)明中，同時使用無水枸櫞酸、紐甜、香精(優(yōu)選橙子味)等組合物進一步掩蓋苦味，從而達到全面掩蓋鹽酸小檗堿苦味的目的。另一方面，在改善口味的同時，為保證藥物的溶出釋放，在本發(fā)明中，將山崳酸甘油酯和鹽酸小檗堿熔融的物料粉碎過100目篩，可進一步保證藥物的釋放。所述熔融可通過加熱來實現(xiàn)，例如，通過干燥箱/烘箱混合加熱后的物料實現(xiàn)熔融包裹。優(yōu)選采用在干燥箱/烘箱中加熱混合后的物料的熔融方式，其優(yōu)勢在于：一方面，加熱的溫度可控性強，可以實現(xiàn)更均勻的包裹，收率高；另一方面，避免了例如流化床熔融混合中出現(xiàn)的不易清潔、交叉污染等問題。在優(yōu)選的實施方案中，僅對鹽酸小檗堿和山崳酸甘油酯的混合物料實施熔融處理。在一個具體的實施方案中，所述制劑的制備包括將鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯混合，經(jīng)熔融將鹽酸小檗堿粉末用山崳酸甘油酯包裹起來，再冷卻、粉碎后，與其他藥用輔料混合或者進行濕法制粒。在一個具體的實施方案中，所述熔融是在山崳酸甘油酯熔點以上至鹽酸小檗堿熔點以下的溫度范圍內(nèi)進行。一般山崳酸甘油酯的熔點為65-77℃，而鹽酸小檗堿的熔點為145℃，優(yōu)選熔融的溫度為78-125℃，更優(yōu)選80℃。熔融的時間根據(jù)物料平鋪的厚度決定，越厚熔融時間越長，當(dāng)觀察物料變粘稠即可取出。熔融的物料在冷卻和粉碎后可與其他的藥用輔料混合后包裝，或者通過常規(guī)的制劑方法，例如濕法制粒，進一步制備為所需的劑型。在一個優(yōu)選的實施方案中，粉碎后還進行過篩，然后再與其他藥用輔料混合后包裝或者制粒后包裝。例如過30-120目篩，優(yōu)選過100目篩。采用的過篩后的顆粒越小，越利于溶出。在一個具體的實施方案中，所述制劑的劑型可為顆粒劑、干混懸劑、分散片、丸劑等，優(yōu)選顆粒劑和干混懸劑。在一個具體的實施方案中，制備干混懸劑的步驟包括：鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯混合→熔融、粉碎、過篩→加入無水枸櫞酸、無水葡糖糖、紐甜和香精(橙子味)，總混→包裝。在一個具體的實施方案中，所述鹽酸小檗堿的制劑按重量計，由以下組分組成：全部組分重量百分比的總和為100％；其中，鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯通過熔融處理。上述組分組成的制劑的劑型優(yōu)選為顆粒劑或干混懸劑。在一個更具體的實施方案中，所述鹽酸小檗堿的制劑按重量計，由以下組分組成：其中，鹽酸小檗堿與山崳酸甘油酯通過熔融處理。在一個具體的實施方案中，所述制劑的規(guī)格為25mg、50mg、100mg，優(yōu)選25mg。本發(fā)明提供的遮蓋藥物不良味道的制劑方法，包括步驟：將原料藥與山崳酸甘油酯混合，經(jīng)熔融將原料藥粉末用山崳酸甘油酯包裹起來，再冷卻、粉碎后，與其他藥用輔料混合后包裝或者制粒后包裝。在一個具體的實施方案中，所述熔融是在山崳酸甘油酯熔點以上至原料藥熔點以下的溫度范圍內(nèi)進行。在一個具體的實施方案中，所述原料藥選自以下的一種或多種：鹽酸小檗堿、鹽酸溴已新、鹽酸氨溴索、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、硫酸沙丁胺醇、對乙酰氨基酚、阿奇霉素、氯雷他定、奧美拉唑、頭孢羥氨芐、替比培南匹夫酯等。以制備的鹽酸小檗堿的制劑為例，采用本發(fā)明的掩味技術(shù)和處方后，黃連素的苦味變成了果味，改變了兒童對服用黃連素的排斥性，增強了依從性。同時，顆粒劑可直接溶于水，便于3歲以下兒童服用，又可給年齡大一些的兒童和老人及吞咽困難的人群服用。而且由于規(guī)格可為最小劑量25mg，拆分靈活，便于不同年齡段的兒童選擇服用。以下通過實施例進一步闡述本發(fā)明。1.主要原材料原料藥(api)：鹽酸小檗堿，東北制藥廠生產(chǎn)。山崳酸甘油酯，法國嘉法師生產(chǎn)。其他輔料均為市售可得的常規(guī)藥用輔料。2.主要儀器設(shè)備表1制備步驟設(shè)備過篩所需目的篩網(wǎng)混合實驗室小型混合機熔融上海一恒電熱鼓風(fēng)干燥箱(dhg-9055a)粉碎實驗室小粉碎機總混北京開創(chuàng)同和kcsh-53.評估方法苦味測試：將規(guī)格為25mg的制劑沖泡于10ml溫水中，由5個味覺正常的人進行苦味評價。以純凈水為味道判斷的基準(zhǔn)。半數(shù)以上人得出同一結(jié)論認(rèn)為評價有效，否則換另外5人再做評價。溶出度測試：參考中國藥典(2015版)的溶出法測試，即溶出介質(zhì)為含有1％十二烷基硫酸鈉(簡稱：sls)1000ml的ph6.8的磷酸鹽緩沖液，籃法，轉(zhuǎn)速100rpm，37℃，取樣時間點為5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min和120min。溶出限度為45min達到65％以上。4.實施例采用同一處方不同批量生產(chǎn)做兩個實驗室規(guī)模的批號，批量分別為50g和1000g。批號分別為lnqs038-129(1)和lnqs038-138，處方見表2。表2：lnqs038-129(1)和lnqs038-138的處方生產(chǎn)工藝：api與山崳酸甘油酯熔融后，粉碎過篩，然后與其他輔料混合，包裝。該工藝中，除熔融部分，其他工藝按照常規(guī)操作進行。熔融的操作為：先將鹽酸小檗堿和山崳酸甘油酯混合，在高溫下熔融，再冷卻，粉碎過篩。具體的生產(chǎn)工藝流程和參數(shù)見表3。表3：生產(chǎn)工藝流程和參數(shù)在生產(chǎn)后，取lnqs038-138批樣品測試鹽酸小檗堿的干混懸劑的掩味效果和溶出度等，結(jié)果見于表4和表5中。表4：掩味、水分、沉降體積比測試結(jié)果批號lnqs038-138口味不苦水分含量％*0.73沉降體積比*1.0*參照中國藥典(2015版)的方法進行測試。表5：溶出度測試結(jié)果工藝控制參數(shù)中，熔融影響掩味效果和溶出度，水分含量影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，沉降體積比反映混懸效果。由表4和表5可知，制得的鹽酸小檗堿的干混懸劑味不苦，穩(wěn)定性有保證，并具有良好的混懸效果和溶出度。5.對比例對比例1采用實施例批號lnqs038-138相同的處方，并按照實施例相同的生產(chǎn)工藝制備干混懸劑，但省略生產(chǎn)工藝中的熔融步驟。對制備的干混懸劑進行掩味效果測試，結(jié)果為味苦。對比例2采用實施例批號lnqs038-138相同的處方，并按照實施例相同的生產(chǎn)工藝制備干混懸劑，不同在于在熔融步驟中，除加入鹽酸小檗堿和山崳酸甘油酯外，還加入無水葡萄糖一同進行熔融處理。對制備的干混懸劑進行掩味效果測試，結(jié)果為味苦。對比例3按照實施例的生產(chǎn)工藝，采用表6的處方制備干混懸劑，其中將山崳酸甘油酯替換為單硬脂酸甘油酯。對制備的干混懸劑進行掩味效果測試。表6：處方lnqs038-57-4結(jié)果表明，將山崳酸甘油酯替換為單硬脂酸甘油酯并不能起到本發(fā)明處方那樣的掩味效果。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍的情況下，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行的修改或者等同替換，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁12