本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種辛伐他汀片劑。
背景技術(shù)：
辛伐他汀由美國(guó)默克公司開(kāi)發(fā)，是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是治療原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物。辛伐他汀為脂溶性物質(zhì)。口服后能被迅速吸收，l～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期為2～4小時(shí)，在體內(nèi)活性是普伐他汀的4倍，能有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和心臟病復(fù)發(fā)，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成術(shù)的危險(xiǎn)。
辛伐他汀由于降脂效果好，療效確切，一直是國(guó)內(nèi)制藥廠家重點(diǎn)仿制的品種，目前國(guó)內(nèi)的批準(zhǔn)文號(hào)就有170多個(gè)，競(jìng)爭(zhēng)很激烈，但是由于辛伐他汀對(duì)光、熱、水、氧等敏感，水溶性低，很大程度上影響了藥物在體內(nèi)的吸收，導(dǎo)致口服吸收差，生物利用度低，從而影響其臨床療效。因此國(guó)內(nèi)真正上市的品種卻很少，甚至對(duì)于已經(jīng)上市的品種，各個(gè)廠家之間的質(zhì)量也參差不齊。
專(zhuān)利CN 104224736 A公開(kāi)了一種辛伐他汀片的制備方法，由辛伐他汀、酸性保護(hù)劑、抗氧劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑組成。將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1：1-10低溫超微粉碎，使粒徑變小，增加比表面積，使原料由親脂性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì)。并將上述混合物料與酸性保護(hù)劑、抗氧劑、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，采用濕法制粒，沸騰干燥，并控制半成品顆粒水分1-5％，制備辛伐他汀片。處方中所含的酸性保護(hù)劑會(huì)刺激胃腸道分泌過(guò)多的胃液，增加胃腸道的負(fù)擔(dān)，造成病人的不適；而抗氧劑在食品、藥品中的使用范圍是嚴(yán)格控制的，這是因?yàn)槎×u基茴香醚在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)存在可能致癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此如果能去除產(chǎn)品處方中酸性保護(hù)劑和抗氧化劑，對(duì)藥品的安全性是很有益的。濕法制粒也不利于處方的穩(wěn)定。
專(zhuān)利CN 103330693 B公開(kāi)了提高崩解性的辛伐他汀組合物及其制備方法，組分包括辛伐他汀、淀粉、白糖、酒精、羥丙纖維素、硬酯酸鎂，采用混粉、壓片的簡(jiǎn)單工藝，制得的辛伐他汀的崩解時(shí)間短，能達(dá)到提高辛伐他汀的崩解性的目的，但該專(zhuān)利應(yīng)用到酒精，干燥除濕時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10-15小時(shí)，不利于處方的穩(wěn)定。
專(zhuān)利CN 103356494 B采用兩次干壓法，提供的高穩(wěn)定性辛伐他汀片解決了現(xiàn)有技術(shù)中的辛伐他汀片穩(wěn)定性較差，對(duì)輔料的選擇及用量要求較為苛刻的問(wèn)題。但處方中用到丁羥基茴香醚對(duì)人體有害，采用原料包衣技術(shù)及兩次干壓法，工藝較為復(fù)雜，原輔料用量較難控制，不利于大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，發(fā)明人擬提供一種新型的辛伐他汀片劑。本發(fā)明所制備的辛伐他汀制劑，解決了普通辛伐他汀片劑制備過(guò)程中的粘沖問(wèn)題，并且具有高穩(wěn)定性和快速溶出的特點(diǎn)。
具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
本發(fā)明提供了一種辛伐他汀片劑，由以下方法制備而成，將聚乙二醇、泊洛沙姆188加熱熔融制成熔融液，加入辛伐他汀，攪拌使溶解，然后將熔融液包衣在空白片表面形成包衣層后制備而成；所述的空白片包含填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。
所述的辛伐他汀片劑，其特征在于，辛伐他汀與聚乙二醇的重量比為1:0.2-0.8，優(yōu)選1:0.4。
所述的辛伐他汀片劑，其特征在于，辛伐他汀與泊洛沙姆188的重量比為1:2-8，優(yōu)選1:4。所述的辛伐他汀片劑，其特征在于，所述的填充劑選自以下的一種或多種：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤(rùn)滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、和二氧化硅。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇4000、泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入辛伐他汀攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實(shí)施例2
制備工藝：
處方量乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇6000、泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入辛伐他汀攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實(shí)施例3
制備工藝：
處方量乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇1500、泊洛沙姆188 90℃加熱熔融后，加入辛伐他汀攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實(shí)施例4
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇4000 80℃加熱熔融后，加入辛伐他汀攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實(shí)施例5
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入辛伐他汀攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
對(duì)比實(shí)施例1
制備工藝：
1)將輔料預(yù)膠化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂均過(guò)40目篩；
2)將95％乙醇倒入潔凈不銹鋼容器內(nèi)，啟動(dòng)型攪拌機(jī)，再緩慢加入聚維酮K-30和辛伐他汀，持續(xù)攪拌，直至完全溶解，密封容器，備用；
3)將過(guò)篩后的預(yù)膠化淀粉、乳糖置于濕法制粒機(jī)內(nèi)，混合3分鐘(攪拌速度130±30rpm，切刀轉(zhuǎn)速：低速)，在混合后的物料中加入上述步驟2)所得的溶液，制粒3分鐘后將粘附于制粒機(jī)的艙壁及艙底的物料鏟下后繼續(xù)制粒2分鐘(攪拌速度130±30rpm，切刀轉(zhuǎn)速：高速)；
4)將3)制得的顆粒經(jīng)YK-160型搖擺式整粒機(jī)用26目篩整粒后，均勻平鋪于熱風(fēng)循環(huán)烘箱的托盤(pán)中，開(kāi)啟烘箱進(jìn)行干燥。干燥條件如下：
干燥溫度：60℃
干燥時(shí)間：60min
干燥失重：2.0％±0.5％
5)將4)所得的干燥物用26目篩過(guò)篩，不能通過(guò)26目篩的需要整粒后重新過(guò)26目篩；
6)將5)整粒合格的顆粒與羧甲淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅一起置于雙錐混合機(jī)中混合(混合時(shí)間：55分鐘，混合速度：35±5rpm)；
7)加入過(guò)篩后的硬脂酸鎂再混合5分鐘；
8)壓片。
對(duì)比實(shí)施例2
制備工藝：
1)將辛伐他汀原料與乳糖按重量比為1：5低溫超微粉碎成直徑小于10μm的微粉，備用；
2)將上述微粉后的混合物料與酸性保護(hù)劑(檸檬酸)、抗氧劑(叔丁基茴香醚)、處方量中余下的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，置于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量水，濕混造粒，60℃以下沸騰干燥，控制顆粒水分1-5％；
3)將辛伐他汀顆粒整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成1000片。
對(duì)比實(shí)施例3
制備工藝：
將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉PC-10、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉過(guò)80目篩備用；將原料過(guò)100目篩備用；按上述處方量稱取原輔料，將稱量好的辛伐他汀與等量的微晶纖維素采用等量遞加法混合，再與其余輔料過(guò)篩混合；將混合粉末置于多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行總混，設(shè)定混合速度為1100r/min，混合時(shí)間為30min；填充膠囊。
驗(yàn)證實(shí)施例
(1)有關(guān)物質(zhì)
色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(色譜柱規(guī)格為4.6mm×33mm,粒度3μm或性能相當(dāng))；以乙腈-0.1％磷酸溶液(50：50)為流動(dòng)相A，0.1％磷酸的乙腈溶液為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘3.0ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm。
測(cè)定方法：取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于辛伐他汀80rng),置100ml量瓶中，加溶劑〔乙腈-0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)(6 0：4 0)〕適量，充分振搖，使辛伐他汀溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液(3小時(shí)內(nèi)測(cè)定)；精密量取lml,置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，扣除相對(duì)保留時(shí)間0.3倍前的輔料峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0％),各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(3.0％)。供試品溶液中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計(jì)。
(2)溶出度
色譜條件：同有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)色譜條件。
測(cè)定方法：取本品，照溶出度測(cè)定法(附錄X C第二法)，以含0.5％十二烷基硫酸鈉的0.01mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml,濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取辛伐他汀對(duì)照品，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每lml中約含6μg(5mg規(guī)格)、12μg(10mg規(guī)格)、24μg(20mg規(guī)格)或48μg(40mg規(guī)格)的溶液作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％,應(yīng)符合規(guī)定。
各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果
從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例1-5有關(guān)物質(zhì)明顯好于對(duì)比實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例3，對(duì)比實(shí)施例2中使用到酸性保護(hù)劑和抗氧劑有關(guān)物質(zhì)得到改善，但處方中所含的酸性保護(hù)劑會(huì)刺激胃腸道分泌過(guò)多的胃液，增加胃腸道的負(fù)擔(dān)，造成病人的不適；而抗氧劑在食品、藥品中的使用范圍是嚴(yán)格控制的；本發(fā)明實(shí)施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本無(wú)變化，對(duì)比實(shí)施例1，未采用本發(fā)明技術(shù)，溶出不快；對(duì)比實(shí)施例2，采用公開(kāi)專(zhuān)利技術(shù)，原料和乳糖混合微粉化處理，溶出較本發(fā)明慢；對(duì)比實(shí)施例3，采用常規(guī)處方工藝，溶出較本發(fā)明慢；實(shí)施例4未使用泊洛沙姆188，實(shí)施例5未使用聚乙二醇，溶出度均比實(shí)施例1-3差。