一種辛伐他汀片及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種辛伐他汀片劑及其制備方法，其包含活性成分辛伐他汀和藥用輔料，所述藥用輔料為球型乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丁羥基茴香醚、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑，輔料以特定的質(zhì)量比和工藝加入。辛伐他汀與多種藥用輔料存在配伍禁忌，容易發(fā)生水解和氧化，在高濕條件下內(nèi)酯鍵斷裂開(kāi)環(huán)生成其活性代謝物辛伐他汀羥基酸，在高溫條件下分子內(nèi)部二烯鍵發(fā)生緩慢的氧化共聚反應(yīng)生成二聚物或多聚物，制備成穩(wěn)定的制劑存在極大難度。近年來(lái)，隨著信息不斷公開(kāi)，不同廠家生產(chǎn)的辛伐他汀片執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在極大差異，其中以溶出行為差別最為顯著，從而導(dǎo)致辛伐他汀片同名不同質(zhì)的情況非常明顯。本研究確定的處方工藝能持續(xù)規(guī)?；a(chǎn)辛伐他汀片，制備的辛伐他汀片在多種PH值溶出介質(zhì)中具備良好的溶出性能,在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中保持良好的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種辛伐他汀片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物辛伐他汀，尤其涉及一種辛伐他汀片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，隨著飲食習(xí)慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥 患者越來(lái)越多，而且，患者群越來(lái)越年輕化。隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、 脂肪等含量過(guò)高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因 素。因此，人們開(kāi)始把血脂調(diào)節(jié)藥的開(kāi)發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防 治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。
[0003] 辛伐他?。╯imvastatin)是一種新型強(qiáng)效的半合成調(diào)脂藥物，通過(guò)抑制內(nèi)源性膽 固醇的合成而降低低密度脂蛋白（LDL)和極低密度脂蛋白（VLDL)，中等程度升高高密度脂 蛋白（HDLC)，降低甘油三酯，從而降低膽固醇，對(duì)高膽固醇、冠心病等有明顯的療效，是 治療高血脂的首選藥物之一。
[0004] 辛伐他汀與多種藥用輔料存在配伍禁忌，容易發(fā)生水解和氧化，在高濕條件下內(nèi) 酯鍵斷裂開(kāi)環(huán)生成其活性代謝物辛伐他汀羥基酸，在高溫條件下分子內(nèi)部二烯鍵發(fā)生緩慢 的氧化共聚反應(yīng)生成二聚物或多聚物。
[0005]目前國(guó)內(nèi)外有多個(gè)廠家生產(chǎn)辛伐他汀片，生產(chǎn)工藝及執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在較大差 異，以日本橙皮書(shū)和中國(guó)藥典在溶出度檢測(cè)這項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行舉例，所用溶出介質(zhì)及溶出限度 均存在顯著差異： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)丨溶出介質(zhì) |轉(zhuǎn)速丨取樣時(shí)間點(diǎn) 丨檢測(cè)方法I限度 中國(guó)藥典 含0. 5%十二烷基硫酸鈉的0.01mol/L 50r/min 30min HPLC 80% _磷酸二氫鈉緩沖液900ml (pH7.0)_____ 曰本橙皮書(shū)|〇. 3%吐溫-80水溶液900ml |50r/min丨30分鐘（5mg規(guī)格)或45分鐘（IOmg和20mg規(guī)格)|高效液相法丨70% 《中國(guó)藥典》2010年版二部收載的辛伐他汀片，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用pH7. 0緩沖液作為溶出 介質(zhì)進(jìn)行本品體外溶出度評(píng)價(jià)，辛伐他汀片為常釋制劑，服用后在胃內(nèi)即發(fā)生崩解和溶出， PH7. 0緩沖液無(wú)法模擬本品體內(nèi)溶出行為。辛伐他汀片雖然為已上市多年的藥品，質(zhì)量評(píng)價(jià) 方法有待改進(jìn)，處方工藝的合理性也有待研究。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明考慮到不同年齡、不同疾病狀態(tài)人群消化系統(tǒng)pH差異性，采用不同pH溶出 介質(zhì)（pHl. 2HCL溶液、pH4. 0緩沖液、pH6. 8緩沖液、pH7. 0緩沖液、純化水）進(jìn)行辛伐他汀片 溶出行為研究，提供一種在多種PH條件下均具備良好的溶出性能，且能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化制備辛 伐他汀片劑的處方工藝。經(jīng)過(guò)大量研究，在特定的發(fā)明范圍內(nèi)，制備的辛伐他汀片除了符合 片劑本身應(yīng)當(dāng)達(dá)到的所有質(zhì)量屬性外，在多種溶出介質(zhì)中具備良好的溶出性能和平緩的溶 出行為，在規(guī)模化大生產(chǎn)過(guò)程中具備可控性，在48個(gè)月內(nèi)辛伐他汀片保持質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0007] 本發(fā)明中辛伐他汀為主藥成分，丁羥基茴香醚是一種抗氧化劑，與羥丙甲纖維素 以成膜包裹的方式，并以特定的比例達(dá)到穩(wěn)定主藥、改善主藥親水性的效果。在本特定的處 方工藝中，丁羥基茴香醚超出本比例范圍外的配方制備的辛伐他汀片，不能保持24個(gè)月穩(wěn) 定性。羥丙甲纖維素既作為辛伐他汀制粒的粘合劑，也作為丁羥基茴香醚的分散劑，能有效 將抗氧劑覆蓋在辛伐他汀表面，本研究所采用羥丙甲纖維素的粘度不得超過(guò)50cP。辛伐他 汀對(duì)濕熱較為敏感，采用乙醇-水作為粘合劑溶劑，極大的提高了制備過(guò)程質(zhì)量穩(wěn)定性。球 型乳糖作為填充劑，在本處方中保持良好的惰性，不改變崩解劑的崩解效率，通過(guò)調(diào)節(jié)崩解 劑的用量，可以持續(xù)重現(xiàn)的保持多批樣品相似的崩解行為。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在本處方 中作為崩解劑，以特定的比例加入，辛伐他汀片獲得平緩的崩解溶出能力。二氧化硅在本處 方中作為助流劑，在本研究規(guī)定的用量范圍內(nèi)，有效提高了本品中各組分的混合均勻性。有 文獻(xiàn)報(bào)道硬脂酸鎂與辛伐他汀片存在配伍禁忌，影響辛伐他汀的穩(wěn)定性，在本研究中，由于 辛伐他汀受到羥丙甲纖維素成膜包裹，未受到硬脂酸鎂的影響，采用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑 的處方，在規(guī)?；笊a(chǎn)中，表現(xiàn)出優(yōu)越的壓片出模效率。本研究還發(fā)現(xiàn)，由于辛伐他汀原 料的特殊性，市場(chǎng)可直接購(gòu)買(mǎi)獲得的普通薄膜包衣預(yù)混劑用于辛伐他汀片包衣，表現(xiàn)對(duì)光、 濕熱的敏感性，本研究中薄膜包衣預(yù)混劑中增加聚乙烯醇、二氧化鈦防潮避光成分后，樣品 穩(wěn)定性大為提_。 本發(fā)明配方以重量份計(jì)如下： 辛伐他汀 10份 丁羥基茴香醚 0. 005-0. 01份 羥丙甲纖維素 0.5-1份 乙醇 適量 球型乳糖 100-200份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3-5份 二氧化硅 0. 8-1. 5份 硬酯酸鎂 0.3-1份 薄膜包衣粉 3-5份 其中所述丁羥基茴香醚優(yōu)選〇. 07份，所述羥丙甲纖維素粘度與用量相關(guān)，優(yōu)選羥丙甲 纖維素粘度為50CP時(shí)，用量為0. 5份；所述球型乳糖在100-200份范圍內(nèi)根據(jù)想要獲得的 片劑大小調(diào)節(jié)，用量不影響辛伐他汀片質(zhì)量。所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在3-5份范圍內(nèi)能 保持相似的崩解行為，超出或者低于該使用范圍，將表現(xiàn)出不同的溶出行為。所述硬脂酸鎂 重量份優(yōu)選〇. 5份,薄膜包衣粉優(yōu)選為配方重量的3%。
[0008] 以下通過(guò)實(shí)施例的【具體實(shí)施方式】再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但 不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。

【具體實(shí)施方式】
[0009] 一、處方和制備方法 實(shí)施例1 辛伐他汀 IOOg 丁羥基茴香醚 〇. 〇5g 羥丙甲纖維素 5.Og 乙醇 適量 純化水 適量 球型乳糖 IOOOg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 30g二氧化硅 8.Og 硬酯酸鎂 3.Og 薄膜包衣粉 30.Og 制備方法： 將丁羥基茴香醚溶解于適量乙醇溶液，加入羥丙甲纖維素分散均勻后，加入適量水制 備成凝膠狀粘合劑。將粘合劑倒入辛伐他汀原料中，采用攪拌制粒攪拌成疏松均勻的小顆 粒，將物料轉(zhuǎn)移至沸騰塔中溫度低于50°C干燥，顆粒水分低于2%時(shí)停止干燥，壓制成片 齊U。采用60%乙醇溶液將薄膜包衣預(yù)混劑混懸均勻后，均勻噴霧包衣直至片芯完全被均勻 覆蓋上一層薄膜。
[0010] 實(shí)施例2 辛伐他汀 IOOg 丁羥基茴香醚 〇. 07 g 羥丙甲纖維素 5.0 g 乙醇 適量 水 適量 球型乳糖 2000 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g二氧化硅 15g 硬酯酸鎂 1〇g 薄膜包衣粉 50g 制備方法： 將丁羥基茴香醚溶解于適量乙醇溶液，加入羥丙甲纖維素分散均勻后，加入適量水制 備成凝膠狀粘合劑。將粘合劑倒入辛伐他汀原料中，采用攪拌制粒攪拌成疏松均勻的小顆 粒，將物料轉(zhuǎn)移至沸騰塔中溫度低于50°C干燥，顆粒水分低于2%時(shí)停止干燥，壓制成片 齊U。采用60%乙醇溶液將薄膜包衣預(yù)混劑混懸均勻后，均勻噴霧包衣直至片芯完全被均勻 覆蓋上一層薄膜。
[0011] 實(shí)施例3 辛伐他汀 100. 0 g 丁羥基茴香醚 〇.Ig 羥丙甲纖維素 10.0 g 乙醇 適量 純化水 適量 球型乳糖 2000. 0 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40.0g 二氧化硅 10.Og 硬酯酸鎂 10.0 g 薄膜包衣粉 50. 0 g 將丁羥基茴香醚溶解于適量乙醇溶液，加入羥丙甲纖維素分散均勻后，加入適量水制 備成凝膠狀粘合劑。將粘合劑倒入辛伐他汀原料中，采用攪拌制粒攪拌成疏松均勻的小顆 粒，將物料轉(zhuǎn)移至沸騰塔中溫度低于50°C干燥，顆粒水分低于2%時(shí)停止干燥，壓制成片 齊U。采用60%乙醇溶液將薄膜包衣預(yù)混劑混懸均勻后，均勻噴霧包衣直至片芯完全被均勻 覆蓋上一層薄膜。
[0012] 二、質(zhì)量研究 1、按照《中國(guó)藥典》進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià) 取上述實(shí)施例1、2、3片劑，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部收載辛伐他汀項(xiàng)下檢測(cè)外 觀、硬度和崩解時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì)，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

【權(quán)利要求】
1. 一種辛伐他汀片劑，其特征在于，包含以下重量份組份： 辛伐他汀 10份 丁羥基茴香醚 0. 005-0. 01份 羥丙甲纖維素 0.5-1份 乙醇 適量 球型乳糖 100-200份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3-5份 二氧化硅 0. 8-1. 5份 硬酯酸鎂 0.3-1份 薄膜包衣預(yù)混劑 3-5份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀片劑的制備方法，其特征在于按照以下工藝步驟制 備 1) 粘合劑配制：將丁羥基茴香醚溶解于適量乙醇-水溶液中，與羥丙甲纖維素混合制 備成粘合劑； 2) 制粒干燥：將粘合劑倒入辛伐他汀原料中，制備成24-80目濕顆粒，保持物料溫度低 于50°C干燥； 3) 混合壓片：將辛伐他汀干顆粒整粒成均勻顆粒后，與球型乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，壓片； 4) 包衣粉：普通薄膜包衣預(yù)混劑中增加聚乙烯醇、二氧化鈦防潮避光成分，保持片床溫 度低于40°C包衣。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104306348SQ201410514067
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】簡(jiǎn)曉娜, 黃磊 申請(qǐng)人:地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司