本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及芐氟噻嗪片的制備方法。
背景技術(shù)：
芐氟噻嗪即3-芐基-6-三氟甲基-7-磺酰氨基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。
功效主治：1、水腫性疾病，排泄體內(nèi)過多的鈉和水，減少細(xì)胞外液容量，消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合癥、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺質(zhì)皮質(zhì)激素和雌激素治療所致的鈉、水潴留。2、高血壓。可單獨(dú)或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。主要用于治療原發(fā)性高血壓。3、中樞性或腎性尿崩癥。4、腎石癥。主要用于預(yù)防含鈣鹽成分形成的結(jié)石。
藥理作用：
1、對水、電解質(zhì)排泄的影響。①利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多。其作用機(jī)制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收。②降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機(jī)制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。
2、對腎血流動力學(xué)和腎小球?yàn)V過功能的影響。由于腎小管對水、Na+重吸收減少，腎小管內(nèi)壓力升高，以及流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管的水和Na+增多，刺激致密斑通過管-球反射，使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動脈收縮，腎小球?yàn)V過率也下降。腎血流量和腎小球?yàn)V過率下降，以及對亨氏袢無作用，是本類藥物利尿作用遠(yuǎn)不如袢利尿藥的主要原因。
現(xiàn)有的芐氟噻嗪片制備工藝常見的流程是先將乳糖、玉米淀粉和預(yù)交化淀粉等填充劑采用濕法制粒，然后把芐氟噻嗪、助流劑等其它輔料與顆?；旌虾筮M(jìn)行壓片。該工藝將芐氟噻嗪和填充劑制成的顆粒直接混合后進(jìn)行壓片，由于芐氟噻嗪原料的粒徑與顆粒的粒徑差異大，容易造成片劑間含量差異。
由于芐氟噻嗪為難溶性藥物，因此在制成藥物制劑時(shí)往往需要微粉化，以保證藥物在體內(nèi)的吸收和藥物的臨床療效。常用的微粉化方法有球磨粉碎、氣流粉碎和噴霧干燥法，這幾種方法在粉碎的過程中都會遇到高溫的問題，易造成芐氟噻嗪有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)。
另外，現(xiàn)有的芐氟噻嗪片輔料選擇方面，由于選用大量的不溶性輔料。在溶出度測定過程中，即使片劑崩解，水不溶性輔料容易堆積在溶出杯底部，阻礙了藥物的分散，從而使藥物溶出差；另外，要保證微粉化藥物與輔料混合均勻性好，對輔料要求既要粒度小，又要有良好的流動性和可壓性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了芐氟噻嗪片及其制備方法，解決有的現(xiàn)有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大及有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問題。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于溶劑中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)除去溶劑并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，優(yōu)選地，所述步驟(1)中的溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。
其中，優(yōu)選地，所述除去溶劑的方法為減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥中的任意一種。
其中，優(yōu)選地，所述芐氟噻嗪為0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇為1～3重量份，所述微晶纖維素PH-102為2～6重量份、所述甘露醇為4～8重量份、所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.2～0.6重量份、所述硬脂酸鎂為0.02～0.04重量份。
其中，優(yōu)選地，所述芐氟噻嗪為0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇為1.5～2.5重量份，所述微晶纖維素PH-102為3～5重量份、所述甘露醇為5～7重量份、所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.3～0.5重量份、所述硬脂酸鎂為0.02～0.04重量份。
本發(fā)明有益效果：
1.本發(fā)明將芐氟噻嗪與聚乙二醇制成固體分散體，有效地提高了藥物的溶出效果，提高了芐氟噻嗪片的生物利用度，且壓片后含量均一，有效解決現(xiàn)了現(xiàn)有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大的問題。
2.本發(fā)明采用減壓蒸除、減壓干燥或真空干燥去除溶劑，有效地避免了現(xiàn)有的粉碎過程遇到的高溫問題，有效地解決了有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問題。
3.本發(fā)明選用的微晶纖維素PH-102密度小，片劑崩解后纖維素迅速漂浮，不但不會使藥物堆積在溶出杯底部，而且會帶動藥物懸浮在溶出介質(zhì)中，促進(jìn)芐氟噻嗪溶出，同時(shí)5min內(nèi)藥物溶出更迅速。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明具體實(shí)施例，對本發(fā)明的的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整的描述，所描述的實(shí)例僅僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于甲醇中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)減壓蒸除甲醇并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，上述制備方法中原輔料的投料量為：芐氟噻嗪為0.25Kg、聚乙二醇為1Kg，微晶纖維素PH-102為6Kg、甘露醇為4Kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.6Kg、硬脂酸鎂為0.02Kg。
實(shí)施例2
本實(shí)施例提供芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于乙醇中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)減壓干燥除去乙醇并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，上述制備方法中原輔料的投料量為：芐氟噻嗪為0.25Kg、聚乙二醇為3Kg，微晶纖維素PH-102為2Kg、甘露醇為8Kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.2Kg、硬脂酸鎂為0.04Kg。
實(shí)施例3
本實(shí)施例提供芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于丙酮中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)真空干燥除去丙酮并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，上述制備方法中原輔料的投料量為：芐氟噻嗪為0.5Kg、聚乙二醇為2Kg，微晶纖維素PH-102為4Kg、甘露醇為6Kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.4Kg、硬脂酸鎂為0.03Kg。
實(shí)施例4
本實(shí)施例提供芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于丙酮中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)減壓蒸除除去丙酮并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，上述制備方法中原輔料的投料量為：芐氟噻嗪為0.5Kg、聚乙二醇為1.5Kg，微晶纖維素PH-102為5Kg、甘露醇為5Kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.3Kg、硬脂酸鎂為0.04Kg。
實(shí)施例5
本實(shí)施例提供芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：
(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于甲醇中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；
(2)減壓蒸除除去甲醇并干燥，粉碎得固體分散體；
(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；
(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。
其中，上述制備方法中原輔料的投料量為：芐氟噻嗪為0.50Kg、聚乙二醇為2.5Kg，微晶纖維素PH-102為3Kg、甘露醇為7Kg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為0.5Kg、硬脂酸鎂為0.02Kg。
對上述各實(shí)施例制得的芐氟噻嗪片和含量均勻度進(jìn)行測定。
(1)溶出度檢測：檢查方法為《中國藥典》2015版規(guī)定的第二法，漿法，轉(zhuǎn)速：50rpm，900ml pH6.8磷酸鹽緩沖液，5min取樣檢測。
(2)含量均勻度檢測：取本品1片，置乳缽中，研細(xì)，加0.4％氫氧化鈉溶液適量，研磨，用0.4％氫氧化鈉溶液分次轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，充分振搖使芐氟噻嗪溶解，用0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照含量測定項(xiàng)下的方法測定吸光度，并計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定(通則0941)。
(3)芳香第一胺：檢查方法為《中國藥典》2015版二部記載的芐氟噻嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中芳香第一胺的檢查方法。
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例1～5制備的芐氟噻嗪片藥物溶出迅速，5min內(nèi)完全溶出，且含量均勻度數(shù)值小，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。加速試驗(yàn)后，溶出度基本不變，有關(guān)物質(zhì)基本無變化。并且上述實(shí)施例制得的樣品0天和加速6個月按《中國藥典》2015年版二部芐氟噻嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。