吲噠帕胺和葉酸的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及由吲噠帕胺、葉酸及可藥用載體組成的藥物組合物及該組合物制備治療高血壓伴高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。其中吲噠帕胺的優(yōu)選含量為0.625～2.5mg,葉酸的優(yōu)選含量為0.4～0.8mg。本發(fā)明的有益效果是：吲噠帕胺與葉酸合用既可降血壓、又可顯著降低血漿同型半胱氨酸水平及提升葉酸水平，從而緩解同型半胱氨酸對血管的損傷，加強對高血壓患者的靶器官保護，具有藥理協(xié)同作用。另外，本藥物組合物還可以使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用。
【專利說明】間瞄帕胺和葉酸的藥物組合物及其用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及由剛化帕胺和葉酸組成的藥物組合物及其在制備治療高血壓伴高同 型半脫氨酸血癥或同型半脫氨酸升高疾病的藥物中的用途。屬于藥學領域。

【背景技術】
[0002] 高血壓是最常見的慢性疾病之一，也是也腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、 也肌梗塞、也力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥（祀器官損害）的致殘、致死率高，嚴重消 耗醫(yī)療資源，給家庭和社會帶來沉重負擔。高血壓的主要治療目標是最大限度地降低也血 管并發(fā)癥的發(fā)生與死亡的總體危險，需要治療所有可逆性也血管危險因素、亞臨床祀器官 損害W及各種并存的臨床疾病【中國局血壓防治指南修訂委員會?中國局血壓防治指南 2010.中華也血管病雜志，2011 ;39 (7) ;579?616】。
[0003] 我國高血壓防治指南推薦的常用抗高血壓藥物包括五大類，即；巧枯抗劑（CCB)、 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI)、血管緊張素II受體枯抗劑（ARB)、利尿劑和目受體阻滯 齊U，或者由該些藥物組成的固定劑量的復方制劑。多數(shù)高血壓患者需要兩種W上的抗高血 壓藥物來達到控制血壓的目標，兩種藥物可單獨處方或為固定劑量的復方制劑。國際大規(guī) 模臨床試驗證明合并用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用有協(xié)同 性或至少相加，而不良反應可W相互抵消或減少。
[0004] 在美國商血壓防治聯(lián)合委員會【Qiobanian AV, et al. The seventh r巧ort of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hi曲 Blood Pressure: the JNC7Iteport. JAMA, 2003 ;289 (19) :2560 ?2572】、歐洲也臟學 會/高血壓學會及我國2010高血壓指南推薦的聯(lián)合用藥中，半數(shù)W上的用藥配伍使用了 利尿劑。在高血壓治療中，人們對利尿劑的使用經(jīng)歷過波折。1978年喔嗦類利尿劑曾被 世界衛(wèi)生組織列為一線降壓藥，常單獨應用于治療輕、中度高血壓。但臨床應用發(fā)現(xiàn)，長期 或較大劑量使用利尿劑可引起電解質(zhì)奈亂（如低血軸、低血鐘），約30%還發(fā)生糖耐量異常 等。因此，隨著CCB、ACEI、ARB類抗高血壓藥的出現(xiàn)，利尿劑的使用顯著減少。但在臨床實 踐中發(fā)現(xiàn)，W小劑量利尿劑作為基礎降壓藥物，它引起的有效血容量減少可能是其他降壓 藥物發(fā)揮療效的基礎，于是又開始重視利尿劑的使用【中華醫(yī)學會也血管病學分會高血壓 學組.利尿劑治療高血壓的中國專家共識.中華高血壓雜志，2011 ;19(3) ;214?222】。 [000引巧帷帕胺（又稱剛達帕胺，Indapamide)是一種喔嗦樣利尿藥，二氨巧隙類衍生 物，具有利尿作用和巧枯抗作用，為一種較新、較強的長效降壓藥。剛化帕胺可通過阻滯巧 內(nèi)流而松弛血管平滑肌，使外周血管阻力下降，產(chǎn)生降壓效應，并通過抑制遠端腎小管皮質(zhì) 稀釋段再吸收水和電解質(zhì)而發(fā)揮利尿作用，故長期服用也會產(chǎn)生低血鐘、低氯性堿中毒、血 尿酸增高等副作用。因此，高血壓患者長期應用剛化帕胺的臨床獲益/風險比有待進一步 提升。
[0006] 調(diào)查資料顯示，我國約75%高血壓患者常合并高同型半脫氨酸血癥，有人 將該一類型的高血壓稱之為H型高血壓。流行病學研究提示，血液中同型半脫氨酸 (homocysteine，簡稱化y)水平升高或葉酸水平降低與冠也病、腦卒中的危險性升高有關 【Sun Y, et al. Use of serum homocysteine to predict stroke, coronary heart disease and death in Ethnic Chinese: a 12-year prospective cohort study. Circ J. 2009 ； 73:1423-1430】。如前述，高血壓治療的目的主要是降低也血管并發(fā)癥的危險，故降壓達標 固然重要，但祀器官保護是最終目標，需要干預各種也血管危險因素、祀器官損害或并存疾 病。因此，進一步提高剛化帕胺對高血壓患者的祀器官保護作用，降低H型高血壓引起的也 血管事件風險，具有重要的臨床意義和社會意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服剛化帕胺在治療H型高血壓時存在的不足，提供一種在祀器 官保護及降低也血管事件危險性方面更佳、而副作用不增加的藥物組合物。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明擬采用W下技術方案：
[0009] 一種藥物組合物，組成成分為
[0010] (1)藥用劑量的剛化帕胺；
[0011] (2)藥用劑量的葉酸（folic acid);及
[0012] (3)藥劑學上可接受的載體。
[0013] 上述的"藥用劑量"是指具有協(xié)同、預防或治療的藥理作用的量。
[0014] 本發(fā)明所述的組合物中，剛化帕胺的含量為〇.2mg?5mg，其更佳的含量為 0. 625mg ?2. 5mg。
[0015] 本發(fā)明所述的組合物中，所述葉酸含量為0. 2?5mg，其更佳的含量為0. 4? 0. Smgo
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成 分為剛化帕胺，另一個活性成分為葉酸，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層 片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔 速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、 緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的抑依賴型膠囊、口服液、 膜劑或貼劑，應該特別指出的是，將含有剛化帕胺和葉酸的藥物組合物制成片劑或膠囊。
[0017] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 齊U、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用 制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化軸、巧樣酸和亞硫酸軸等的一種 或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領域常識。
[0018] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為輕丙甲基纖維素和/或己基纖維素和 /或聚丙帰酸樹脂類和/或聚駿己帰類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或己基纖維素 和/或其他起緩釋作用的輔料，輕丙甲纖維素采用內(nèi)含輕丙甲基纖維素化PMC)的各種商品 如各種規(guī)格的美多秀（Methocel),己基纖維素采用內(nèi)含己基纖維素巧C)的各種商品，聚丙 帰酸樹脂采用內(nèi)含聚丙帰酸樹脂IKIII類或類似物如各種規(guī)格的丙帰酸樹脂（EiKlragit)。
[0019] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧己帰和/或輕丙甲纖維素和/或己基 纖維素和/或氯化軸和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或藏糖或低 取代輕丙基纖維素和/或交聯(lián)駿甲基纖維素軸和/或交聯(lián)聚己帰化咯焼麗和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧己帰、輕丙 甲纖維素、己基纖維素、輕丙基纖維素，甲基纖維素、山箭酸甘油醋類等；助滲劑可采用氯化 軸、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二焼基硫酸軸或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚己帰化 咯焼麗、輕丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸軸、甲基纖維素，己基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明 膠，藏糖，聚己帰醇等；潤濕劑可采用無水己醇、水、各種濃度的己醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎮(zhèn)、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用廁脂紅、覓菜紅、巧樣黃、亮蘭、說 蘭、蹤紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用藏糖、甘露醇、聚己二醇、二氧 化鐵、滑石粉、二氧化娃等；膜材料可采用醋酸纖維素、己基纖維素、輕丙基甲基纖維素醋酸 玻巧酸醋、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸己酸己帰纖維素、輕丙基纖維素、輕己基 纖維素等；溶劑可采用丙麗、無水己醇、己醇、水等。
[0020] 該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代輕丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、駿甲基淀粉軸、交聯(lián)駿甲纖維素軸、交聯(lián)聚己帰化咯焼麗、處理瓊 月旨、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊巧、巧樣酸、薄荷油、按葉油、下香油、巧樣油、枯子油W及其它一些 用微囊包裹的矯味劑等。
[0021] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、輕丙基甲基纖維素、 己基纖維素、聚丙帰酸樹脂類、聚駿己帰類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八 酸、氯化軸、半脫氨酸、巧樣酸和亞硫酸軸等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包 括；蟲膠、醋酸纖維素駄酸醋、丙帰酸樹脂類（如化化agit L和S型等）、聚醋酸己帰苯二甲 酸醋、鄰苯二甲酸輕丙甲纖維素醋、玻巧酸醋酸輕丙甲基纖維素，W及增塑劑（如鄰苯二甲 酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、鄰苯二甲酸二甲醋、癸二酸二下醋、巧樣酸H 己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和各種百分比的己醜化單酸甘油醋等） 與致孔劑（如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
[0022] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時（位）釋 放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、輕丙基甲基 纖維素、己基纖維素、聚丙帰酸樹脂類、聚駿己帰類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八 醇、十八酸、氯化軸、半脫氨酸、巧樣酸和亞硫酸軸等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起 延遲釋放或定時（位）釋放的包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素駄酸醋、己基纖維素、輕丙基 甲基纖維素、輕丙基纖維素、丙帰酸樹脂類（如化化agit L和S型等）、聚醋酸己帰苯二甲 酸醋、鄰苯二甲酸輕丙甲纖維素醋、玻巧酸醋酸輕丙甲基纖維素、聚醋酸己帰苯二甲酸醋、 W及增塑劑（如鄰苯二甲酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、鄰苯二甲酸二甲醋、 癸二酸二下醋、巧樣酸H己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和各種百分比 的己醜化單酸甘油醋等）與致孔劑（如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。
[0023] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的抑依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、輕丙基甲基纖維素、己基纖維素、聚丙帰酸樹脂類、 聚駿己帰類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化軸、半脫氨酸、巧樣酸和 亞硫酸軸等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括；蟲膠、醋酸纖維素駄酸醋、己基纖 維素、輕丙基甲基纖維素、輕丙基纖維素、丙帰酸樹脂類（如化化agit L和S型等）、聚醋酸 己帰苯二甲酸醋、鄰苯二甲酸輕丙甲纖維素醋、玻巧酸醋酸輕丙甲基纖維素、聚醋酸己帰 苯二甲酸醋、W及增塑劑（如鄰苯二甲酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、鄰苯二 甲酸二甲醋、癸二酸二下醋、巧樣酸H己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和 各種百分比的己醜化單酸甘油醋等）與致孔劑（如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
[0024] 該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑 等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔料，如聚己帰醇、H醋酸纖維素、己帰一醋酸己帰共聚物、聚己帰化咯焼麗、 聚丙帰醜胺、聚己下帰類壓敏膠、丙帰酸樹脂類壓敏膠、娃麗類壓敏膠等，W及聚氯己帰、聚 己帰、鉛鉛、聚丙帰、聚醋等背襯材料，聚己帰、聚苯己帰、聚丙帰等保護膜等的一種或幾種 物質(zhì)的組合物。
[00巧]本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可W同時施與患病個體，也 可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個（或附加的）活性成分施 與的延遲不應當導致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合 物中的化合物可W混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可W W同樣的制劑形式分別獨立 存在。若是W同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可W變通的組合藥盒"形式 存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合及其使用說明書。 在本發(fā)明中選用剛化帕胺和葉酸組成的復方片劑。
[0026] 本發(fā)明的另一目的是提供含有剛化帕胺和葉酸的組合物在制備治療高血壓伴高 Hcy血癥或Hcy升高疾病的藥物中的用途。
[0027] 本發(fā)明的有益效果：目前臨床上尚無治療高Hcy血癥的專用藥物，剛化帕胺與葉 酸合用既可降血壓、又可顯著降低血漿Hcy水平及提升血漿葉酸水平，從而緩解Hcy對血管 的損傷，加強祀器官保護，二者具有藥理學協(xié)同作用，并填補我國治療高Hcy血癥藥物的空 白。
[0028] 下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本


【發(fā)明內(nèi)容】
進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。

【具體實施方式】
[002引實施例1 ;制備巧帷帕胺/葉酸（1. 25mg/0. 4mg)片（1000片）
[0030] 配方組成：
[0031]

【權利要求】
1. 一種藥物組合物，組成成分為： (1) 藥用劑量的吲噠帕胺； (2) 藥用劑量的葉酸；及 (3) 藥劑學上可接受的載體。
2. 權利要求1所述的組合物，其特征在于：所述吲噠帕胺的含量為0. 2mg?5mg，優(yōu)選 0. 625mg ?2. 5mg。
3. 權利要求1所述的組合物，其特征在于：所述葉酸的含量為0. 2mg?5mg，優(yōu)選 0. 4mg ?0. 8mg。
4. 權利要求1至3中任一項所述的組合物，其特征在于：該組合物可制成普通片劑、普 通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、 定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴 型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑劑型。
5. 權利要求1至4中任一項所述的組合物在制備治療高血壓伴高同型半胱氨酸血癥或 同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P7/00GK104224788SQ201410514004
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權日:2014年9月29日
【發(fā)明者】張磊, 王存芳, 徐希平 申請人:深圳奧薩醫(yī)藥有限公司, 北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司