本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種帕利哌酮緩釋片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在口服固體制劑的生產(chǎn)過程中，活性藥物在最終產(chǎn)品(制劑)中的含量均勻度是評價(jià)一個(gè)藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，藥物含量的不均勻不但可能導(dǎo)致藥物的治療效果不穩(wěn)定，嚴(yán)重的情況下甚至可能導(dǎo)致藥物無法起效或者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。含量均勻度對于低劑量的藥物尤其重要，首先劑量低必然導(dǎo)致藥物占整個(gè)制劑的百分比很小(例如占整個(gè)制劑重量不足1％)，因此將藥物均勻分散在制劑中的難度更高，其次該類藥物僅需很低的劑量即可達(dá)到治療效果，即意味著其藥物本身活性較高，因此如果實(shí)際含量比標(biāo)示含量稍高，就會(huì)帶來副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此對于低劑量的藥物，含量均勻度是一個(gè)非常重要的質(zhì)量指標(biāo)。帕利哌酮是一種治療精神分裂癥的藥物，其緩釋片(商品名InvegaTM)包括4個(gè)規(guī)格，分別為1.5mg、3mg、6mg和9mg，屬于低劑量藥物，以1.5mg規(guī)格為例，其藥物含量低于1％，這就給藥物的含量均勻度帶來了挑戰(zhàn)。對于小劑量的藥物如何均勻的分散到制劑之中，文獻(xiàn)中已經(jīng)有報(bào)道?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中，均采用將活性藥物溶解，然后將藥物溶液噴到輔料中的方法，以使藥物均勻分散。但是該方法對于帕利哌酮緩釋片并不適合，原因在于帕利哌酮為水難溶性藥物，藥物的顆粒大小和晶形將影響藥物在體內(nèi)的吸收速度，如果采用溶劑將帕利哌酮溶解后再噴到輔料上的方法，當(dāng)溶劑揮發(fā)，藥物再結(jié)晶的時(shí)候，將改變帕利哌酮原料藥原有的粒徑分布，并有可能改變帕利哌酮的晶形，從而可能對片劑的釋放行為和治療效果造成影響。CN1684670A公開了用于控制釋放帕潘立酮的方法和劑型，其中公開的制備方法中是將干燥狀態(tài)的帕利哌酮原料藥與輔料加入到流化床中，然后以粘合劑溶液進(jìn)行頂噴制粒來制備含藥顆粒。該方法的一個(gè)缺點(diǎn)是干燥的帕利哌酮原料藥易于聚結(jié)成小團(tuán)，不能完全分散，同時(shí)在制粒的過程中，部分藥物可能由于粘到流化床的內(nèi)壁或者濾袋上而沒有參與制粒，導(dǎo)致該方法不能保證所制備的含藥顆粒具有較佳的含量均勻度。因此，在本領(lǐng)域中，期望開發(fā)一種能夠使得帕利哌酮緩釋片具備優(yōu)良的含量均勻度的制劑制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種帕利哌酮緩釋片劑及其制備方法。通過本發(fā)明的制備方法得到的帕利哌酮緩釋片劑具有優(yōu)良的含量均勻度。為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一方面，本發(fā)明提供一種帕利哌酮緩釋片劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)利用高分子粘合劑和溶劑配制成粘合劑溶液；(2)將帕利哌酮原料藥分散于粘合劑溶液中形成混懸液；(3)利用步驟(2)所述混懸液和輔料進(jìn)行制粒，干燥，整粒；(4)將步驟(3)得到的顆粒壓制成片劑，得到所述帕利哌酮緩釋片劑。優(yōu)選地，所述溶劑為帕利哌酮的不良溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑為水。在本發(fā)明中，對于溶劑的選擇是非常關(guān)鍵的，不能選擇帕利哌酮的良性溶劑，例如一些有機(jī)溶劑，雖然這些良性溶劑可以很好地溶解帕利哌酮，但是當(dāng)溶劑揮發(fā)，藥物再結(jié)晶的時(shí)候，將改變帕利哌酮原料藥原有的粒徑分布，并有可能改變帕利哌酮的晶形，從而可能對片劑的釋放行為和治療效果造成影響。本發(fā)明通過選擇一種不良溶劑來克服上述技術(shù)問題，該溶劑對帕利哌酮原料藥不溶解，從而保證帕利哌酮原料藥以固體顆粒的狀態(tài)存在于混懸液中，從而使制粒前和制粒后帕利哌酮原料藥的形狀不發(fā)生改變，該不良溶劑優(yōu)選水。優(yōu)選地，步驟(1)所述高分子粘合劑為聚維酮和/或羥丙甲纖維素。在本發(fā)明中，需要將高分子粘合劑與帕利哌酮同時(shí)使用，否則由于帕利哌酮原料藥不溶于溶劑中，帕利哌酮原料藥加入到溶劑中會(huì)形成團(tuán)塊，很難將帕利哌酮均勻的分散，而有了高分子粘合劑，該高分子的粘合劑溶解后增加了溶液與帕利哌酮原料藥之間的親和性，從而使帕利哌酮可以均勻的在溶液中分散。優(yōu)選地，所述高分子粘合劑和溶劑的質(zhì)量比為0.1～50:100，例如0.2:100，0.5:100，1:100，2:100，3:100，5:100，8:100，10:100，20:100，30:100，40:100等，優(yōu)選1～30:100，進(jìn)一步優(yōu)選5～20:100。在本發(fā)明中如果高分子粘合劑用量太多，則導(dǎo)致溶液粘度太大，對制備的制劑的含量均勻度產(chǎn)生不利影響。優(yōu)選地，步驟(2)所述帕利哌酮原料藥與粘合劑溶液的相對用量為0.1～10:100，例如0.2:100、0.5:100、1:100、2:100、3:100、4:100、5:100、6:100、7:100、8:100或9:100。在本發(fā)明中，步驟(3)所述制粒采用將步驟(2)所述混懸液噴淋至輔料的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，步驟(3)所述輔料為聚氧乙烯、聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、乳糖、甘露醇或海藻酸鈉中的任意一種或至少兩種的組合。另一方面，本發(fā)明提供了由以上所述制備方法制備得到的帕利哌酮緩釋片劑。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：利用本發(fā)明方法制備得到的利哌酮緩釋片劑，由于原料藥帕利哌酮均勻分散在粘合劑溶液中形成混懸液，可以保證全部的原料藥都參與制粒，并且分散均勻，含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)偏差小于1.5％，因此可以達(dá)到優(yōu)異的含量均勻度；同時(shí)由于帕利哌酮原料藥在整個(gè)過程中沒有溶解后重結(jié)晶的過程，因此保證了最終緩釋片中的帕利哌酮粒徑分布與帕利哌酮原料藥未制粒前的粒徑分布一致，從而使藥物的釋放性質(zhì)和治療效果更加可控。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施方式來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。實(shí)施例1在本實(shí)施例中，通過以下方法制備帕利哌酮緩釋片劑，具體包括以下步驟：(1)將50g聚維酮K30與500g水配制成聚維酮水溶液；(2)將6g帕利哌酮原料藥在攪拌狀態(tài)下加入到步驟(1)所配制的溶液中形成帕利哌酮混懸液；(3)將901g聚氧乙烯N80和40g氯化鈉加入到流化床制粒機(jī)中，以步驟(2)中所制備的混懸液進(jìn)行頂噴制粒；將制得的顆粒進(jìn)行Comil整粒，然后加入3g硬脂酸鎂混合，得到含藥顆粒。(4)將含藥顆粒以合適的沖壓制成片劑，得到帕利哌酮緩釋片劑。本實(shí)施例制備得到的帕利哌酮緩釋片劑的含量均勻度結(jié)果如表1所示：表1實(shí)施例2在本實(shí)施例中，通過以下方法制備帕利哌酮緩釋片劑，具體包括以下步驟：(1)將50g羥丙甲纖維素E5與500g水配制成水溶液；(2)將24g帕利哌酮原料藥在攪拌狀態(tài)下加入到步驟(1)所配制的溶液中形成帕利哌酮混懸液；(3)將923g聚氧乙烯N80到流化床制粒機(jī)中，以步驟(2)中所制備的混懸液進(jìn)行頂噴制粒；將制得的顆粒進(jìn)行Comil整粒，然后加入3g硬脂酸鎂混合，得到含藥顆粒。(4)將含藥顆粒以合適的沖壓制成片劑。本實(shí)施例制備得到的帕利哌酮緩釋片劑的含量均勻度結(jié)果如表2所示：表2實(shí)施例3在本實(shí)施例中，通過以下方法制備帕利哌酮緩釋片劑，具體包括以下步驟：(1)將5g羥丙甲纖維素E5與500g水配制成聚維酮水溶液；(2)將5g帕利哌酮原料藥在攪拌狀態(tài)下加入到步驟(1)所配制的溶液中形成帕利哌酮混懸液；(3)將950g羥丙甲纖維素K100LVCR和40g氯化鈉加入到流化床制粒機(jī)中，以步驟(2)中所制備的混懸液進(jìn)行頂噴制粒；將制得的顆粒進(jìn)行Comil整粒，然后加入3g硬脂酸鎂混合，得到含藥顆粒。(4)將含藥顆粒以合適的沖壓制成片劑，得到帕利哌酮緩釋片劑。本實(shí)施例制備得到的帕利哌酮緩釋片劑的含量均勻度結(jié)果如表3所示：表3片號(hào)含量(％)1100.82101.03100.54101.2599.8699.1799.78100.4998.310101.5最小值98.3最大值101.5平均值100.2相對標(biāo)準(zhǔn)偏差1.0％實(shí)施例4在本實(shí)施例中，通過以下方法制備帕利哌酮緩釋片劑，具體包括以下步驟：(1)將150g羥丙甲纖維素E5和聚維酮K30的混合物(混合比例1:1)與500g水配制成聚維酮水溶液；(2)將25g帕利哌酮原料藥在攪拌狀態(tài)下加入到步驟(1)所配制的溶液中形成帕利哌酮混懸液；(3)將865g羥丙基纖維素K100LVCR和60g甘露醇加入到流化床制粒機(jī)中，以步驟(2)中所制備的混懸液進(jìn)行頂噴制粒；將制得的顆粒進(jìn)行Comil整粒，然后加入3g硬脂酸鎂混合，得到含藥顆粒。(4)將含藥顆粒以合適的沖壓制成片劑，得到帕利哌酮緩釋片劑。本實(shí)施例制備得到的帕利哌酮緩釋片劑的含量均勻度結(jié)果如表4所示：表4片號(hào)含量(％)1101.82100.23100.14101.1599.56100799.78101.4999.41099.7最小值99.4最大值101.8平均值100.3相對標(biāo)準(zhǔn)偏差0.8％由以上實(shí)施例1-4制備得到的帕利哌酮緩釋片劑的含量均勻度測試結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的帕利哌酮緩釋片劑具有優(yōu)良的含量均勻度。申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)方法，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)方法，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)方法才能實(shí)施。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3