本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種孟魯司特鈉片劑。
背景技術(shù)：
：孟魯司特鈉是孟魯司特的鈉鹽，由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它的口服生物利用度，臨床療效和安全性均優(yōu)于以往同類藥物，是目前世界上最暢銷的哮喘治療藥物。1998年默沙東公司的孟魯司特鈉薄膜衣片獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，至今已上市的孟魯司特鈉的劑型還有顆粒劑、咀嚼片、口崩片。孟魯司特鈉，其化學(xué)名為[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：CN101365450A的中國(guó)專利，公布了孟魯司特鈉的穩(wěn)定藥物制劑的組成及制備方法。該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑或助流劑中的至少一種，前提是所述藥學(xué)上可接受的賦形劑不是微晶纖維素，由此減少亞砜的生成，提高孟魯司特組合物的穩(wěn)定性。CN101773481A的專利，公布了一種孟魯司特鈉咀嚼片，通過在輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑，提高咀嚼片的穩(wěn)定性。CN103239450A的專利，通過在處方中添加氫氧化鈉、碳酸鈉等附加劑以提高片劑的穩(wěn)定性及溶解性。該專利認(rèn)為孟魯司特鈉在胃腸道的酸性環(huán)境中難溶，通過附加劑可改善口服固體制劑的堿性微環(huán)境，以提高藥物的溶出速度，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的吸收。已檢索到的絕大多數(shù)專利，是通過對(duì)孟魯司特鈉咀嚼片的輔料進(jìn)行調(diào)整或添加附加劑的方式以提高制劑穩(wěn)定性或溶出。CN103494785A公開了一種孟魯司特鈉咀嚼片及其制備方法。由孟魯司特鈉、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、矯味劑組成。制備工藝是采用無水乙醇為溶劑進(jìn)行黏合劑的配制，再與其余原輔料粉末混合，進(jìn)行濕法制粒。濕顆粒干燥后與矯味劑及潤(rùn)滑劑總混、壓片。本發(fā)明提供的工藝方法制備出的孟魯司特鈉咀嚼片外觀色澤均勻鮮亮，穩(wěn)定性較好，崩解速度快、生物利用度高。CN103494781A公開了一種孟魯司特鈉咀嚼片及其制備方法。其含有孟魯司特鈉以及填充劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑，采用粉末直接壓片法，流動(dòng)性和可壓性良好，具有長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性，用于治療2歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，減輕過敏性鼻炎引起的癥狀。CN103989645A將孟魯司特鈉、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，將干燥物過篩，然后和海藻酸以及藥學(xué)上常用的輔料混合，壓制成片，以提高藥物穩(wěn)定性。但是片子可壓性不好。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：現(xiàn)有技術(shù)中，為保證藥物對(duì)光的穩(wěn)定性，僅加入遮光劑和在包裝上避光外，并未徹底解決生產(chǎn)過程中對(duì)光不穩(wěn)定的問題。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，發(fā)明人擬提供一種穩(wěn)定性好的孟魯司特鈉片劑。發(fā)明人考慮到，孟魯司特鈉對(duì)光穩(wěn)定性差，在生產(chǎn)和貯存過程中均可能降解，現(xiàn)有技術(shù)中，均是通過加入遮光劑或者生產(chǎn)過程中盡量避光來保證藥物的穩(wěn)定性，難以徹底解決上述問題。其異構(gòu)體轉(zhuǎn)化過程如下：意外的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果在生產(chǎn)過程，通過特殊技術(shù)將孟魯司特鈉用隔離材料包裹，并且不添加有機(jī)溶劑，將很好的將藥物與外界隔離。發(fā)明人利用熱熔與包衣技術(shù)相結(jié)合，取得了意想不到的效果。具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種孟魯司特鈉片劑，將孟魯司特鈉、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱熔融，噴霧在微晶纖維素丸芯的表面，然后和藥學(xué)上常用的輔料混合均勻，壓片制成。所述的孟魯司特鈉片劑，孟魯司特鈉與KollicoatIR重量比是1:2-4。所述的孟魯司特鈉片劑，孟魯司特鈉與KollicoatIR的重量比是1:3。所述的孟魯司特鈉片劑，聚乙二醇4000與KollicoatIR的重量比是1:4-6。所述的孟魯司特鈉片劑，聚乙二醇4000與KollicoatIR的重量比是1:5。所述的孟魯司特鈉片劑，藥學(xué)上可接受的輔料為崩解劑、潤(rùn)滑劑。所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。本發(fā)明將孟魯司特鈉、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱熔融，噴霧在微晶纖維素丸芯表面，既避免了采用有機(jī)溶劑，又使孟魯司特鈉均勻涂布在丸芯表面，增加了表面積，提高了溶出度；KollicoatIR作為熔融基質(zhì)，將晶型的孟魯司特鈉通過熔融技術(shù)制備成無定型，增加了溶解度，進(jìn)一步提高了溶出度。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)藥物被包衣材料包裹，穩(wěn)定性大大提高。(2)制備工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。(3)溶出迅速。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1制備工藝：將處方量的孟魯司特、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片而成。實(shí)施例2制備工藝：將處方量的孟魯司特、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合，壓片而成。實(shí)施例3制備工藝：將處方量的孟魯司特、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片而成。實(shí)施例4制備工藝：將處方量的孟魯司特、KollicoatIR、聚乙二醇4000加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片而成。實(shí)施例5制備工藝：將處方量的孟魯司特、KollicoatIR加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片而成。實(shí)施例6制備工藝：將處方量的孟魯司特、聚乙二醇4000加熱使溶解，將此溶液噴霧包衣在微晶纖維素丸芯表面，然后和處方量過100目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例1制備工藝：處方量稱取微晶纖維素與孟魯司特鈉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例2制備工藝：處方量稱取孟魯司特鈉、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，35℃減壓干燥去除乙醇，將干燥物過80目篩，然后和處方量的海藻酸、乳糖、硬脂酸鎂混合，壓制成片。對(duì)比實(shí)施例3制備工藝：孟魯司特鈉過100目篩，氧化鐵紅過80目篩，稱取處方量的氧化鐵紅、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、VA64混合均勻，然后將處方量的孟魯司特鈉與上述混合物等量遞加3次混合均勻，過80目篩干法制粒，外加處方量的微粉硅膠和硬脂酸鋅，混勻，壓片，包衣，共制10000片。驗(yàn)證實(shí)施例：1.有關(guān)物質(zhì)。避光操作，取本品10片，置250m1棕色量瓶中，加入62m1水，超聲5分鐘使片劑完全崩解。加入甲醇150m1，超聲處理70分鐘，并時(shí)時(shí)振蕩，冷至室溫并加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心(3000rpm)處理15分鐘，取上清液用0.45微米的濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。取孟魯司特鈉對(duì)照品約42mg,精密稱定，置100m1棕色量瓶中，加入甲醇一水(3:1)的混合溶液80m1，超聲5分鐘使溶解，放冷至室溫，加混合溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，精密量取上述溶液1ml，用甲醇一水(3:1)混合溶液稀釋至100m1，搖勻，作為對(duì)照品溶液。另精密量取對(duì)照品溶液Sml，用甲醇一水(3:1)混合溶液稀釋至SOmI，搖勻，作為0.1％對(duì)照品溶液。再取對(duì)照品儲(chǔ)備液lOml，至1Oml無色量瓶中，加入4微升過氧化氫并搖勻。置自然光下1小時(shí)或4000Lux的光源下10分鐘，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD)試驗(yàn)，用苯基鍵合硅膠為填充劑；將量瓶高效液以0.2％的三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相A，以0.2％的三氟乙酸乙睛溶液為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為255nm；柱溫為50℃；流動(dòng)相流速為每分鐘1.5m1。取系統(tǒng)適用性溶液20以進(jìn)樣，順式異構(gòu)體的相對(duì)保留時(shí)間約為0.92，順式異構(gòu)體與孟魯司特的分離度應(yīng)不低于1.5，理論板數(shù)按孟魯司特峰計(jì)應(yīng)不低于5000孟魯司特峰的拖尾因子應(yīng)不大于2.5。取0.1％對(duì)照品溶液20以進(jìn)樣，調(diào)節(jié)儀器靈敏度使孟魯司特峰的信噪比不低于10(或信噪比大于3，但3針進(jìn)樣的RSD應(yīng)小于25％；再精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20以，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算降解物的含量(按孟魯司特計(jì)算)，其中順式異構(gòu)體的含量不得過0.1％。時(shí)間(min)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)06040360401649512060402560402.溶出度測(cè)定：避光操作。取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩC第三法)，以0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液、水、0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液200ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于5分鐘取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取孟魯司特鈉對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中含20μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。依照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，限度為標(biāo)示量的85％。3.各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果各實(shí)施例順式異構(gòu)體測(cè)定結(jié)果實(shí)施例測(cè)定結(jié)果0天結(jié)果(％)4500lx光照3個(gè)月后結(jié)果(％)實(shí)施例10.010.03實(shí)施例20.020.04實(shí)施例30.020.03實(shí)施例40.020.03實(shí)施例50.032.53實(shí)施例60.042.86對(duì)比實(shí)施例10.053.65對(duì)比實(shí)施例20.064.35對(duì)比實(shí)施例30.045.02各實(shí)施例溶出度測(cè)定結(jié)果實(shí)施例測(cè)定結(jié)果0天結(jié)果(％)40℃，75％RH加速6個(gè)月后結(jié)果(％)實(shí)施例198.797.8實(shí)施例299.296.8實(shí)施例398.698.2實(shí)施例499.198.0實(shí)施例576.573.6實(shí)施例672.970.2對(duì)比實(shí)施例153.146.3對(duì)比實(shí)施例252.650.6對(duì)比實(shí)施例340.739.8從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例1-4穩(wěn)定性良好、溶出迅速。實(shí)施例5、6穩(wěn)定性和溶出度與本發(fā)明相比有一定差距。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3