本發(fā)明涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種麥考酚鈉腸溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)崽纣溈挤吁?MMF)是一種新型抗代謝類免疫抑制劑，通過在體內(nèi)脫酯轉(zhuǎn)化為麥考酚酸(MPA)活性成分發(fā)揮作用。MPA是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸的從頭合成，有效抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，而發(fā)揮高效的免疫抑制作用。MMF與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著改善移植物的長(zhǎng)期存活臨床已用于預(yù)防和治療腎肝心臟及骨髓器官移植的排異反應(yīng)。麥考酚鈉腸溶片(EC-MPS，商品名“米芙”)是MPA的鈉鹽形式，療效與MMF相似，與MMF立即在胃中釋放MPA不同，EC-MPS在小腸中延遲釋放MPA，明顯地提高了患者的依從性和耐受性麥考酚酸(MPA)是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，可顯著降低移植后急性排斥反應(yīng)和移植腎失功能，因而已被常規(guī)應(yīng)用于腎移植。研究提示40～50％服用嗎替麥考酚酯(MMF)的腎移植受者因胃腸道不良反應(yīng)而需減量或停用。回顧性臨床資料分析則顯示，在減量或停用MMF的腎移植受者中，急性排斥反應(yīng)和移植腎失功能的發(fā)生率顯著升高。因此，減少M(fèi)PA所致胃腸道不良反應(yīng)和避免劑量不足，將有助于改善腎移植患者臨床治療效果。由此，麥考酚鈉腸溶片被研發(fā)而成。720mg的EC-MPS可提供與1gMMF相同摩爾當(dāng)量的MPA，且兩者M(jìn)PA的血漿峰值濃度和總藥物暴露量電相似。目前，麥考酚鈉腸溶片在國(guó)內(nèi)還未生產(chǎn)上市。劑型比較單調(diào)，且滿足不了臨床需求。同時(shí)，傳統(tǒng)的麥考酚鈉腸溶片在片芯與腸溶包衣層之間還形成有隔離層，這就導(dǎo)致了麥考酚鈉腸溶片的制備成本較高，同時(shí)也會(huì)影響麥考酚鈉腸溶片的釋放效果，影響治療效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于揭示一種麥考酚鈉腸溶片及其制備方法，用以簡(jiǎn)化制備步驟，降低制備成本，提高體內(nèi)釋放度。為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種麥考酚鈉腸溶片，由片芯和腸溶包衣層組成；其中，腸溶包衣層包含重量百分比為5～15％的腸溶材料；片芯由以下重量百分比的組分制成：麥考酚鈉40～73％，填充劑10～25％，粘合劑5～10％，崩解劑8～15％，稀釋劑2～5％，助流劑1～3％，潤(rùn)滑劑1～2％；所述腸溶包衣層重量為片芯重量的10％。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述片芯由以下重量份數(shù)的組分制成：麥考酚鈉56.5份，填充劑17.5份，粘合劑7.5份，崩解劑11.5份，稀釋劑3.5份，助流劑2份，潤(rùn)滑劑1.5份；所述腸溶包衣層由以下重量份數(shù)的組分制成：腸溶材料13.5份，黃氧化鐵0.025份，遮光劑0.93份，靛藍(lán)0.0126份，乙醇100份。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述填充劑和稀釋劑選自淀粉、乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和糖粉中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中一種或者兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)第二個(gè)發(fā)明目的，本發(fā)明還公開了一種麥考酚鈉腸溶片的制備方法，包括以下步驟：步驟(1)、稱取片芯處方量的原輔料，分別過80～100目篩備用；步驟(2)、將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機(jī)中，預(yù)混，噴入適量的乙醇制粒，干燥，整粒；步驟(3)、將整粒后的物料加入混合機(jī)中，再加入助流劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片得片芯；步驟(4)、稱取腸溶包衣層處方量的原輔料加入到濃度為75～95wt％乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、色靛，得包衣液；步驟(5)、取步驟(3)所得的片芯置包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內(nèi)噴步驟(4)所得的包衣液，同時(shí)吹熱風(fēng)，當(dāng)增重8～12％時(shí)，停止包衣，干燥，得所述麥考酚鈉腸溶片。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(2)中的預(yù)混時(shí)間為3～8分鐘；干燥后的顆粒水分控制在1.5～3.5％之間；整粒采用Φ1.5mm尼龍篩網(wǎng)整粒。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(3)中混合機(jī)的混合時(shí)間為2～7分鐘，壓片硬度控制在40～80N。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟(5)中的包衣鍋的轉(zhuǎn)速為10～15rpm，進(jìn)風(fēng)溫度為55～65℃；干燥溫度為60～70℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明麥考酚鈉腸溶片的制備方法與現(xiàn)有制備工藝相比，無需在片芯與腸溶包衣層之間包裹隔離層，直接在片芯外包裹腸溶包衣層，工藝步驟縮短，操作簡(jiǎn)便易行，生產(chǎn)成本大大降低，易于工業(yè)化生產(chǎn)；并具有體內(nèi)釋放度較高，生物利用度較高的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合各實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但應(yīng)當(dāng)說明的是，這些實(shí)施方式并非對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實(shí)施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯由下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g乳糖59g羥丙基纖維素16g交聯(lián)聚乙烯吡咯唍哃25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層重量為片芯重量的10％。腸溶包衣層包含重量百分比為5％的醋酸纖維素酞酸酯作為腸溶材料。該腸溶包衣層由以下重量份數(shù)的組分制成：腸溶材料13.5份，黃氧化鐵0.025份，遮光劑0.93份，靛藍(lán)0.0126份，乙醇100份。乙醇的質(zhì)量濃度為95wt％。本實(shí)施例中，該麥考酚鈉腸溶片的制備方法包括以下步驟：步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過100目篩備用。步驟(2)、制粒：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機(jī)中，預(yù)混，噴入適量乙醇制粒，干燥，整粒。乙醇的質(zhì)量濃度為95％。步驟(3)、壓片：將整粒后的物料加入混合機(jī)中，再加入助流劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片得片芯。步驟(4)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到適量乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、色靛，得包衣液。乙醇的質(zhì)量濃度為95％。步驟(5)、包衣：取步驟(3)所得片芯置包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內(nèi)噴步驟(4)所得的包衣液，同時(shí)吹熱風(fēng)，當(dāng)增重8～12％時(shí)，停止包衣，干燥，得所述麥考酚鈉腸溶片。實(shí)施例2：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯由下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g預(yù)膠化淀粉59g聚維酮16g羧甲基淀粉鈉25.5g微晶纖維素10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層重量為片芯重量的10％。腸溶包衣層包含重量百分比為15％的醋酸纖維素苯三酸酯作為腸溶材料。該腸溶包衣層由以下重量份數(shù)的組分制成：腸溶材料13.5份，黃氧化鐵0.025份，遮光劑0.93份，靛藍(lán)0.0126份，乙醇100份。乙醇的質(zhì)量濃度為95wt％。本實(shí)施例中，該麥考酚鈉腸溶片的制備方法包括以下步驟：步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過80目篩備用。步驟(2)、制粒：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機(jī)中，預(yù)混，噴入適量乙醇制粒，干燥，整粒。步驟(3)、壓片：將整粒后的物料加入混合機(jī)中，再加入助流劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片得片芯。步驟(4)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、色靛，得包衣液。步驟(5)、包衣：取步驟(3)所得片芯置包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內(nèi)噴步驟(4)所得的包衣液，同時(shí)吹熱風(fēng)，當(dāng)增重8～12％時(shí)，停止包衣，干燥，得所述麥考酚鈉腸溶片。實(shí)施例3：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯由下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g淀粉59g羥丙纖維素16g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層重量為片芯重量的10％。腸溶包衣層包含重量百分比為10％的羥丙基纖維素酞酸酯作為腸溶材料。該腸溶包衣層由以下重量份數(shù)的組分制成：腸溶材料13.5份，黃氧化鐵0.025份，遮光劑0.93份，靛藍(lán)0.0126份，乙醇100份。乙醇的質(zhì)量濃度為95wt％。本實(shí)施例中，該麥考酚鈉腸溶片的制備方法包括以下步驟：步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過90目篩備用。步驟(2)、制粒：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機(jī)中，預(yù)混，噴入適量乙醇制粒，干燥，整粒。步驟(3)、壓片：將整粒后的物料加入混合機(jī)中，再加入助流劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片得片芯。步驟(4)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、色靛，得包衣液。步驟(5)、包衣：取步驟(3)所得片芯置包衣鍋內(nèi)，預(yù)熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內(nèi)噴步驟(4)所得的包衣液，同時(shí)吹熱風(fēng)，當(dāng)增重8～12％時(shí)，停止包衣，干燥，得所述麥考酚鈉腸溶片。對(duì)照例1：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯由下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g乳糖59g預(yù)膠化淀粉16g低取代羥丙基纖維素25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g并在片芯與腸溶包衣層之間設(shè)置隔離層，隔離層的重量為片芯重量的3％。腸溶包衣層為包含重量百分比為15％的甲基丙烯共聚物。腸溶包衣層的處方量參實(shí)施例三所述。對(duì)照例1中的麥考酚鈉腸溶片的制備方法同實(shí)施例3，并僅在步驟(4)與步驟(5)之間增加隔離層的包衣步驟。對(duì)照例2：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯由下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g微晶纖維素59g聚維酮16g交聯(lián)聚乙烯吡咯唍哃25.5g微晶纖維素10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層為包含重量百分比為15％的羥丙基纖維素酞酸酯。腸溶包衣層的處方量參實(shí)施例三所述。對(duì)照例2中的麥考酚鈉腸溶片的制備方法同實(shí)施例3，并僅在步驟(4)與步驟(5)之間增加隔離層的包衣步驟。對(duì)照例3：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量為：片芯為下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g糖粉59g淀粉16g聚維酮25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層包含重量百分比為10％的羥丙基纖維素酞酸酯。腸溶包衣層的處方量參實(shí)施例三所述。對(duì)照例3中的麥考酚鈉腸溶片的制備方法同實(shí)施例3，并僅在步驟(4)與步驟(5)之間增加隔離層的包衣步驟。對(duì)照例4：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯為下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g乳糖59g聚維酮16g海藻酸鈉25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g對(duì)照例4中，腸溶包衣層的處方量參實(shí)施例三所述。對(duì)照例4中的麥考酚鈉腸溶片的制備方法同實(shí)施例3，并僅在步驟(4)與步驟(5)之間增加隔離層的包衣步驟。制粒中的質(zhì)量濃度為95％的乙醇更換成質(zhì)量濃度為75％的乙醇。對(duì)照例5：每1000片麥考酚鈉腸溶片的處方量中，片芯為下列重量百分比的組分制成：物料處方量麥考酚鈉192.4g乳糖59g聚維酮16g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.5g淀粉10.25g微粉硅膠4.6g硬脂酸鎂2.25g腸溶包衣層包含重量百分比為15％的羥丙基纖維素酞酸酯。腸溶包衣層的處方量參實(shí)施例三所述。對(duì)照例5中的麥考酚鈉腸溶片的制備方法同實(shí)施例3，并僅在步驟(4)與步驟(5)之間增加隔離層的包衣步驟。制粒中的質(zhì)量濃度為95％乙醇更換成水。生物利用度分析對(duì)四只比格犬(均為雄性示量)進(jìn)行口服給藥，對(duì)他們分別喂以本發(fā)明實(shí)施例3、對(duì)照例1、對(duì)照例2、對(duì)照例3的麥考酚鈉腸溶片(溫度25℃、相對(duì)濕度60％下放置12個(gè)月)，劑量均為360mg/只(以麥考酚酸計(jì))，每次給藥的間隔時(shí)間喂7天。給予藥物后，在不同時(shí)間點(diǎn)下采集血樣，并進(jìn)行麥考酚鈉最大血液濃度(Cmax)與生物利用度(AUC0→48)的計(jì)算。采集時(shí)間點(diǎn)為0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。下表1提供了對(duì)四只比格犬給予本發(fā)明實(shí)施例3、對(duì)照例1、對(duì)照例2、對(duì)照例3的麥考酚鈉腸溶片所得的平均結(jié)果。由表可知，本發(fā)明麥考酚鈉腸溶片(實(shí)施例3)的麥考酚鈉最大血藥濃度和生物利用度明顯高于對(duì)比對(duì)照例例1至對(duì)照例3。表1生物利用度的比較(360mg，n＝3)粘沖對(duì)比試驗(yàn)及結(jié)果參表2所示。實(shí)施例3對(duì)照例4對(duì)照例5物料黏與沖模表面的量無少量較多片表面光潔度表面光潔光潔度一般光潔度較差表2上表數(shù)據(jù)表明本發(fā)明配方制得的物料在壓片過程中不會(huì)產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，所得片子表面光潔度優(yōu)于比較樣品。上文所列出的一系列的詳細(xì)說明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3